problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl10219problendo-10219Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesТест с глюкагоном в диагностике вторичной надпочечниковой недостаточности после краниоспинального облучения: возможность применения, особенности проведения, диагностическая информативностьThe glucagon test in diagnosis of secondary adrenal insufficiency after craniospinal irradiation: the feasibility of application, the features of performing the test, and its diagnostic informativityhttps://orcid.org/0000-0002-4704-8453ЮдинаАлла ЕвгеньевнаYudinaAlla E.

Аспирант, врач-эндокринолог, кафедра эндокринологии

Postgraduate student, M.D. Chair of endocrinology

alla1301@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6073-328XПавловаМария ГеннадиевнаPavlovaMaria G.

К.м.н., врач-эндокринолог, кафедра эндокринологии

Ph.D., M.D.endocrinologist, Chair of endocrinology

mgpavlova68@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0498-314XСотниковВладимир МихайловичSotnikovVladimir M.

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, заведующий отделением лучевых и комбинированных методов лечения

MD, PhD, Professor, Leading Researcher, Head of the X-ray and combined therapy methods department

vmsotnikov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4262-2724ЦеловальниковаТатьяна ЮрьевнаTselovalnikovaTatyana Y.

Врач-эндокринолог, кафедра эндокринологии

M.D.endocrinologist, Chair of endocrinology

t.tselovalnikova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0428-0498МазеркинаНадежда АлександровнаMazerkinaNadezhda A.

Д.м.н., врач-эндокринолог

P.h.d., M.D.endocrinologist

nmazer@nsi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8607-3635ЖелудковаОльга ГригорьевнаZheludkovaOlga G.

Д.м.н., врач-онколог

PhD, MD, oncologist

clelud@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4549-7172ГерасимовАндрей НиколаевичGerasimovAndrey N.

Д.ф-м.н., заведующий кафедрой медицинской информатики и статистики

PhD, DSc., Head of the department of Medical Statistics and Informatics

andr-gerasim@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8535-8535ТеряеваНадежда БорисовнаTeryaevaNadezhda B.

к.м.н. ст.науч.сотрудник

Phd

nteryaeva@nsi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0681-4772МартыноваЕвгения ЮрьеванаMartynovaEvgeniya

врач-эндокринолог

MD

doctor.martynova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7879-8495КимЕкатерина ИгоревнаKimEkaterina I.

студентка лечебного факультета

medical student

kat-alex2007@mail.ruГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian FederationРоссийский научный центррентгенорадиологииРоссияRussian Scientific Center of Roentgeno-RadiologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. БурденкоРоссияN.N. Burdenko National Scientific and Practical Center for NeurosurgeryRussian FederationРоссийский научный центр рентгенрадиологииРоссияRussian Scientific Center of RoentgenoradiologyRussian Federation201925102019654227235Copyright © Юдина А.Е., Павлова М.Г., Сотников В.М., Целовальникова Т.Ю., Мазеркина Н.А., Желудкова О.Г., Герасимов А.Н., Теряева Н.Б., Мартынова Е.Ю., Ким Е.И., 20192019Юдина А.Е., Павлова М.Г., Сотников В.М., Целовальникова Т.Ю., Мазеркина Н.А., Желудкова О.Г., Герасимов А.Н., Теряева Н.Б., Мартынова Е.Ю., Ким Е.И.Yudina A.E., Pavlova M.G., Sotnikov V.M., Tselovalnikova T.Y., Mazerkina N.A., Zheludkova O.G., Gerasimov A.N., Teryaeva N.B., Martynova E., Kim E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/10219Обоснование

Обоснование. Тест с глюкагоном (ТГ) является перспективной альтернативой тесту с инсулиновой гипогликемией (ТИГ) при диагностике вторичной надпочечниковой недостаточности (ВНН).

Цель

Цель: изучить возможность применения ТГ у пациентов после краниоспинального облучения и определить точку разделения для исключения ВНН.

Методы

Методы. Обследованы 28 пациентов (14 мужчин) с медианой возраста 19 лет (17;23), не менее 2 лет назад завершивших комплексное лечение (операция, краниоспинальное облучение в дозе 35 Гр с бустом на ложе опухоли до 55 Гр и полихимиотерапия) внегипофизарных опухолей головного мозга, и 10 добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Всем участникам исследования с интервалом не менее 5–7 дней проводились ТГ и ТИГ с определением уровней кортизола, АКТГ, глюкозы.

