problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12762problendo-12762Research ArticleНарушения углеводного обменаCarbohidrates metabolism disturbanciesБрадикинин и ангиотензин-превращающий фермент в крови больных с диабетической ретинопатией и прогноз развития диабетического макулярного отека (пилотное исследование)Bradykinin and angiotensin-converting enzyme in serum of patients with diabetic retinopathy and the prognosis of diabetic macular edema development (pilot study)https://orcid.org/0000-0002-8480-0894НероевВ. В.NeroevV. V.

Нероев Владимир Владимирович, д.м.н., профессор, академик РАН

eLibrary SPIN: 5214-4134

Москва

Vladimir V. Neroev, MD, PhD, prof., acad.

eLibrary SPIN: 5214-4134

Moscow

info@igb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7856-8005ЧесноковаН. Б.ChesnokovaN. B.

Чеснокова Наталья Борисовна, д.б.н., профессор

eLibrary SPIN: 8705-7248

Москва

Natalia B. Chesnokova, MD, PhD, prof.

eLibrary SPIN: 8705-7248

Moscow

nchesnokova2012@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9665-0523КостО. А.KostO. A.

Кост Ольга Алексеевна, к.х.н.

химический факультет, Москва

eLibrary SPIN: 6370-5935

Olga A. Kost, PhD

eLibrary SPIN: 6370-5935

Moscow

olga.a.kost@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1121-4314ОхоцимскаяТ. Д.OkhotsimskayaT. D.

Охоцимская Татьяна Дмитриевна, к.м.н.

eLibrary SPIN: 9917-7103

Москва

Tatyana D. Okhotsimskaya, MD, PhD

eLibrary SPIN: 9917-7103

Moscow

tata123@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8032-4248ПавленкоТ. А.PavlenkoT. A.

Павленко Татьяна Аркадьевна, к.м.н.

eLibrary SPIN: 7940-3050

Москва

Tatyana А. Pavlenko, MD, PhD

eLibrary SPIN: 7940-3050

Moscow

tanya1975_@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7557-4955БезносО. В.BeznosO. V.

Безнос Ольга Валерьевна

Москва, 105062, ул. Садовая-Черногрязская, д.14/19

eLibrary SPIN: 7894-5162

Olga V. Beznos, PhD

14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya street, 105062, Moscow

eLibrary SPIN: 7894-5162

olval2011@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0575-6555БиневскийП. В.BinevskyP. V.

Биневский Петр Витальевич

химический факультет, Москва

eLibrary SPIN: 7602-0234

Peter V. Binevsky, PhD

eLibrary SPIN: 7602-0234

Moscow

binevski@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7787-8581ЛисовскаяО. А.LisovskayaO. A.

Лисовская Ольга Александровна

eLibrary SPIN: 1223-8530

Москва

Olga A. Lisovskaya, PhD

eLibrary SPIN: 1223-8530

Moscow

lisovskaya_oly@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени ГельмгольцаРоссияHelmholtz National Medical center of Eye DiseasesRussian FederationМосковский государственный университет имени М.В.ЛомоносоваРоссияSchool of Chemistry, Lomonosov Moscow State UniversityRussian Federation2021190820216741319Copyright © Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Кост О.А., Охоцимская Т.Д., Павленко Т.А., Безнос О.В., Биневский П.В., Лисовская О.А., 20212021Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Кост О.А., Охоцимская Т.Д., Павленко Т.А., Безнос О.В., Биневский П.В., Лисовская О.А.Neroev V.V., Chesnokova N.B., Kost O.A., Okhotsimskaya T.D., Pavlenko T.A., Beznos O.V., Binevsky P.V., Lisovskaya O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12762

