problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12757problendo-12757Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyОписание клинических случаев нарушений формирования пола 46,XY, обусловленных мутацией в гене DHH. Роль сигнального пути DHH в формировании полаClinical Findings in Two patients with DSD 46XY caused by new variant of the Desert Hedgehog Gene and review of the literature of the role of DHH signaling pathway in sex developmenthttps://orcid.org/0000-0002-2000-7694КалинченкоН. Ю.KalinchenkoN. Y.

Калинченко Наталья Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

eLibrary SPIN: 6727-9653

Natalia Y. Kalinchenko - MD, PhD.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow.

eLibrary SPIN: 6727-9653

kalinnat@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4997-6090БатыроваЗ. К.BatyrovaZ. K.

Батырова Залина Кимовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения.

Москва.

eLibrary SPIN: 7226-1949

Zalina K. Batyrova – PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN: 7226-1949

linadoctor@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0112-3785КостроваИ. Б.KostrovaI. B.

Кострова Ирина Борисовна - заведующая эндокринологическим отделением.

Москва.

eLibrary SPIN: 9224-7047

Irina B. Kostrova - MD.

Moscow.

eLibrary SPIN: 9224-7047

ira-kostrova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7736-5372КолодкинаА. А.KolodkinaA. A.

Колодкина Анна Александровна - кандидат медицинских наук, и.о. заведующего отделением наследственных эндокринопатий.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

eLibrary SPIN: 6705-6630

Anna A. Kolodkina - MD, PhD.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow.

eLibrary SPIN: 6705-6630

anna_kolodkina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3105-5640УвароваЕ. В.UvarovaE. N.

Уварова Елена Витальевна - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов»..

Москва.

eLibrary SPIN: 1264-1293

Elena N. Uvarova - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN: 1264-1293

elena-uvarova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7511-1432КумыковаЗ. Х.KumykovaZ. Kh,

Кумыкова Заира Хасановна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста).

Москва.

eLibrary SPIN: 4346-6183

Zaira Kh. Kumykova - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN: 4346-6183

zai-kumykova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8739-5209АсатуроваА. В.AsaturovaA. V.

Асатурова Александра Вячеславовна - доктор медицинских наук, заведующий отделением патоморфологии.

Москва.

eLibrary SPIN: 8585-1446

Alexandra V. Asaturova - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN: 8585-1446

a.Asaturova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8739-5209ХабасГ. Н.KhabasG. N.

Хабас Григорий Николаевич - кандидат медицинских наук заведующий отделением инновационной онкологии и гинекологии .

Москва.

eLibrary SPIN: 1264-1293

Grigory N. Khabas - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN: 1264-1293

khabas@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковА. Н.TiulpakovA. N.

Тюльпаков Анатолий Николаевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедры генетики эндокринных болезней.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

eLibrary SPIN: 8396-1798

Anatoly N. Tiulpakov - MD, PhD.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow.

eLibrary SPIN: 8396-1798

anatolytiulpakov@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CenterRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. КулаковаРоссияNational Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and PerinatologyRussian FederationДетская республиканская клиническая больница им. Н.М. КураеваРоссияChildren’s Republic hospitalRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии; Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. КулаковаРоссияEndocrinology Research Center; National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and PerinatologyRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии; Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова; Республиканская детская клиническая больницаРоссияEndocrinology Research Center; Research Center for Medical Genetics; Republican children’s clinical hospitalRussian Federation2021070620216737377Copyright © Калинченко Н.Ю., Батырова З.К., Кострова И.Б., Колодкина А.А., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Асатурова А.В., Хабас Г.Н., Тюльпаков А.Н., 20212021Калинченко Н.Ю., Батырова З.К., Кострова И.Б., Колодкина А.А., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Асатурова А.В., Хабас Г.Н., Тюльпаков А.Н.Kalinchenko N.Y., Batyrova Z.K., Kostrova I.B., Kolodkina A.A., Uvarova E.N., Kumykova Z.K., Asaturova A.V., Khabas G.N., Tiulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12757