Результаты

Результаты. По данным ТИГ у 12 из 28 пациентов выявлена ВНН. При ROC-анализе выброс кортизола в ходе ТГ >499 нмоль/л исключал ВНН (чувствительность (Se) 100%; специфичность (Sp) 62%), отсутствие подъема > 340 нмоль/л подтверждало ВНН (100% Sp; 55% Se). Площадь под кривой для ТГ составила 93,6%, что соответствует очень хорошей диагностической информативности. У 19 пациентов результаты ТИГ и ТГ совпадали (у 10 произошел выброс кортизола выше точки разделения в обоих тестах; у 9 выброс отсутствовал). В 9 случаях результаты оказались дискордантными: у 6 пациентов (21,4%) в ходе ТГ максимальный уровень кортизола не превышал 500 нмоль/л, но ВНН была исключена по данным ТИГ (ложноположительный результат ТГ); у 3 (10,7%) пациентов, наоборот, в ходе ТГ выброс кортизола был адекватным, но в ходе ТИГ – недостаточным. Нежелательные явления при ТГ в виде тошноты отмечены у 9 (25%) участников, у 1 пациента зафиксирована гипогликемия (1,8 ммоль/л).

Заключение

Заключение. ТГ обладает очень хорошей информативностью и может использоваться как стимуляционный тест первого уровня для исключения ВНН у пациентов после краниоспинального облучения по поводу опухолей головного мозга. Наилучшая точка разделения для исключения ВНН по ТГ – максимальный уровень кортизола 500 нмоль/л. Подтверждающим тестом второго уровня у пациентов с положительным результатом ТГ является тест с инсулиновой гипогликемией.

BACKGROUND

BACKGROUND: The glucagon test (GT) is a promising alternative to the insulin hypoglycemia test (IHT) in diagnosis of secondary adrenal insufficiency (SAI).

AIM

AIM: To study the feasibility of using the GT in patients after craniospinal irradiation and to determine the cut-off value to rule out SAI.

METHODS

METHODS: A total of 28 patients (14 males and 14 females) with the median age of 19 years (17; 23) who had undergone combination treatment (surgery, craniospinal irradiation (35 Gy) with boost to the tumor bed, and polychemotherapy) of extrapituitary brain tumors no later than 2 years before study initiation and 10 healthy volunteers of matching sex and age were examined. All the subjects underwent the GT and IHT with an interval of at least 5–7 days. The cortisol, ACTH, and glucose levels were measured.

RESULTS

RESULTS: Twelve out of 28 patients were diagnosed with SAI according to the IHT results. ROC analysis revealed that cortisol release during the GT >499 nmol/L ruled out SAI [100% sensitivity (Se); 62% specificity (Sp)], while the absence of a rise >340 nmol/l verified SAI (Sp 100%; 55% Se). For GT, the area under a curve (AUC) was 93.6%, which corresponds to a very good diagnostic informativity. In 19 patients, the IHT and GT results were concordant (in ten patients, the release of cortisol occurred above the cut-off value in both tests; no release was detected in nine patients). In nine cases, the results were discordant: the maximum cortisol level detected in the GT was ≤500 nmol/l, but the IHT results ruled out SAI (the GT yielded a false positive outcome). Contrariwise, in three (10.7%) patients the release of cortisol detected in the GT was adequate, while being insufficient in the IHT test. Adverse events (nausea) were reported during the GT test in 9 (25%) subjects; one patient had hypoglycemia (1.8 mmol/l).

CONCLUSION

CONCLUSION: GT is highly informative and can be used as a first-level stimulation test for ruling out SAI in patients exposed to craniospinal irradiation performed to manage brain tumors. The cortisol level of 500 nmol/L is the best cut-off value for ruling out SAI according to the GT results. The insulin hypoglycemia test is used as the second-level supporting test in patients with positive GT results.

