problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12789problendo-12789Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyСиндром Кальмана у монозиготных близнецов как изолированное проявление дефекта гена SOX10Kalmann syndrome in monozygous twins as an isolated manifestation of the SOX10 gene defecthttps://orcid.org/0000-0001-8236-3662ФроловаЕ. Б.FrolovaE. B.

Фролова Елена Борисовна.

Ломоносовский пр-т, д. 2, стр. 1, 119296, Москва.

eLibrary SPIN-код: 5457-5541

Elena B. Frolova - MD, PhD.

2/1 Lomonosovsky av., 119296 Moscow.

eLibrary SPIN-код: 5457-5541

mohnatiyshmel@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0520-9132ПетровВ. М.PetrovV. M.

Петров Василий Михайлович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 4358-2147

Vasily M. Petrov - PhD, senior research associate.

Moscow.

eLibrary SPIN-код: 4358-2147

petrov.vasiliy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1107-362XВасильевЕ. В.VasilyevE. V.

Васильев Евгений Витальевич - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 5767-1569

Evgeny V. Vasilyev - PhD, senior research associate.

Moscow.

eLibrary SPIN-код: 5767-1569

vas-evg@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0412-7140МакрецкаяН. A.MakretskayaN. A.

Макрецкая Нина Алексеевна - кандидат медицинских наук.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 4467-7880

Nina A. Makretskaya - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN-код: 4467-7880

makretskayan@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7958-0081ПилипенкоО. В.PilipenkoO. V.

Пилипенко Оксана Вадимировна.

Новосибирск.

eLibrary SPIN-код: 5302-6281

Oksana V. Pilipenko - MD, PhD.

Novosibirsk.

eLibrary SPIN-код: 5302-6281

oxana.b@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковА. Н.TyulpakovA. N.

Тюльпаков Анатолий Николаевич – доктор медицинских наук.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 8396-1798

Anatoliy N. Tyulpakov - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN-код: 8396-1798

anatolytiulpakov@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр здоровья детейРоссияNational Medical Research Center of Children HealthRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationМедико-генетический научный центр им. Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationДетская городская клиническая больница №1РоссияChildren’s Healthcare Hospital №1Russian FederationМедико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова; Республиканская детская клиническая больницаРоссияResearch Centre for Medical Genetics; Russian Children’s Clinical Hospital by Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2021070920216754347Copyright © Фролова Е.Б., Петров В.М., Васильев Е.В., Макрецкая Н.A., Пилипенко О.В., Тюльпаков А.Н., 20212021Фролова Е.Б., Петров В.М., Васильев Е.В., Макрецкая Н.A., Пилипенко О.В., Тюльпаков А.Н.Frolova E.B., Petrov V.M., Vasilyev E.V., Makretskaya N.A., Pilipenko O.V., Tyulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12789

На сегодняшний день известно более 30 генов, дефекты в которых могут приводить к развитию врожденного изолированного гипогонадотропного гипогонадизма (иГГ), роль еще более 10 генов изучается, и, тем не менее, до 50% случаев иГГ все еще не находят молекулярно-генетического объяснения.

В структуре иГГ выделяют ряд синдромальных форм — сочетаний гипогонадизма с нерепродуктивными проявлениями. Так, для дефектов некоторых генов, кодирующих факторы нейрональной миграции, известно сочетание синдрома Кальмана с нейросенсорной тугоухостью, среди пациентов с данным фенотипом чаще других выявляются дефекты в CHD7, SOX10. Однако для дефектов генов факторов нейрональной миграции характерна широкая вариабельность фенотипических проявлений, что связывают с влиянием эпигенетических механизмов. У носителей мутации в пределах одной семьи могут отсутствовать как нерепродуктивные проявления, так и гипогонадизм. В данной статье представлено описание случая синдрома Кальмана у монозиготных близнецов, обусловленного ранее не описанной гетерозиготной мутацией c.462C>G p.I154M в гене SOX10, не ассоциированного с нейросенсорной тугоухостью, унаследованной от отца, имеющего в фенотипе лишь аносмию и не страдающего гипогонадизмом. Мутация выявлена в ходе полноэкзомного секвенирования. Это первое подобное наблюдение в России, указывающее, с одной стороны, на необходимость обследования пациентов с синдромом Кальмана на дефекты SOX10 в числе прочих факторов нейрональной миграции и дифференцировки, с другой стороны — на перспективность проведения полноэкзомного секвенирования в группе пациентов с недифференцированным иГГ.

