problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12421problendo-12421Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyМетод непрерывной подкожной инфузии аналогов соматостатина в терапии пациентов с врожденным гиперинсулинизмомContinuous subcutaneous infusion of somatostatin analogues in the treatment of congenital hyperinsulinismhttps://orcid.org/0000-0002-1491-2460МеликянМария АрменаковнаMelikyanMaria A.

к.м.н., в.н.с.

PhD

melikian.maria@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3922-2869ГубаеваДиляра НаилевнаGubaevaDiliara N.

аспирант

MD

gubaevadn@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1320-6561КареваМария АндреевнаKarevaMaria A.

заведующая детским отделением опухолей эндокринной системы

MD, PhD

i_marusya@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CertreRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology research centreRussian Federation2020160920206638187Copyright © Меликян М.А., Губаева Д.Н., Карева М.А., 20202020Меликян М.А., Губаева Д.Н., Карева М.А.Melikyan M.A., Gubaeva D.N., Kareva M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12421ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) является тяжелым заболеванием с высоким риском развития неврологических осложнений вследствие персистирующей гипогликемии. Применение аналога соматостатина (октреотида) у пациентов с резистентностью к препарату первой линии позволяет избежать хирургического вмешательства. Однако, учитывая незначительную продолжительность действия октреотида, в настоящее время он используется в виде частых дробных инъекций. В данной статье мы приводим собственный опыт применения октреотида в режиме непрерывной подкожной инфузии у пациентов детского возраста с целью улучшения качества жизни.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценить эффективность и безопасность режима непрерывной подкожной инфузии октреотида с использованием портативных дозаторов (помп) у детей с диазоксидрезистентным течением ВГИ.

МЕТОДЫ

МЕТОДЫ. Проведено обсервационное одноцентровое динамическое исследование на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ. В исследование были включены пациенты детского возраста с ВГИ и доказанным диазоксидрезистентным течением, исходно получавшие терапию октреотидом в виде дробных подкожных инъекций. Сравнивались показатели эффективности и безопасности терапии на фоне дробных инъекций и после перевода на непрерывную подкожную инфузию препарата. Длительность использования каждого из методов введения препарата составила не менее 2 недель.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Всего в исследовании приняли участие 16 пациентов. Медиана общей продолжительности применения октреотида у обследованных пациентов составила 3 месяца. По результатам работы применение дозаторов для непрерывного подкожного введения октреотида позволило более чем в 4 раза снизить количество пациентов, у которых отмечались эпизоды гипогликемии (13/16 против 3/16; p=0,001). Также на фоне непрерывной терапии зафиксировано значимое снижение количества пациентов с эпизодами гипергликемии (4/16 против 0/16; p=0,000) и уменьшение дозы вводимой внутривенно глюкозы (6,8 против 5,2 мг/кг/мин; p=0,042), что указывает на преимущества плавного непрерывного введения препарата перед разовыми инъекциями. Нами не было выявлено значимых побочных эффектов от проводимого лечения. Повышение уровней печеночных ферментов, диспепсические явления и образование желчных камней у некоторых пациентов не потребовали отмены терапии. Гормональные нарушения в виде гипотиреоза и недостаточности соматотропного гормона на фоне непрерывной инфузии октреотида отсутствовали.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таким образом, применение октреотида у пациентов с диазоксид-резистентным течением ВГИ в режиме непрерывной подкожной инфузии с применением помп обладает рядом преимуществ перед стандартным методом дробных подкожных инъекций. Данный метод введения позволяет добиться лучшего гликемического контроля и снизить риски от инфузионной терапии высококонцентрированными растворами глюкозы, что, несомненно, положительно влияет на качество жизни пациентов.

BACKGROUND

BACKGROUND: Congenital hyperinsulinism (CHI) is a severe disease with a high risk of development of neurological complications due to persistent hypoglycemia. The use of an analog of somatostatin (octreotide) in patients with the resistance to the first-line drug allows to avoid surgical intervention. However, the octreotide is currently used in the form of frequent fractional injections due to the short duration of it’s effect. We present in this article our own experience of using octreotide in continuous subcutaneous infusion in pediatric patients in order to improve the quality of life.