надпочечниковая недостаточностьгипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая осьглюкагонмолодые взрослыелучевая терапияопухоли головного мозгаотдаленные последствияadrenal insufficiencythe hypothalamic–pituitary–adrenal axisglucagonyoung adultsradiation therapybrain tumorslong-term sequelaeИсследование выполнено при поддержке гранта №8801 Министерства науки и высшего образования РФ «Медико-социальная реабилитация мужчин и женщин, перенесших комбинированное лечение онкологических заболеваний в детстве», а также благотворительного фонда «Подари жизнь».The study was supported by grant No. 8801 of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation “Medical and Social Rehabilitation of Men and Women Having Undergone Combined Treatment of Oncological Diseases in Childhood”, as well as the “Give Life” charity foundation.ReferencesSchmiegelow M, Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK, et al. Assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in patients treated with radiotherapy and chemotherapy for childhood brain tumor. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3149–3154. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2002-021994Schmiegelow M, Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK, et al. Assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in patients treated with radiotherapy and chemotherapy for childhood brain tumor. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3149–3154. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2002-021994Pfeifer M, Kanc K, Verhovec R, Kocijancic A. Reproducibility of the insulin tolerance test (ITT) for assessment of growth hormone and cortisol secretion in normal and hypopituitary adult men. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(1):17–22. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2001.01179.xPfeifer M, Kanc K, Verhovec R, Kocijancic A. Reproducibility of the insulin tolerance test (ITT) for assessment of growth hormone and cortisol secretion in normal and hypopituitary adult men. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(1):17–22. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2001.01179.xVestergaard P, Hoeck HC, Jakobsen PE, Laurberg P. Reproducibility of growth hormone and cortisol responses to the insulin tolerance test and the short ACTH test in normal adults. Horm Metab Res. 1997;29(3):106–110. doi: https://doi.org/10.1055/s-2007-979000Vestergaard P, Hoeck HC, Jakobsen PE, Laurberg P. Reproducibility of growth hormone and cortisol responses to the insulin tolerance test and the short ACTH test in normal adults. Horm Metab Res. 1997;29(3):106–110. doi: https://doi.org/10.1055/s-2007-979000Grossman AB. The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):4855–4863. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0982Grossman AB. The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):4855–4863. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0982Желудкова О.Г., Поляков В.Г., Рыков М.Ю. и др. Клинические проявления онкологических заболеваний у детей: практические рекомендации. / Под ред. В.Г. Полякова, М.Ю. Рыкова. – СПб.: Типография Михаила Фурсова, 2017. – 52 с. [Zheludkova OG, Polyakov VG, Rykov MYu. Klinicheskie proyavleniya onkologicheskikh zabolevanii u detei: practicheskie rekomendatsii. Ed. by Polyakov VG, Rykov MYu. St. Petersburg: Tipografiya Mikhaila Fursova; 2017. 52 p. (In Russ).]Желудкова О.Г., Поляков В.Г., Рыков М.Ю. и др. Клинические проявления онкологических заболеваний у детей: практические рекомендации. / Под ред. В.Г. Полякова, М.Ю. Рыкова. – СПб.: Типография Михаила Фурсова, 2017. – 52 с. [Zheludkova OG, Polyakov VG, Rykov MYu. Klinicheskie proyavleniya onkologicheskikh zabolevanii u detei: practicheskie rekomendatsii. Ed. by Polyakov VG, Rykov MYu. St. Petersburg: Tipografiya Mikhaila Fursova; 2017. 52 p. (In Russ).]Agha A, Sherlock M, Brennan S, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction after irradiation of nonpituitary brain tumors in adults. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6355–6360. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1525Agha A, Sherlock M, Brennan S, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction after irradiation of nonpituitary brain tumors in adults. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6355–6360. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1525Leong KS, Walker AB, Martin I, et al. An audit of 500 subcutaneous glucagon stimulation tests to assess growth hormone and ACTH secretion in patients with hypothalamic-pituitary disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(4):463–468. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2001.01169.xLeong KS, Walker AB, Martin I, et al. An audit of 500 subcutaneous glucagon stimulation tests to assess growth hormone and ACTH secretion in patients with hypothalamic-pituitary disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;54(4):463–468. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2001.01169.xYuen KC, Biller BM, Katznelson L, et al. Clinical characteristics, timing of peak responses and safety aspects of two dosing regimens of the glucagon stimulation test in evaluating growth hormone and cortisol secretion in adults. Pituitary. 2013;16(2):220–230. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-012-0407-7Yuen KC, Biller BM, Katznelson L, et al. Clinical characteristics, timing of peak responses and safety aspects of two dosing regimens of the glucagon stimulation test in evaluating growth hormone and cortisol secretion in adults. Pituitary. 2013;16(2):220–230. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-012-0407-7Cegla J, Jones B, Seyani L, et al. Comparison of the overnight metyrapone and glucagon stimulation tests in the assessment of secondary hypoadrenalism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(5):738–742. