problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12695problendo-12695Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyДисгенезия гонад 46,XY, ассоциированная с вариантами в гене MAP3K1Gonadal dysgenesis 46,XY DSD associated with variants in the MAP3K1 genehttps://orcid.org/0000-0002-2000-7694КалинченкоН. Ю.KalinchenkoN. Y.

Калинченко Наталья Юрьевна – кандидат медицинских наук.117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.eLibrary SPIN: 6727-9653

Natalia Yu. Kalinchenko - MD, PhD.11 Dm Ulyanova street, 117036 Moscow.eLibrary SPIN: 6727-9653

kalinnat@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковА. Н.TiulpakovA. N.

Тюльпаков Анатолий Николаевич – доктор медицинских наук.117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.SPIN-код: 8396-1798

Anatoly N. Tiulpakov - MD, PhD/11 Dm Ulyanova street, 117036 Moscow.SPIN-код: 8396-1798

anatolytyulpakov@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CenterRussian Federation2020301220206665964Copyright © Калинченко Н.Ю., Тюльпаков А.Н., 20202020Калинченко Н.Ю., Тюльпаков А.Н.Kalinchenko N.Y., Tiulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12695

Нарушения формирования пола (НФП) — гетерогенная группа заболеваний, ассоциированных с несоответствием фенотипического, гонадного и хромосомного пола. До настоящего времени этиология НФП устанавливалась менее чем в 50% случаев. С развитием современных методов молекулярно-генетической диагностики в последнее десятилетие открыт целый ряд новых регуляторов дифференцировки гонад, нарушения экспрессии которых могут приводить к НФП. Среди таких факторов — митоген-активируемая тройная протеинкиназа 1 (MAP3K1). Отличительной особенностью изучения значимости выявляемых вариантов в гене MAP3K1 в развитии НФП является то, что такие изменения нуклеотидной последовательности приводят к активации MAP3K1, что затрудняет использование общепринятых алгоритмов оценки патогенности. При этом, по оценке различных авторов, частота встречаемости изменений в MAP3K1 составляет от 10 до 18% всех случаев НФП, что подчеркивает важность изучения каждого случая, установления взаимосвязи заболевания с выявленными генетическими нарушениями. В статье мы приводим клиническое, гормональное и молекулярно-генетическое описание 7 случаев НФП, ассоциированных с заменами в MAP3K1, анализ значимости полученных данных, а также краткий анализ современной научной литературы по данному вопросу.

 

Disorders of sex development (DSDs) are congenital conditions in which phenotype does not correspond to chromosomal and gonadal sex. To date, the etiology of DSD is established only in half of the cases. With the development of modern methods of molecular genetic diagnostics in the last decade, a number of new regulators of gonad differentiation have been discovered, whose expression disorders can lead to DSD. Among these factors, Mitogen-activated triple protein kinase 1 (MAP3K1). A distinctive feature of studying the detected variants in the MAP3K1 gene that they lead to activation of MAP3K1. It does not allow using generally accepted pathogenicity assessment algorithms. However, the frequency of detection of changes in MAP3K1 is up to 18% of all cases of DSD, according to literature, which emphasizes the importance of studying each identified case, establishing the relationship of the disease with the identified genetic disorders. In this article, we present a clinical, hormonal, and molecular genetic description of 7 cases of DSD associated with variants in MAP3K1, an analysis of the significance of our own data, and a short analysis of the current scientific literature on this issue.