ОБОСНОВАНИЕ. Диабетический макулярный отек (ДМО) — осложнение диабетической ретинопатии, приводящее к снижению зрения. В патогенезе ДМО важную роль играют компоненты ренин-ангиотензиновой и калликреинкининовой систем: ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) и брадикинин (Бк).ЦЕЛЬ. Определить концентрацию Бк, концентрацию и активность АПФ в сыворотке крови больных пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДР) и оценить значимость их определения для ранней диагностики ДМО.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены две группы больных сахарным диабетом 2 типа с ПДР с наличием ДМО (n=9) и без него (n=27). Контрольная группа (n=14) — добровольцы сопоставимого возраста без диабета и офтальмопатологии. Уровни Бк и АПФ в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа, активность АПФ — по скорости гидролиза специфического субстрата.РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с ПДР без ДМО концентрация Бк в крови составила 12,00 (8,87; 13,99) пг/мл и не отличалась от нормы. У всех пациентов с ДМО содержание Бк превышало норму и составило 14,69 (13,68; 16,78) пг/мл (p<0,01). Концентрация и активность АПФ у больных ПДР без ДМО повышены в среднем на 36% и 45% соответственно, при наличии ДМО концентрация АПФ увеличена на 27%, а активность АПФ не отличалась от нормальной. Отношение концентрации Бк к концентрации и активности АПФ у больных ПДР без ДМО снижено относительно нормы, а при наличии ДМО — повышено.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В крови больных с ДМО содержание Бк повышено, а без ДМО находится на уровне нормы, тогда как активность и концентрация АПФ выше у пациентов с ПДР без ДМО. Следовательно, при ДМО синтез Бк превалирует над его распадом, что способствует развитию ДМО. Отношение концентраций Бк к концентрации и активности АПФ при ДМО значительно возрастает, а при его отсутствии — падает. Таким образом, для прогнозирования развития ДМО и выявления его на ранних стадиях можно использовать измерение содержания Бк в крови больных ПДР. Еще более надежную информацию о развитии ДМО может дать измерение содержания или активности АПФ и вычисление отношения концентрации Бк к концентрации или активности АПФ.

BACKGROUND. Diabetic macular edema (DME) is a microvascular complication of diabetic retinopathy. One of the key roles in the pathogenesis of DME may belong to the components of rennin-angiotensin and kallikrein-kinin systems: bradykinin (Bk) and angiotensin-converting enzyme (ACE).PURPOSE. To determine the Bk and ACE concentration and ACE activity in serum of patients with proliferative diabetic retinopathy (PDR) and to estimate the significance of these parameters for the early diagnostic and prognosis of DMO.MATERIALS AND METHODS. Serum was collected from the 2 groups of patients with II type diabetes. Group I (n=9) had DME, group II (n=27) had PDR without DME. Control group (n=14) consisted of adult volonteers without diabetes and ophthalmic diseases. Concentration of Bk and ACE was measured using ELISA kits, ACE activity was determined enzymatically with specific fluorogenic substrate.RESULTS. Concentration of Bk in serum of patients without DME did not differ from one in controls (12,00 (9,70; 12,40) pg/ml) while all patients with DME had Bk level of 14,69 (13,68; 16,78) pg/ml that was significantly higher (p<0,01). In patients without DME ACE concentration (88,60 (77,30; 97,45) ng/ml) and ACE activity (6,8 (5,1;7,1) nmol/min·ml) were higher than normal (p<0,01) while in the case of DME concentration of ACE increased (77,36 (70,24; 86,29 ng/ml, p<0,01) and activity remained normal. The Bk/ACE concentrations ratio decreased in patients without DME and increased in those having DME.CONCLUSION. Patients with DME have increased Bk concentration along with nearly normal ACE concentration that indicate predominance of Bk synthesis over its degradation that may lead to the DME development. The Bk/ACE ratio decrease in patients with uncomplicated PDR and increase significantly in ones with DME. It means that determination of Bk in serum of patients with PDR may be used for the prediction of DME development. The Bk/ACE concentrations ratio may be even more informative.

