problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl10317problendo-10317Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyКлинические, генетические и радионуклидные характеристики пациентов с фокальной формой врожденного гиперинсулинизмаClinical, genetic, and radionuclide characteristics of the focal form of congenital hyperinsulinismhttps://orcid.org/0000-0003-3922-2869ГубаеваДиляра НаилевнаGubaevaDiliara N.

аспирант

MD

gubaevadn@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1491-2460МеликянМария АрменаковнаMelikyanMaria A.

к.м.н.

MD, PhD, leading research associate

melikian.maria@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7086-9153РыжковаДарья ВикторовнаRyzhkovaDaria V.

д.м.н., профессор

MD, PhD, Professor

d_ryjkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0351-9874ПойдаМихаил ДмитриевичPoydaMikhail D.

Аспирант

PhD-student

mikhailpoyda@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8734-2227БаировВладимир ГиреевичBairovVladimir G.

д. м. н., профессор

PhD, Professor

vbairov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8446-830XСухоцкаяАнна АндреевнаSukhotskayaAnna A.

к.м.н. 

PhD

anna.a.sukhotskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3831-768XСоколовЮрий ЮрьевичSokolovYurij Yu.

д. м. н., профессор 

PhD, Professor

sokolov-surg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5394-0165ЕфременковАртем МихайловичEfremenkovArtem M.

к.м.н.

PhD

efremart@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0735-7822МитрофановаЛюбовь БорисовнаMitrofanovaLubov B.

д.м.н.

MD, PhD

lubamitr@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5330-6853КристесенХенрикChristesenHenrik

д.м.н., профессор 

PhD, Professor

Henrik.christesen@rsyd.dkhttps://orcid.org/0000-0003-4013-0785НикитинаИрина ЛеоровнаNikitinaIrina L.

д.м.н.,  заведующая кафедрой детских болезней, зав. НИЛ детской эндокринологии

MD, PhD

nikitina0901@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CertreRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава РоссииРоссияAlmazov National Medical Research CenterRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Postgraduate EducationRussian FederationУниверситетская клиника города ОденсДанияOdense University HospitalDenmark201923112019655319329Copyright © Губаева Д.Н., Меликян М.А., Рыжкова Д.В., Пойда М.Д., Баиров В.Г., Сухоцкая А.А., Соколов Ю.Ю., Ефременков А.М., Митрофанова Л.Б., Кристесен Х., Никитина И.Л., 20192019Губаева Д.Н., Меликян М.А., Рыжкова Д.В., Пойда М.Д., Баиров В.Г., Сухоцкая А.А., Соколов Ю.Ю., Ефременков А.М., Митрофанова Л.Б., Кристесен Х., Никитина И.Л.Gubaeva D.N., Melikyan M.A., Ryzhkova D.V., Poyda M.D., Bairov V.G., Sukhotskaya A.A., Sokolov Y.Y., Efremenkov A.M., Mitrofanova L.B., Christesen H., Nikitina I.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/10317Обоснование

Обоснование. Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) является тяжелым заболеванием с высоким риском развития осложнений в виде неврологического дефицита. Персистирующие гипогликемии при фокальной форме ВГИ в 96,4% не купируются медикаментозной терапией, что приводит к необходимости оперативного лечения. В настоящий момент имеется дефицит информации касательно характеристик российской популяции пациентов с фокальной формой ВГИ. Исследование данной группы пациентов направлено на поиск возможностей оптимизации диагностики и лечения.

Цель

Цель: изучение клинических, молекулярно-генетических и радионуклидных особенностей фокальной формы врожденного гиперинсулинизма в российской группе пациентов.

Методы

Методы. В данное наблюдательное исследование были включены все пациенты с гистологически подтвержденной фокальной формой ВГИ, поступившие в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с января 2008 г. по январь 2019 г. Был проведен статистический анализ имеющихся клинических, молекулярно-генетических данных и результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-дигидроксифенилаланином (18F-ДОФА). Медиана продолжительности наблюдения составила 18 мес.