More than 30 genes are known to take part in hypothalamic-pituitary-gonadal axis development at the date and role of more than 10 other genes is studied. Despite it about 50% of isolated hypogonadotropic hypogonadism cases still have no molecular genetic explanation.

A number of specific associations between iHH and different not-reproductive manifestations called syndromic forms are distinguished in general group of iHH. For example, the combination of Kalmann syndrome with sensorineural hearing loss is known as manifestation for defects of some genes encoding factors of neuronal migration; in patients with this phenotype CHD7, SOX10 genes defects are most frequent. However, defects in the genes of neuronal migration factors are characterized by a wide variability of phenotype, which is explained by the epigenetic mechanisms influence. Carriers of the mutation within the same family may lack some non-reproductive manifestations as well as hypogonadism.

Here we present a case of Kalmann syndrome in monozygous twins, caused by a previously not described heterozygous mutation c.462C> G: p.I154M in the SOX10 gene in the absence of sensorineural hearing loss. The mutation was inherited from a father who has only isolated anosmia in the phenotype. This mutation was identified during full exome sequencing. This unique observation for Russia shows on the one hand expediency to check SOX10 sequence in addition to the other factors of neuronal migration and differentiation and, on the other hand, the prospect of full exome sequencing in a group of patients with undifferentiated iHH.