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12043Cegla J, Jones B, Seyani L, et al. Comparison of the overnight metyrapone and glucagon stimulation tests in the assessment of secondary hypoadrenalism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(5):738–742. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12043Berg C, Meinel T, Lahner H, et al. Diagnostic utility of the glucagon stimulation test in comparison to the insulin tolerance test in patients following pituitary surgery. Eur J Endocrinol. 2010;162(3): 477–482. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-09-0824Berg C, Meinel T, Lahner H, et al. Diagnostic utility of the glucagon stimulation test in comparison to the insulin tolerance test in patients following pituitary surgery. Eur J Endocrinol. 2010;162(3): 477–482. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-09-0824di Iorgi N, Napoli F, Allegri A, et al. The accuracy of the glucagon test compared to the insulin tolerance test in the diagnosis of adrenal insufficiency in young children with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2132–2139. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2697di Iorgi N, Napoli F, Allegri A, et al. The accuracy of the glucagon test compared to the insulin tolerance test in the diagnosis of adrenal insufficiency in young children with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2132–2139. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2697Эндокринология: Национальное руководство. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 1142 c. [Dedov II, Melnichenko GA, editors. Endocrinology: National guidelines. 2nd ed., revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. 1142 p. (In Russ).]Эндокринология: Национальное руководство. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – 1142 c. [Dedov II, Melnichenko GA, editors. Endocrinology: National guidelines. 2nd ed., revised and enlarged. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. 1142 p. (In Russ).]Karaca Z, Lale A, Tanriverdi F, et al. The comparison of low and standard dose ACTH and glucagon stimulation tests in the evaluation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis in healthy adults. Pituitary. 2011;14(2):134–140. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-010-0270-3Karaca Z, Lale A, Tanriverdi F, et al. The comparison of low and standard dose ACTH and glucagon stimulation tests in the evaluation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis in healthy adults. Pituitary. 2011;14(2):134–140. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-010-0270-3Böttner A, Kratzsch J, Liebermann S, et al. Comparison of adrenal function tests in children – the glucagon stimulation test allows the simultaneous assessment of adrenal function and growth hormone response in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(5):433–442. doi: https://doi.org/10.1515/jpem.2005.18.5.433Böttner A, Kratzsch J, Liebermann S, et al. Comparison of adrenal function tests in children – the glucagon stimulation test allows the simultaneous assessment of adrenal function and growth hormone response in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(5):433–442. doi: https://doi.org/10.1515/jpem.2005.18.5.433Ach T, Yosra H, Jihen M, et al. Cortisol cut-points for the glucagon stimulation test in the evaluation of hypothalamic pituitary adrenal axis. Endocr J. 2018;65(9):935–942. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0147Ach T, Yosra H, Jihen M, et al. Cortisol cut-points for the glucagon stimulation test in the evaluation of hypothalamic pituitary adrenal axis. Endocr J. 2018;65(9):935–942. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0147Hamrahian AH, Yuen KC, Gordon MB, et al. Revised GH and cortisol cut-points for the glucagon stimulation test in the evaluation of GH and hypothalamic–pituitary–adrenal axes in adults: results from a prospective randomized multicenter study. Pituitary. 2016;19(3):332–341. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-016-0712-7Hamrahian AH, Yuen KC, Gordon MB, et al. Revised GH and cortisol cut-points for the glucagon stimulation test in the evaluation of GH and hypothalamic–pituitary–adrenal axes in adults: results from a prospective randomized multicenter study. Pituitary. 2016;19(3):332–341. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-016-0712-7Tenenbaum A, Phillip M, de Vries L. The intramuscular glucagon stimulation test does not provide good discrimination between normal and inadequate ACTH reserve when used in the investigation of short healthy children. Horm Res Paediatr. 2014;82(3):194–200. doi: https://doi.org/10.1159/000365190.Tenenbaum A, Phillip M, de Vries L. The intramuscular glucagon stimulation test does not provide good discrimination between normal and inadequate ACTH reserve when used in the investigation of short healthy children. Horm Res Paediatr. 2014;82(3):194–200. doi: https://doi.org/10.1159/000365190.Simsek Y, Karaca Z, Tanriverdi F, et al. A comparison of low-dose ACTH, glucagon stimulation and insulin tolerance test in patients with pituitary disorders. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(1):45–52. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12528Simsek Y, Karaca Z, Tanriverdi F, et al. A comparison of low-dose ACTH, glucagon stimulation and insulin tolerance test in patients with pituitary disorders. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(1):45–52. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12528Fleseriu M, Hashim I, Karavitaki N, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888–3921. doi: https://doi.org/110.1210/jc.2016-2118Fleseriu M, Hashim I, Karavitaki N, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3888–3921. doi: https://doi.org/110.1210/jc.2016-2118

The authors declare that there are no conflicts of interest present.