Результаты

Результаты. В исследование был включен 31 пациент с фокальной формой ВГИ (14 (45,2%) мальчиков). У всех пациентов отмечалась неонатальная манифестация заболевания с высокой потребностью в непрерывной инфузии глюкозы для поддержания эугликемии. Разница между возрастом манифестации гипогликемии и возрастом постановки диагноза колебалась от 1 дня до 3,9 месяцев. Во всех случаях было констатировано диазоксид резистентное течение заболевания. Тем не менее, у 9 пациентов удалось отменить непрерывную терапию глюкозой и поддерживать относительную эугликемию при применении октреотида в предоперационном периоде. Проведение молекулярно-генетического исследования позволило обнаружить различные варианты мутаций в генах ABCC8 и KCNJ11 у 30 пациентов. Показатели панкреатического индекса (ПИ) по данным ПЭТ с 18F-ДОФА колебались в широких пределах – от 1,16 до 3,59. После частичной резекции участка поджелудочной железы с гиперсекрецией инсулина у всех пациентов наблюдалось полное выздоровление.

Заключение

Заключение. Фокальная форма ВГИ имеет тяжелое течение с высоким процентом развития неврологических осложнений. Для предоперационной диагностики формы заболевания необходимо проведение молекулярно-генетического и радионуклидного исследований. Исключительная оценка математических параметров при проведении ПЭТ с 18F-ДОФА без учета визуальных данных и результатов молекулярно-генетического исследования не позволяет однозначно установить диагноз. Важными задачами представляются своевременная диагностика и лечение заболевания, а также определение факторов риска и профилактика осложнений персистирующей гипогликемии.

BACKGROUND

BACKGROUND: Congenital hyperinsulinism (CHI) is a severe disease with a high risk of complications including neurological deficit. Persistent hypoglycemia in patients with focal form of CHI can not be managed with medical treatment in 96.4% of cases, what subsequently leads to surgical treatment. Currently, there is a lack of information regarding patients with focal form of CHI. This study is aimed at finding better approaches for diagnosis and treatment of patients with focal form of CHI.

AIMS

AIMS: To study clinical, genetic and PET/CT findings of the focal form of CHI in Russian group of patients.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: The observational research included all patients with a histologically confirmed focal form of CHI, who were admitted to Endocrinology Research Centre during the period from January 2008 to January 2019. A statistical analysis of clinical data, genotype, and positron emission tomography (PET) with 18F-dihydroxyphenylalanine (18F-DOPA) was performed. The median follow-up was 18 months.

RESULTS

RESULTS: The study included 31 patients with focal CHI (14 boys, 45.2%). All patients had a neonatal presentation of the disease and demanded high levels of continuous glucose infusion to maintain euglycemia. The difference between the age of hypoglycemia presentation and the age of diagnosis ranged from 1 day to 3.9 months. In all cases, diazoxide was found to be ineffective. However, in 9 patients, it was possible to withdraw continuous glucose infusion and maintain euglycemia using octreotide in the preoperative period. A molecular genetic study allowed us to detect diverse pathogenic variants in ABCC8 and KCNJ11 genes in 30 patients. According to PET data with 18F-DOPA, the pancreatic index (PI) varied widely from 1.16 to 3.59. After partial resection of the pancreatic region with insulin hypersecretion, all patients showed complete recovery.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: The focal form of CHI is a severe condition with high prevalence of neurological complications. For preoperative diagnosis of the morphological form of the disease, it is necessary to conduct genetic analysis and radionuclide studies. Solely evaluation of mathematical parameters in 18F-DOPA PET without taking into account the visual data and the results of genetic analysis does not allow establishing the robust diagnosis. Timely diagnosis, identification of risk factors, and prevention of complications of persistent hypoglycemia are important tasks for clinicians.