AIM To evaluate the efficiency and safety of the regime of continuous subcutaneous infusion of octreotide with the use of micro-dispensers (pumps) in children with diazoxide-resistant course of CHI.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: An observational single-centre dynamic research was carried out on the basis of the Federal State Budgetary Institution «Endocrinology Research Centre» of the Ministry of Health of the Russian Federation. The study included pediatric patients with CHI and proven diazoxide-resistant course who were initially treated with octreotide in the form of intermittent subcutaneous injections. The researches compared the indicants of efficiency and safety of therapy on treatment of intermittent injections and after transfer to continuous subcutaneous infusion of the drug. The duration of each method of administration was at least 2 weeks.

RESULTS

RESULTS: 16 patients took part in the research. The median for the total duration of octreotide usage in the examined patients was 3 months. According to the results of the work, the use of micro-dispensers for continuous subcutaneous administration of octreotide allowed to reduce the number of patients with episodes of hypoglycemia for more than 4 times (13/16 vs. 3/16); p=0,001). Also, there was a significant decrease in the number of patients with hyperglycemic episodes (4/16 vs. 0/16); p=0.000) and reduced dose of intravenous glucose (6.8 vs 5.2 mg/kg/min; p=0.042) as a result of continuous therapy, which indicates the advantages of smooth continuous administration comparing to single injections. We have not detected any significant side effects of the treatment. Elevated liver enzyme levels, dyspeptic symptoms and gallstone formation in some patients did not require cancellation of therapy. There were no hormonal disorders in the form of hypothyroidism and somatotropic hormone deficiency against the background of continuous octreotide infusion.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: Thus, the use of octreotide in patients with diazoxide-resistant course of СHI in continuous subcutaneous infusion using pumps has a number of advantages over the standard method of intermittent subcutaneous injection. This method of administration allows to achieve better glycemic control and reduce the risks from infusion therapy with highly concentrated glucose solutions, which undoubtedly improves the quality of life of patients.