Мутации в гене DHH являются крайне редкой причиной возникновения нарушений формирования пола (НФП) 46,XY. В статье описываются клинические наблюдения двух неродственных пациенток с дисгенезией гонад 46,XY и правильным женским фенотипом. Благодаря применению метода секвенирования нового поколения (NGS) у обеих выявлена одинаковая биаллельная вариантная замена c.419T>G в гене DHH. Учитывая данные литературы о роли DHH в формировании нервной системы, установление генетической причины заболевания позволило в обоих случаях диагностировать минифасцикулярную полинейропатию на доклиническом этапе. Таким образом, приведенные нами клинические случаи демонстрируют ценность использования NGS, позволяющего одновременно анализировать широкий спектр генов-кандидатов при НФП и диагностировать сопутствующие заболевания до развития клинической картины. Это первые описания пациентов с мутациями в гене DHH в российской популяции.

Mutations in the gene DHH are an extremely rare cause of disorders of sex development 46,XY (DSD,46XY). The article describes the clinical cases of two unrelated patients with gonadal dysgenesis 46,XY with female phenotype. By using a next generation sequencing method, in both cases the same biallelic variant substitution c. 419T>G in the DHH gene was revealed. Taking into account the data on the role of DHH in the formation of the nervous system, the diagnosis of minifascicular polyneuropathy at the preclinical stage was confirmed in both cases. These cases demonstrate the value of using NGS, which allows simultaneous analysis of a wide range of candidate genes in DSD and the diagnosis of comorbidities before the development of the clinical picture. These are the first descriptions of patients with mutations in the DHH gene in the Russian population.