врожденный гиперинсулинизмгипогликемияПЭТ18F-ДОФАСongenital hyperinsulinismhypoglycemia18F-DOPAPETМолекулярно-генетическое исследования и ПЭТ/КТ с 18F-ДОФА выполнено при финансовой поддержке фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».Molecular genetic research and PET/CT with 18F-ДОФА has been carried out with the financial support of the Fund for the Support and Development of Philanthropy "KAF."ReferencesBanerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, et al. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2019;36(1):9-21. doi: https://doi.orghttps://doi.org/10.1111/dme.13823Banerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, et al. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2019;36(1):9-21. doi: https://doi.orghttps://doi.org/10.1111/dme.13823Dunne MJ, Kane C, Shepherd RM, et al. Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J Med. 1997;336(10):703-706. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199703063361005Dunne MJ, Kane C, Shepherd RM, et al. Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J Med. 1997;336(10):703-706. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199703063361005Galcheva S, Demirbilek H, Al-Khawaga S, Hussain K. The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:111. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00111Galcheva S, Demirbilek H, Al-Khawaga S, Hussain K. The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:111. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00111Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, et al. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):557-564. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-12-0673Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, et al. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):557-564. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-12-0673Yorifuji T. Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19(2):57-68. doi: https://doi.org/10.6065/apem.2014.19.2.57Yorifuji T. Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19(2):57-68. doi: https://doi.org/10.6065/apem.2014.19.2.57Arya VB, Guemes M, Nessa A, et al. Clinical and histological heterogeneity of congenital hyperinsulinism due to paternally inherited heterozygous ABCC8/KCNJ11 mutations. Eur J Endocrinol. 2014;171(6):685−695. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0353Arya VB, Guemes M, Nessa A, et al. Clinical and histological heterogeneity of congenital hyperinsulinism due to paternally inherited heterozygous ABCC8/KCNJ11 mutations. Eur J Endocrinol. 2014;171(6):685−695. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0353Blomberg BA, Moghbel MC, Saboury B, et al. The value of radiologic interventions and (18)F-DOPA PET in diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism: systematic review and meta-analysis. Mol Imaging Biol MIB Off Publ Acad Mol Imaging. 2013;15(1):97-105. doi: https://doi.org/10.1007/s11307-012-0572-0Blomberg BA, Moghbel MC, Saboury B, et al. The value of radiologic interventions and (18)F-DOPA PET in diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism: systematic review and meta-analysis. Mol Imaging Biol MIB Off Publ Acad Mol Imaging. 2013;15(1):97-105. doi: https://doi.org/10.1007/s11307-012-0572-0Giurgea I, Sempoux C, Bellanné-Chantelot C, et al. The Knudson’s two-hit model and timing of somatic mutation may account for the phenotypic diversity of focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):4118-4123. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0397Giurgea I, Sempoux C, Bellanné-Chantelot C, et al. The Knudson’s two-hit model and timing of somatic mutation may account for the phenotypic diversity of focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):4118-4123. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0397Mohnike K, Wieland I, Barthlen W, et al. Clinical and genetic evaluation of patients with katp channel mutations from the german registry for congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2014;81(3):156-168. doi: https://doi.org/10.1159/000356905Mohnike K, Wieland I, Barthlen W, et al. Clinical and genetic evaluation of patients with katp channel mutations from the german registry for congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2014;81(3):156-168. doi: https://doi.org/10.1159/000356905Melikyan MA, Kareva MA, Petryaikina EE, et al. Congenital hyperinsulinism. Results of molecular-genetic investigations in a Russian population. Problemy endokrinologii. 2012;58(2):3-9. doi: 10.14341/probl20125823-9Melikyan MA, Kareva MA, Petryaikina EE, et al. Congenital hyperinsulinism. Results of molecular-genetic investigations in a Russian population. Problemy endokrinologii. 2012;58(2):3-9. doi: 10.14341/probl20125823-9Ludwig A, Ziegenhorn K, Empting S, et al. Glucose metabolism and neurological outcome in congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011;20(1):45−49. doi: https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2010.10.005Ludwig A, Ziegenhorn K, Empting S, et al. Glucose metabolism and neurological outcome in congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011;20(1):45−49. doi: https://doi.org/10.1053/j.sempedsurg.2010.10.005Helleskov A, Melikyan M, Globa E, et al. Both low blood glucose and insufficient treatment confer risk of neurodevelopmental impairment in congenital hyperinsulinism: a multinational cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:156. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00156Helleskov A, Melikyan M, Globa E, et al. Both low blood glucose and insufficient treatment confer risk of neurodevelopmental impairment in congenital hyperinsulinism: a multinational cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:156. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00156Meissner T, Wendel U, Burgard P, et al. Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2003;149(1):43-51. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1490043Meissner T, Wendel U, Burgard P, et al. Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2003;149(1):43-51. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1490043Shchederkina IO, Melikyan MA, Zavadenko AN, et al. Neurological paroxysmal disorders in children with hypoglycemia in congenital hyperinsulinism: polymorphism of clinical implications. Epilepsy Paroxysmal Conditions. 2015;7(2):49-58. doi: https://doi.org/10.17749/2077-8333.2015.7.2.049-058Shchederkina IO, Melikyan MA, Zavadenko AN, et al. Neurological paroxysmal disorders in children with hypoglycemia in congenital hyperinsulinism: polymorphism of clinical implications. Epilepsy Paroxysmal Conditions. 2015;7(2):49-58. doi: https://doi.org/10.17749/2077-8333.2015.7.2.049-058Maiorana A, Barbetti F, Boiani A, et al. Focal congenital hyperinsulinism managed by medical treatment: a diagnostic algorithm based on molecular genetic screening. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(5):679-688. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12400Maiorana A, Barbetti F, Boiani A, et al. Focal congenital hyperinsulinism managed by medical treatment: a diagnostic algorithm based on molecular genetic screening. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(5):679-688. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12400Ismail D, Kapoor RR, Smith VV, et al. The heterogeneity of focal forms of congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):E94-E99. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1628Ismail D, Kapoor RR, Smith VV, et al. The heterogeneity of focal forms of congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):E94-E99. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1628Dastamani A, Yau D, Gilbert C, et al. Clinical outcomes of focal congenital hyperinsulinism – a UK perspective. Endocr Abstr. 2018. doi: https://doi.org/10.1530/endoabs.58.oc4.7Dastamani A, Yau D, Gilbert C, et al. Clinical outcomes of focal congenital hyperinsulinism – a UK perspective. Endocr Abstr. 2018. doi: https://doi.org/10.1530/endoabs.58.oc4.7Koopmans KP, Neels ON, Kema IP, et al. Molecular imaging in neuroendocrine tumors: Molecular uptake mechanisms and clinical results. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;71(3):199−213. doi: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2009.02.009Koopmans KP, Neels ON, Kema IP, et al. Molecular imaging in neuroendocrine tumors: Molecular uptake mechanisms and clinical results. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;71(3):199−213. doi: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2009.02.009De Lonlay P, Simon-Carre A, Ribeiro MJ, et al. Congenital hyperinsulinism: pancreatic [18F]fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (DOPA) positron emission tomography and immunohistochemistry study of DOPA decarboxylase and insulin secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):933-940. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1713De Lonlay P, Simon-Carre A, Ribeiro MJ, et al. Congenital hyperinsulinism: pancreatic [18F]fluoro-L-dihydroxyphenylalanine (DOPA) positron emission tomography and immunohistochemistry study of DOPA decarboxylase and insulin secretion. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):933-940. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1713Meintjes M, Endozo R, Dickson J, et al. 18F-DOPA PET and enhanced CT imaging for congenital hyperinsulinism: initial UK experience from a technologist’s perspective. Nucl Med Commun. 2013;34(6):601-608. doi: https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e32836069d0Meintjes M, Endozo R, Dickson J, et al. 18F-DOPA PET and enhanced CT imaging for congenital hyperinsulinism: initial UK experience from a technologist’s perspective. Nucl Med Commun. 2013;34(6):601-608. doi: https://doi.org/10.1097/MNM.0b013e32836069d0Barthlen W, Blankenstein O, Mau H, et al. Evaluation of [18F]Fluoro-l-DOPA positron emission tomography-computed tomography for surgery in focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):869-875. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2036Barthlen W, Blankenstein O, Mau H, et al. Evaluation of [18F]Fluoro-l-DOPA positron emission tomography-computed tomography for surgery in focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):869-875. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2036Yang J, Yuan L, Meeks JK, et al. 18F-DOPA positron emission tomography/computed tomography application in congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(7−8):619-622. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2012-0114Yang J, Yuan L, Meeks JK, et al. 18F-DOPA positron emission tomography/computed tomography application in congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(7−8):619-622. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2012-0114Adzick NS, Leon DD, States LJ, et al. Surgical treatment of congenital hyperinsulinism: results from 500 pancreatectomies in neonates and children. J Pediatr Surg. 2019;54(1):27-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2018.10.030Adzick NS, Leon DD, States LJ, et al. Surgical treatment of congenital hyperinsulinism: results from 500 pancreatectomies in neonates and children. J Pediatr Surg. 2019;54(1):27-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2018.10.030Wang X, Misawa R, Zielinski MC, et al. Regional differences in islet distribution in the human pancreas – preferential beta-cell loss in the head region in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2013;8(6):e67454. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0067454Wang X, Misawa R, Zielinski MC, et al. Regional differences in islet distribution in the human pancreas – preferential beta-cell loss in the head region in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2013;8(6):e67454. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0067454

The authors declare that there are no conflicts of interest present.