врожденный гиперинсулинизмгипогликемияоктреотиданалоги соматостатинаcongenital hyperinsulinismhypoglycaemiaoctreotidesomatostatin analoguesReferencesЩедеркина И.О., Меликян М.А., Заваденко А.Н., и др. Неврологические пароксизмальные нарушения у детей с гипогликемией на фоне врожденного гиперинсулинизма: полиморфизм клинических проявлений // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. — 2015. — Т.7. — №2. — С. 49−52. [Shchederkina IO, Melikyan MA, Zavadenko AN, et al. Neurological paroxysmal disorders in children with hypoglycemia in congenital hyperinsulinism: polymorphism of clinical implications. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2015;7(2):49−52. (In Russ.)].doi: 10.17749/2077-8333.2015.7.2.049-058.Щедеркина И.О., Меликян М.А., Заваденко А.Н., и др. Неврологические пароксизмальные нарушения у детей с гипогликемией на фоне врожденного гиперинсулинизма: полиморфизм клинических проявлений // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. — 2015. — Т.7. — №2. — С. 49−52. [Shchederkina IO, Melikyan MA, Zavadenko AN, et al. Neurological paroxysmal disorders in children with hypoglycemia in congenital hyperinsulinism: polymorphism of clinical implications. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2015;7(2):49−52. (In Russ.)].doi: 10.17749/2077-8333.2015.7.2.049-058.Muukkonen L, Männistö J, Jääskeläinen J, et al. The effect of hypoglycaemia on neurocognitive outcome in children and adolescents with transient or persistent congenital hyperinsulinism. Dev Med Child Neurol. 2019;61(4):451–457. doi: 10.1111/dmcn.14039.Muukkonen L, Männistö J, Jääskeläinen J, et al. The effect of hypoglycaemia on neurocognitive outcome in children and adolescents with transient or persistent congenital hyperinsulinism. Dev Med Child Neurol. 2019;61(4):451–457. doi: 10.1111/dmcn.14039.De León DD, Stanley CA. Mechanisms of Disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(1):57–68. doi: 10.1038/ncpendmet0368.De León DD, Stanley CA. Mechanisms of Disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(1):57–68. doi: 10.1038/ncpendmet0368.Snider KE, Becker S, Boyajian L, et al. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):E355−363. doi: 10.1210/jc.2012-2169.Snider KE, Becker S, Boyajian L, et al. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):E355−363. doi: 10.1210/jc.2012-2169.Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, et al. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):557–564. doi: 10.1530/EJE-12-0673.Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, et al. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):557–564. doi: 10.1530/EJE-12-0673.Vajravelu ME, de León DD. Genetic characteristics of patients with congenital hyperinsulinism. Curr Opin Pediatr. 2018;30(4):568–575. doi: 10.1097/MOP.0000000000000645.Vajravelu ME, de León DD. Genetic characteristics of patients with congenital hyperinsulinism. Curr Opin Pediatr. 2018;30(4):568–575. doi: 10.1097/MOP.0000000000000645.Salomon-Estebanez M, Flanagan SE, Ellard S, et al. Conservatively treated Congenital Hyperinsulinism (CHI) due to K-ATP channel gene mutations: reducing severity over time. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):163. doi: 10.1186/s13023-016-0547-3.Salomon-Estebanez M, Flanagan SE, Ellard S, et al. Conservatively treated Congenital Hyperinsulinism (CHI) due to K-ATP channel gene mutations: reducing severity over time. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):163. doi: 10.1186/s13023-016-0547-3.Stanley CA, de Leon DD, ed. Monogenic hyperinsulinemic hypoglycemia disorders. Frontiers in Diabetes. 2012. doi: 10.1159/isbn.978-3-8055-9944-3.Stanley CA, de Leon DD, ed. Monogenic hyperinsulinemic hypoglycemia disorders. Frontiers in Diabetes. 2012. doi: 10.1159/isbn.978-3-8055-9944-3.Banerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, et al. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med. 2019;36(1):9–21. doi: 10.1111/dme.13823.Banerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, et al. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabet Med. 2019;36(1):9–21. doi: 10.1111/dme.13823.McMahon AW, Wharton GT, Thornton P, de Leon DD. Octreotide use and safety in infants with hyperinsulinism. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26(1):26–31. doi: 10.1002/pds.4144.McMahon AW, Wharton GT, Thornton P, de Leon DD. Octreotide use and safety in infants with hyperinsulinism. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26(1):26–31. doi: 10.1002/pds.4144.Katz MD, Erstad BL. Octreotide, a new somatostatin analogue. Clin Pharm. 1989;8(4):255–273.Katz MD, Erstad BL. Octreotide, a new somatostatin analogue. Clin Pharm. 1989;8(4):255–273.Doyle ME, Egan JM. Pharmacological agents that directly modulate insulin secretion. Pharmacol Rev. 2003;55(1):105–131. doi: 10.1124/pr.55.1.7.Doyle ME, Egan JM. Pharmacological agents that directly modulate insulin secretion. Pharmacol Rev. 2003;55(1):105–131. doi: 10.1124/pr.55.1.7.Laje P, Palladino AA, Bhatti TR, et al. Pancreatic surgery in infants with Beckwith-Wiedemann syndrome and hyperinsulinism. J Pediatr Surg. 2013;48(12):2511–2516. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.05.016.Laje P, Palladino AA, Bhatti TR, et al. Pancreatic surgery in infants with Beckwith-Wiedemann syndrome and hyperinsulinism. J Pediatr Surg. 2013;48(12):2511–2516. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.05.016.Van der Steen I, van Albada ME, Mohnike K, et al. A multicenter experience with long-acting somatostatin analogues in patients with congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2018;89(2):82–89. doi: 10.1159/000485184.Van der Steen I, van Albada ME, Mohnike K, et al. A multicenter experience with long-acting somatostatin analogues in patients with congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2018;89(2):82–89. doi: 10.1159/000485184.Demirbilek H, Hussain K. Congenital hyperinsulinism: diagnosis and treatment update. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(Suppl 2):69–87. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S007.Demirbilek H, Hussain K. Congenital hyperinsulinism: diagnosis and treatment update. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(Suppl 2):69–87. doi: 10.4274/jcrpe.2017.S007.Yau D, Salomon-Estebanez M, Chinoy A, et al. Central venous catheter-associated thrombosis in children with congenital hyperinsulinism. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2019;2019(1). doi: 10.1530/EDM-19-0032.Yau D, Salomon-Estebanez M, Chinoy A, et al. Central venous catheter-associated thrombosis in children with congenital hyperinsulinism. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2019;2019(1). doi: 10.1530/EDM-19-0032.Edelson JB, Orenstein EW, Zaoutis LB, Copelovitch L. Intravenous fluid management in the pediatric hospital setting: is isotonic fluid the right approach for all patients? Curr Treat Options Pediatr. 2015;1(1):90–99. doi: 10.1007/s40746-014-0006-0.Edelson JB, Orenstein EW, Zaoutis LB, Copelovitch L. Intravenous fluid management in the pediatric hospital setting: is isotonic fluid the right approach for all patients? Curr Treat Options Pediatr. 2015;1(1):90–99. doi: 10.1007/s40746-014-0006-0.Avatapalle B, Padidela R, Randell T, Banerjee I. Drug-induced hepatitis following use of octreotide for long-term treatment of congenital hyperinsulinism. BMJ Case Rep. 2012;2012:bcr2012006271. doi: 10.1136/bcr-2012-006271.Avatapalle B, Padidela R, Randell T, Banerjee I. Drug-induced hepatitis following use of octreotide for long-term treatment of congenital hyperinsulinism. BMJ Case Rep. 2012;2012:bcr2012006271. doi: 10.1136/bcr-2012-006271.Jack M, Greer R, Thomsett M, et al. The outcome in Australian children with hyperinsulinism of infancy: Early extensive surgery in severe cases lowers risk of diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:355–364. doi: 10.1046/j.1365-2265.2003.01725.x.Jack M, Greer R, Thomsett M, et al. The outcome in Australian children with hyperinsulinism of infancy: Early extensive surgery in severe cases lowers risk of diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:355–364. doi: 10.1046/j.1365-2265.2003.01725.x.Yorifuji T, Kawakita R, Hosokawa Y, et al. Efficacy and safety of long-term, continuous subcutaneous octreotide infusion for patients with different subtypes of KATP-channel hyperinsulinism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(6):891–897. doi: 10.1111/cen.12075.Yorifuji T, Kawakita R, Hosokawa Y, et al. Efficacy and safety of long-term, continuous subcutaneous octreotide infusion for patients with different subtypes of KATP-channel hyperinsulinism. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(6):891–897. doi: 10.1111/cen.12075.Koren I, Riskin A, Barthlen W, Gillis D. Hepatitis in an infant treated with octreotide for congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab JPEM. 2013;26(1-2):183–185. doi: 10.1515/jpem-2012-0372.Koren I, Riskin A, Barthlen W, Gillis D. Hepatitis in an infant treated with octreotide for congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab JPEM. 2013;26(1-2):183–185. doi: 10.1515/jpem-2012-0372.Ben-Ari J, Greenberg M, Nemet D, et al. Octreotide-induced hepatitis in a child with persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy. J Pediatr Endocrinol Metab JPEM. 2013;26(1-2):179–182. doi: 10.1515/jpem-2012-0349.Ben-Ari J, Greenberg M, Nemet D, et al. Octreotide-induced hepatitis in a child with persistent hyperinsulinemia hypoglycemia of infancy. J Pediatr Endocrinol Metab JPEM. 2013;26(1-2):179–182. doi: 10.1515/jpem-2012-0349.Glaser B, Hirsch HJ, Landau H. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: long-term octreotide treatment without pancreatectomy. J Pediatr. 1993;123(4):644–650. doi: 10.1016/s0022-3476(05)80970-9.Glaser B, Hirsch HJ, Landau H. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: long-term octreotide treatment without pancreatectomy. J Pediatr. 1993;123(4):644–650. doi: 10.1016/s0022-3476(05)80970-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.