диабетическая ретинопатиямакулярный отекбрадикининангиотензин-превращающий ферменткалликреин-кининовая системаренин-ангиотензиновая системаdiabetic retinopathymacular edemabradykininangiotensin-converting enzymekallikrein-kinin systemrennin-angiotensin systemФедеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца» Минздрава России (регистрационная тема АААА-А21-121012090112-8); Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (регистрационная тема АААА-А16-116052010081-5).ReferencesТарасов М.С. Прогностические критерии эффективности лечения диабетического макулярного отёка: Дис. … канд. мед. наук. — Москва; 2019. Доступно по: https://viewer.rusneb.ru/ru/rsl01008589684. Ссылка активна на 13.07.2021.Tarasov MS. Prognosticheskie kriterii effectivnosti lechenia diabeticheskogo makularnogo oteka. [dissertation]. Moscow; 2019. (in Russ.)]. Доступно по: https://viewer.rusneb.ru/ru/rsl01008589684. Ссылка активна на 13.07.2021.Липатов Д.В., Александрова В.К., Бессмертная Е.Г., и др. Эпидемиология и регистр диабетической ретинопатии и ее осложнений в российской федерации // Современные технологии в офтальмологии. — 2020. — Т. 4. — №35. — С. 26-27. doi: https://doi.org/10.25276/2312-4911-2020-4-26-27Lipatov DV, Alexandrova VK, Bessmertnaya EG, et al. Epidemiology and registry of diabetic retinopathy and its complications in the Russian Federation. Modern technologies in ophthalmology. 2020;4(35):26-27. (in Russ.)]. doi: https://doi.org/10.25276/2312-4911-2020-4-26-27Klein R, Knudtson MD, Lee KE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: The Twenty-five-Year Incidence of Macular Edema in Persons with Type 1 Diabetes. Ophthalmology. 2009;116(3):497-503. doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2008.10.016Klein R, Knudtson MD, Lee KE, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: The Twenty-five-Year Incidence of Macular Edema in Persons with Type 1 Diabetes. Ophthalmology. 2009;116(3):497-503. doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2008.10.016Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Зайнуллин Р.М., и др. Макулярный отек как проявление диабетической ретинопатии // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №4. — С. 263-269. doi: https://doi.org/10.14341/DM8328Bikbov MM, Fayzrakhmanov RR, Zaynullin RM, et al. Macular edema as a manifestation of diabetic retinopathy. Diabetes mellitus. 2017;20(4):263-269. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/DM8328Liu J, Feener EP. Plasma kallikrein-kinin system and diabetic retinopathy. Biol Chem. 2013;394(3):319-328. doi: https://doi.org/10.1515/hsz-2012-0316Liu J, Feener EP. Plasma kallikrein-kinin system and diabetic retinopathy. Biol Chem. 2013;394(3):319-328. doi: https://doi.org/10.1515/hsz-2012-0316Aydin E, Demir HD, Sahin S. Plasma and aqueous humor angiotensin-converting enzyme levels in patients with diabetic retinopathy. Curr Eye Res. 2010;35(3):230-234. doi: https://doi.org/10.3109/02713680903484242Aydin E, Demir HD, Sahin S. Plasma and aqueous humor angiotensin-converting enzyme levels in patients with diabetic retinopathy. Curr Eye Res. 2010;35(3):230-234. doi: https://doi.org/10.3109/02713680903484242Kim EJ, Lin WV, Rodriguez SM, et al. Treatment of diabetic macular edema. Curr Diab Rep. 2019;19(9):68. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-019-1188-4Kim EJ, Lin WV, Rodriguez SM, et al. Treatment of diabetic macular edema. Curr Diab Rep. 2019;19(9):68. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-019-1188-4Li Y, Yan Z, Chaudry K, Kazlauskas A. The rennin-angiotensinaldosteron system (RAAS) is one of the effectors by which vascular endothelial growth factor (VEGF)/anti-VEGF controls the endothelial cell barrier. Am J Pathol. 2020;190(9):1971-1981. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.06.004Li Y, Yan Z, Chaudry K, Kazlauskas A. The rennin-angiotensinaldosteron system (RAAS) is one of the effectors by which vascular endothelial growth factor (VEGF)/anti-VEGF controls the endothelial cell barrier. Am J Pathol. 2020;190(9):1971-1981. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.06.004Abdulaal M, Haddad NM, Sun JK, Silva PS. The role of plasma kallikrein-kinin pathway in the development of diabetic retinopathy: pathophysiology and therapeutic approaches. Semin Ophthalmol. 2016; 31(1-2):19-24. doi: https://doi.org/10.3109/08820538.2015.1114829Abdulaal M, Haddad NM, Sun JK, Silva PS. The role of plasma kallikrein-kinin pathway in the development of diabetic retinopathy: pathophysiology and therapeutic approaches. Semin Ophthalmol. 2016; 31(1-2):19-24. doi: https://doi.org/10.3109/08820538.2015.1114829Clermont A, Murugesan N, Zhou Q, et al. Plasma kallikrein mediates Vascular Endothelial Growth Factor-induced retinal dysfunction and thickening. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(6):2390-2399. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.15-18272Clermont A, Murugesan N, Zhou Q, et al. Plasma kallikrein mediates Vascular Endothelial Growth Factor-induced retinal dysfunction and thickening. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(6):2390-2399. doi: https://doi.org/10.1167/iovs.15-18272Kita T, Clermont A, Murugesan N, et al. Plasma KallikreinKinin System as a VEGF-independent mediator of diabetic macular edema. Diabetes. 