нарушение формирования поладисгенезия гонад46XY НФПвариантные замены в MAP3K1Disorders of sex developmentMAP3Kgonadal dysgenesis46XY DSDПубликация настоящей работы поддержана благотворительным фондом филантропии КАФ, программа «Альфа-Эндо».ReferencesOno M, Harley VR. Disorders of sex development: new genes, new concepts. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(2):79-91. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.235Ono M, Harley VR. Disorders of sex development: new genes, new concepts. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(2):79-91. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.235Loke J, Pearlman A, Radi O, et al. Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/β-catenin signaling. Hum Mol Genet. 2014. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddt502Loke J, Pearlman A, Radi O, et al. Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/β-catenin signaling. Hum Mol Genet. 2014. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddt502Осипова Г.Р. Исследование гена SRY при некоторых нарушениях детерминации пола (XY «чистой» форме дисгенезии гонад, синдроме Шерешевского-Тернера, XX инверсии пола). Автореферат дисс. … на соискание ученой степени канд. мед. наук. — Москва. 1997. Доступно по: https://dlib.rsl.ru/01000332738. Ссылка активна на 17.12.2020.Osipova GR. Issledovanie gena SRY pri nekotorykh narusheniyakh determinatsii pola (XY «chistoi» forme disgenezii gonad, sindrome Shereshevskogo-Ternera, XX inversii pola). [dissertation] Moskva; 1997 (In Russ.). Доступно по: https://dlib.rsl.ru/01000332738. Ссылка активна на 17.12.2020.Cuevas BD, Abell AN, Johnson GL. Role of mitogen-activated protein kinase kinase kinases in signal integration. Oncogene. 2007;26(22):3159-3171. doi: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210409Cuevas BD, Abell AN, Johnson GL. Role of mitogen-activated protein kinase kinase kinases in signal integration. Oncogene. 2007;26(22):3159-3171. doi: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210409Eggers S, Sadedin S, van den Bergen JA, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016;17(1):243. doi: https://doi.org/10.1186/s13059-016-1105-yEggers S, Sadedin S, van den Bergen JA, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016;17(1):243. doi: https://doi.org/10.1186/s13059-016-1105-yOstrer H. Disorders of Sex Development (DSDs): An Update. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1503-1509. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3690Ostrer H. Disorders of Sex Development (DSDs): An Update. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1503-1509. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3690Копылова И.В., Кузнецова Е.С., Чугунов И.С., и др. Нарушение формирования пола 46,XY, ассоциированное с мутациями в гене MAP3K1. Описание клинических случаев // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т. 64. — №1. — С. 45-49. doi: http://dx.doi.org/10.14341/probl8596Kopylova I, Kysnezova E, Chugunov I, et al. Disorder of sex development 46,XY associated with mutations in the gene MAP3K1. The report of clinical cases. Probl Endokrinol. 2018;64(1):45-49 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14341/probl8596Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prohorchuk EB, et al. Medical Genetics. 2019;18(2):3-23. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Jawaheer D, Juo S-H, Le Caignec C, et al. Mapping a gene for 46,XY gonadal dysgenesis by linkage analysis. Clin Genet. 2003;63(6):530-535. doi: https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2003.00082.xJawaheer D, Juo S-H, Le Caignec C, et al. Mapping a gene for 46,XY gonadal dysgenesis by linkage analysis. Clin Genet. 2003;63(6):530-535. doi: https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2003.00082.xPearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. Mutations in MAP3K1 Cause 46,XY Disorders of Sex Development and Implicate a Common Signal Transduction Pathway in Human Testis Determination. Am J Hum Genet. 2010;87(6):898-904. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.003Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. Mutations in MAP3K1 Cause 46,XY Disorders of Sex Development and Implicate a Common Signal Transduction Pathway in Human Testis Determination. Am J Hum Genet. 2010;87(6):898-904. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.003Warr N, Bogani D, Siggers P, et al. Minor Abnormalities of Testis Development in Mice Lacking the Gene Encoding the MAPK Signalling Component, MAP3K1. PLoS One. 2011;6(5):e19572. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019572Warr N, Bogani D, Siggers P, et al. Minor Abnormalities of Testis Development in Mice Lacking the Gene Encoding the MAPK Signalling Component, MAP3K1. PLoS One. 2011;6(5):e19572. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019572Chamberlin A, Huether R, Machado AZ, et al. Mutations in MAP3K1 that cause 46,XY disorders of sex development disrupt distinct structural domains in the protein. Hum Mol Genet. 2019;28(10):1620-1628. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddz002Chamberlin A, Huether R, Machado AZ, et al. Mutations in MAP3K1 that cause 46,XY disorders of sex development disrupt distinct structural domains in the protein. Hum Mol Genet. 2019;28(10):1620-1628. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddz002Granados A, Alaniz VI, Mohnach L, et al. MAP3K1-related gonadal dysgenesis: Six new cases and review of the literature. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2017;175(2):253-259. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31559Granados A, Alaniz VI, Mohnach L, et al. MAP3K1-related gonadal dysgenesis: Six new cases and review of the literature. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2017;175(2):253-259. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31559Xue M, Wang X, Li C, Zhao M, He F, Li X. Novel pathogenic mutations in disorders of sex development associated genes cause 46,XY complete gonadal dysgenesis. Gene. 2019;718:144072. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.144072Xue M, Wang X, Li C, Zhao M, He F, Li X. Novel pathogenic mutations in disorders of sex development associated genes cause 46,XY complete gonadal dysgenesis. Gene. 2019;718:144072. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.144072Baxter RM, Arboleda VA, Lee H, et al. Exome Sequencing for the Diagnosis of 46,XY Disorders of Sex Development. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):E333-E344. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2605Baxter RM, Arboleda VA, Lee H, et al. Exome Sequencing for the Diagnosis of 46,XY Disorders of Sex Development. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):E333-E344. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2605

The authors declare that there are no conflicts of interest present.