нейросенсорная тугоухостьсиндром КальманаSOX10клинический случайdeafnessKalmann syndromeSOX10case reportРабота выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ». Выражаем благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.ReferencesBoehm U, Bouloux P, Dattani M, et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology. 2015;11(9):547-564. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.Boehm U, Bouloux P, Dattani M, et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology. 2015;11(9):547-564. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.Vaaralahti K, Tommiska J, Tillmann V, et al. De novo SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and hearing loss. Pediatr Res. 2014;76(1):115-116. doi: https://doi.org/10.1038/pr.2014.60Vaaralahti K, Tommiska J, Tillmann V, et al. De novo SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and hearing loss. Pediatr Res. 2014;76(1):115-116. doi: https://doi.org/10.1038/pr.2014.60Pingault V, Bodereau V, Baral V, et al. Loss-of-Function Mutations in SOX10 Cause Kallmann Syndrome with Deafness. The American Journal of Human Genetics. 2013;92(5):707-724. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.024Pingault V, Bodereau V, Baral V, et al. Loss-of-Function Mutations in SOX10 Cause Kallmann Syndrome with Deafness. The American Journal of Human Genetics. 2013;92(5):707-724. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.024Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, et al. Loss-of-Function SOX10 Mutation in a Patient with Kallmann Syndrome, Hearing Loss, and Iris Hypopigmentation. Horm Res Paediatr. 2015;84(3):212-216. doi: https://doi.org/10.1159/000436965Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, et al. Loss-of-Function SOX10 Mutation in a Patient with Kallmann Syndrome, Hearing Loss, and Iris Hypopigmentation. Horm Res Paediatr. 2015;84(3):212-216. doi: https://doi.org/10.1159/000436965Pingault V, Faubert E, Baral V, et al. SOX10 mutations mimic isolated hearing loss. Clin Genet. 2014;88(4):352-359. doi: https://doi.org/10.1111/cge.Pingault V, Faubert E, Baral V, et al. SOX10 mutations mimic isolated hearing loss. Clin Genet. 2014;88(4):352-359. doi: https://doi.org/10.1111/cge.Maione L, Brailly-Tabard S, Nevoux J, et al. Reversal of congenital hypogonadotropic hypogonadism in a man with Kallmann syndrome due to SOX10 mutation. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(6):988-989. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13231Maione L, Brailly-Tabard S, Nevoux J, et al. Reversal of congenital hypogonadotropic hypogonadism in a man with Kallmann syndrome due to SOX10 mutation. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(6):988-989. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13231Dai W, Wu J, Zhao Y, et al. Functional analysis of SOX10 mutations identified in Chinese patients with Kallmann syndrome. Gene. 2019;702:99-106. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.03.Dai W, Wu J, Zhao Y, et al. Functional analysis of SOX10 mutations identified in Chinese patients with Kallmann syndrome. Gene. 2019;702:99-106. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.03.Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, et al. SOX10 mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease. Nat Genet. 1998;18(2):171-173. doi: https://doi.org/10.1038/ng0298-Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, et al. SOX10 mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease. Nat Genet. 1998;18(2):171-173. doi: https://doi.org/10.1038/ng0298-Bondurand N, Dastot-Le Moal F, Stanchina L, et al. Deletions at the SOX10 Gene Locus Cause Waardenburg Syndrome Types 2 and 4. The American Journal of Human Genetics. 2007;81(6):1169-1185. doi: https://doi.org/10.1086/522090Bondurand N, Dastot-Le Moal F, Stanchina L, et al. Deletions at the SOX10 Gene Locus Cause Waardenburg Syndrome Types 2 and 4. The American Journal of Human Genetics. 2007;81(6):1169-1185. doi: https://doi.org/10.1086/522090Southard-Smith E, Kos L, Pavan W. SOX10 mutation disrupts neural crest development in Dom Hirschsprung mouse model. Nat Genet. 1998;18(1):60-64. doi: https://doi.org/10.1038/ng0198-60Southard-Smith E, Kos L, Pavan W. SOX10 mutation disrupts neural crest development in Dom Hirschsprung mouse model. Nat Genet. 1998;18(1):60-64. doi: https://doi.org/10.1038/ng0198-60Truch K, Arter J, Turnescu T, et al. Analysis of the human SOX10 mutation Q377X in mice and its implications for genotype-phenotype correlation in SOX10-related human disease. Hum Mol Genet. 2018;27(6):1078-1092. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddy029Truch K, Arter J, Turnescu T, et al. Analysis of the human SOX10 mutation Q377X in mice and its implications for genotype-phenotype correlation in SOX10-related human disease. Hum Mol Genet. 2018;27(6):1078-1092. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddy029Pingault V, Girard M, Bondurand N, et al. SOX10 mutations in chronic intestinal pseudo-obstruction suggest a complex physiopathological mechanism. Hum Genet. 2002;111(2):198-206. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-002-0765-8Pingault V, Girard M, Bondurand N, et al. SOX10 mutations in chronic intestinal pseudo-obstruction suggest a complex physiopathological mechanism. Hum Genet. 2002;111(2):198-206. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-002-0765-8Whitlock K. A role for foxd3 and sox10 in the differentiation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) cells in the zebrafish Danio rerio. Development. 2005;132(24):5491-5502. doi: https://doi.org/10.1242/dev.0215Whitlock K. A role for foxd3 and sox10 in the differentiation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) cells in the zebrafish Danio rerio. Development. 2005;132(24):5491-5502. doi: https://doi.org/10.1242/dev.0215Barraud P, St John J, Stolt C, et al. Olfactory ensheathing glia are required for embryonic olfactory axon targeting and the migration of gonadotropin-releasing hormone neurons. Biol Open. 2013;2(7):750-759. doi: https://doi.org/10.1242/bio.20135249Barraud P, St John J, Stolt C, et al. Olfactory ensheathing glia are required for embryonic olfactory axon targeting and the migration of gonadotropin-releasing hormone neurons. Biol Open. 2013;2(7):750-759. doi: https://doi.org/10.1242/bio.20135249

The authors declare that there are no conflicts of interest present.