2015;64:3588-3599. doi: https://doi.org/10.2337/db15-0317Kita T, Clermont A, Murugesan N, et al. Plasma KallikreinKinin System as a VEGF-independent mediator of diabetic macular edema. Diabetes. 2015;64:3588-3599. doi: https://doi.org/10.2337/db15-0317Bhatwadekar AD, Kansara VS, Ciulla TA. Investigational plasma kallikrein inhibitors for the treatment of diabetic macular edema: an expert assessment. Expert Opin Investig Drugs. 2020;29(3):237-244. doi: https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1723078Bhatwadekar AD, Kansara VS, Ciulla TA. Investigational plasma kallikrein inhibitors for the treatment of diabetic macular edema: an expert assessment. Expert Opin Investig Drugs. 2020;29(3):237-244. doi: https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1723078Morand-Contant M, Anand-Srivastava MB, Couture R. Kinin B1 receptor upregulation byangiotensin II and endothelin-1 in rat vascularsmooth muscle cells: receptors and mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;299(5):1625-1632. doi: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00735.2009Morand-Contant M, Anand-Srivastava MB, Couture R. Kinin B1 receptor upregulation byangiotensin II and endothelin-1 in rat vascularsmooth muscle cells: receptors and mechanisms. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;299(5):1625-1632. doi: https://doi.org/10.1152/ajpheart.00735.2009Phipps JA, Jobling AI, Greferath U, et al. Alternative pathways in the development of diabetic retinopathy: the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems. Clin Exp Optom. 2012;95(3):282-289. doi: https://doi.org/10.1111/j.1444-0938.2012.00747.xPhipps JA, Jobling AI, Greferath U, et al. Alternative pathways in the development of diabetic retinopathy: the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems. Clin Exp Optom. 2012;95(3):282-289. doi: https://doi.org/10.1111/j.1444-0938.2012.00747.xНероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., и др. Активность ангиотензинпревращающего фермента в крови и слезе у больных диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии. — 2006. — Т. 122. — №3. — С. 11-14.Neroev VV, Chesnokova NB, Okhotsimskaya TD, et al. Activity of angiotensin converting enzyme in blood and tear in patients with diabetic retinopathy. Vestnik oftalmologii. 2006;122(3):11-14. (in Russ.)Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д. ,и др. Влияние интравитреального введения ингибитора ангиогенеза на концентрацию ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезной жидкости у больных с диабетическим макулярным отеком // Проблемы эндокринологии. — 2019. — Т. 65. — №2. — С. 72-78. doi: https://doi.org/10.14341/probl9710Neroev VV, Chesnokova NB, Okhotsimskaya TD, et al. Effect of intravitreal administration of an angiogenesis inhibitor on the concentration of angiotensin-converting enzyme in blood and lacrimal fluid in patients with diabetic macular edema. Problems of endocrinology. 2019;65(2):72-78. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/probl9710Conroy JM, Hartley JL, Soffer RL. Canine pulmonary angiotensinconverting enzyme. Physicochemical, catalytic and immunological properties. Biochim Biophys Acta-Enzymol. 1978;524(2):403-412. doi: https://doi.org/10.1016/0005-2744(78)90177-8Conroy JM, Hartley JL, Soffer RL. Canine pulmonary angiotensinconverting enzyme. Physicochemical, catalytic and immunological properties. Biochim Biophys Acta-Enzymol. 1978;524(2):403-412. doi: https://doi.org/10.1016/0005-2744(78)90177-8Feener EP, Zhou Q, Fickweiler W. Role of plasma kallikrein in diabetes and metabolism. Thromb Haemost. 2013;110(3):434-441. doi: https://doi.org/10.1160/TH13-02-0179Feener EP, Zhou Q, Fickweiler W. Role of plasma kallikrein in diabetes and metabolism. Thromb Haemost. 2013;110(3):434-441. doi: https://doi.org/10.1160/TH13-02-0179Marceau F, Rivard GE, Gauthier JM, et al. Measurement of bradykinin formation and degradation in blood plasma: relevance for acquired angioedema associated with angiotensin converting enzyme inhibition and for hereditary angioedema due to factor XII or plasminogen gene variants. Front Med (Lausanne). 2020;7:358. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00358Marceau F, Rivard GE, Gauthier JM, et al. Measurement of bradykinin formation and degradation in blood plasma: relevance for acquired angioedema associated with angiotensin converting enzyme inhibition and for hereditary angioedema due to factor XII or plasminogen gene variants. Front Med (Lausanne). 2020;7:358. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00358Danilov SM, Balyasnikova IV, Albrecht RF, Kost OA. Simultaneous determination of ACE activity with 2 substrates provides information on the status of somatic ACE and allows detection of inhibitors in human blood. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;52(1):90-103. doi: https://doi.org/10.1097/FJC.0b013e31817fd3bcDanilov SM, Balyasnikova IV, Albrecht RF, Kost OA. Simultaneous determination of ACE activity with 2 substrates provides information on the status of somatic ACE and allows detection of inhibitors in human blood. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;52(1):90-103. doi: https://doi.org/10.1097/FJC.0b013e31817fd3bc

The authors declare that there are no conflicts of interest present.