нарушение формирования поладисгенезия гонадDHHпервичная аменореяпериферическая минифасцикулярная полинейропатиясеквенирование нового поколенияdisorders of sex developmentgonadal dysgenesisDesert hedgehog geneprimary amenorrheaPeripheral minifascicular neuropathynext generation sequenceПубликация настоящей работы поддержана благотворительным фондом филантропии КАФ, программа «Альфа-Эндо».ReferencesSinclair AH, Berta P, Palmer MS, et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature. 1990;346(6281):240-244. doi: https://doi.org/10.1038/346240a0Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature. 1990;346(6281):240-244. doi: https://doi.org/10.1038/346240a0Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Umehara F, Yamaguchi N, Kodama D, et al. Polyneuropathy with minifascicle formation in a patient with 46XY mixed gonadal dysgenesis. Acta Neuropathol. 1999;98(3):309-312. doi: https://doi.org/10.1007/s004010051085Umehara F, Yamaguchi N, Kodama D, et al. Polyneuropathy with minifascicle formation in a patient with 46XY mixed gonadal dysgenesis. Acta Neuropathol. 1999;98(3):309-312. doi: https://doi.org/10.1007/s004010051085Bitgood MJ, McMahon AP. Hedgehog and Bmp genes are coexpressed at many diverse sites of cell-cell interaction in the mouse embryo. Dev Biol. 1995;172(1):126-138. doi: https://doi.org/10.1006/dbio.1995.0010Bitgood MJ, McMahon AP. Hedgehog and Bmp genes are coexpressed at many diverse sites of cell-cell interaction in the mouse embryo. Dev Biol. 1995;172(1):126-138. doi: https://doi.org/10.1006/dbio.1995.0010Yao HH-C. Desert Hedgehog/Patched 1 signaling specifies fetal Leydig cell fate in testis organogenesis. Genes Dev. 2002;16(11):1433-1440. doi: https://doi.org/10.1101/gad.981202Yao HH-C. Desert Hedgehog/Patched 1 signaling specifies fetal Leydig cell fate in testis organogenesis. Genes Dev. 2002;16(11):1433-1440. doi: https://doi.org/10.1101/gad.981202Clark AM, Garland KK, Russell LD. Desert hedgehog (Dhh) Gene Is Required in the Mouse Testis for Formation of Adult-Type Leydig Cells and Normal Development of Peritubular Cells and Seminiferous Tubules. Biol Reprod. 2000;63(6):1825-1838. doi: https://doi.org/10.1095/biolreprod63.6.1825Clark AM, Garland KK, Russell LD. Desert hedgehog (Dhh) Gene Is Required in the Mouse Testis for Formation of Adult-Type Leydig Cells and Normal Development of Peritubular Cells and Seminiferous Tubules. Biol Reprod. 2000;63(6):1825-1838. doi: https://doi.org/10.1095/biolreprod63.6.1825Franco HL, Yao HHC. Sex and hedgehog: roles of genes in the hedgehog signaling pathway in mammalian sexual differentiation. Chromosom Res. 2012;20(1):247-258. doi: https://doi.org/10.1007/s10577-011-9254-zFranco HL, Yao HHC. Sex and hedgehog: roles of genes in the hedgehog signaling pathway in mammalian sexual differentiation. Chromosom Res. 2012;20(1):247-258. doi: https://doi.org/10.1007/s10577-011-9254-zTate G, Satoh H, Endo Y, Mitsuya T. Assignment of Desert Hedgehog (DHH) to Human Chromosome Bands 12q12–>q13.1 by in Situ Hybridization. Cytogenetics and Cell Genetics. 2000;88(1-2):93-94. doi: https://doi.org/10.1159/000015495Tate G, Satoh H, Endo Y, Mitsuya T. Assignment of Desert Hedgehog (DHH) to Human Chromosome Bands 12q12–>q13.1 by in Situ Hybridization. Cytogenetics and Cell Genetics. 2000;88(1-2):93-94. doi: https://doi.org/10.1159/000015495Ayers K, van den Bergen J, Robevska G, et al. Functional analysis of novel desert hedgehog gene variants improves the clinical interpretation of genomic data and provides a more accurate diagnosis for patients with 46,XY differences of sex development. J Med Genet. 2019;56(7):434-443. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105893Ayers K, van den Bergen J, Robevska G, et al. Functional analysis of novel desert hedgehog gene variants improves the clinical interpretation of genomic data and provides a more accurate diagnosis for patients with 46,XY differences of sex development. J Med Genet. 2019;56(7):434-443. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105893Canto P, Söderlund D, Reyes E, Méndez JP. Mutations in the Desert hedgehog (DHH) Gene in Patients with 46,XY Complete Pure Gonadal Dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4480-4483. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-0863Canto P, Söderlund D, Reyes E, Méndez JP. Mutations in the Desert hedgehog (DHH) Gene in Patients with 46,XY Complete Pure Gonadal Dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4480-4483. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-0863Akter H, Hossain MS, Dity NJ, et al. Whole exome sequencing uncovered highly penetrant recessive mutations for a spectrum of rare genetic pediatric diseases in Bangladesh. npj Genomic Med. 2021;6(1):14. doi: https://doi.org/10.1038/s41525-021-00173-0Akter H, Hossain MS, Dity NJ, et al. Whole exome sequencing uncovered highly penetrant recessive mutations for a spectrum of rare genetic pediatric diseases in Bangladesh. npj Genomic Med. 2021;6(1):14. doi: https://doi.org/10.1038/s41525-021-00173-0Baldinotti F, Cavallaro T, Dati E, et al. Novel Familial Variant of the Desert Hedgehog Gene: Clinical Findings in Two Sisters with 46,XY Gonadal Dysgenesis or 46,XX Karyotype and Literature Review. Horm Res Paediatr. 2018;89(3):141-149. doi: https://doi.org/10.1159/000485507Baldinotti F, Cavallaro T, Dati E, et al. Novel Familial Variant of the Desert Hedgehog Gene: Clinical Findings in Two Sisters with 46,XY Gonadal Dysgenesis or 46,XX Karyotype and Literature Review. Horm Res Paediatr. 2018;89(3):141-149. doi: https://doi.org/10.1159/000485507Mehta P, Singh P, Gupta NJ, et al. Mutations in the desert hedgehog (DHH) gene in the disorders of sexual differentiation and male infertility. J Assist Reprod Genet. March 2021. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-021-02140-1Mehta P, Singh P, Gupta NJ, et al. Mutations in the desert hedgehog (DHH) gene in the disorders of sexual differentiation and male infertility. J Assist Reprod Genet. March 2021. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-021-02140-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.