problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl12799problendo-12799Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyГлубокая интронная мутация в гене AR как причина синдрома резистентности к андрогенам: сложности диагностикиA deep intronic mutation in AR gene causing androgen insensitivity syndrome: difficulties of diagnosticshttps://orcid.org/0000-0002-2000-7694КалинченкоН. Ю.KalinchenkoN. Y.

Калинченко Наталья Юрьевна - кандидат медицинских наук.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

eLibrary SPIN-код: 6727-9653

Nataliya Y. Kalinchenko - MD, PhD.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow.

eLibrary SPIN-код: 6727-9653

kalinnat@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0520-9132ПетровВ. М.PetrovV. M.

Петров Василий Михайлович - кандидат химических наук.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

eLibrary SPIN-код: 4358-2147

Vasily M. Petrov - PhD, senior research associate.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow.

eLibrary SPIN-код: 4358-2147

petrov.vasiliy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1102-2374ПановаА. В.PanovaA. V.

Панова Александра Витальевна - кандидат биологических наук.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

eLibrary SPIN-код: 9871-3456

Alexandra V. Panova.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow.

eLibrary SPIN-код: 9871-3456

a.v.panova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковА. Н.TiulpakovA. N.

Тюльпаков Анатолий Николаевич - доктор медицинских наук.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 8396-1798

Anatoliy N. Tyulpakov - MD, PhD.

Moscow.

eLibrary SPIN-код: 8396-1798

anatolytiulpakov@gmail.comНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research Centre; Vavilov Institute of General GeneticsRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии; Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАНРоссияEndocrinology Research Centre; Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of SciencesRussian FederationМедико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова; Республиканская детская клиническая больницаРоссияResearch Centre for Medical Genetics; Republican children’s clinical hospitalRussian Federation2021190920216754852Copyright © Калинченко Н.Ю., Петров В.М., Панова А.В., Тюльпаков А.Н., 20212021Калинченко Н.Ю., Петров В.М., Панова А.В., Тюльпаков А.Н.Kalinchenko N.Y., Petrov V.M., Panova A.V., Tiulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/12799

Парциальная форма синдрома резистентности к андрогенам (СРА) является наиболее сложным вариантом нарушения формирования пола 46,XY (НФП 46,XY) в плане выбора тактики ведения пациента. До настоящего времени не существует четких биохимических критериев, особенно в допубертатном возрасте, позволяющих дифференцировать данное заболевание от других форм НФП 46,XY, и молекулярно-генетическая диагностика парциальной формы СРА играет решающую роль. Между тем, по данным литературы, более чем у 50% пациентов с подозрением на СРА мутации в кодирующей области AR выявить не удается. Нами проведен расширенный анализ гена AR у пациента с клинико-­лабораторными признаками СРА и обнаружена глубокая интронная мутация в гене AR (с.2450–42G>A). Данная замена привела к формированию альтернативного сайта сплайсинга и, как следствие, нарушению функции AR. Описанный случай свидетельствует о необходимости углубленного генетического анализа в когорте пациентов с подозрением на СРА при отсутствии у них мутаций в гене AR при использовании стандартных методов молекулярно-генетической диагностики.

Partial androgen resistance syndrome (PAIS) is the most difficult form of disorders/differences of sex development 46,XY (DSD 46,XY) for choosing of patient management. To date, there are no clear biochemical criteria, especially before puberty, that allow differentiating PAIS from other PAIS-like forms of DSD 46, XY, and genetic verification of the partial form of AIS plays an important role. Meanwhile, according to the literature, mutations in the coding region of AR gene have not been identified in more than 50% of patients with suspected AIS. We performed an extensive analysis of the AR gene in a patient with clinical and laboratory signs of AIS and found a deep intron mutation in the AR gene (p. 2450–42G>A). This variant creates an alternative splice acceptor site resulted a disturbance of the AR function. These findings indicate the need for extensive genetic analysis in a cohort of patients with suspected CPA in the absence of mutations in the AR gene using standard methods of genetic diagnosis.

рецептор к андрогенамрезистентность к андрогенамнарушение формирования полааберрантный сплайсингглубокая интронная мутацияdisorders of sex developmentthe androgen receptorandrogen insensitivity syndromeaberrant splicingdeep intronic mutationРабота выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ». Выражаем благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.ReferencesQuigley CA, de Bellis A, Marschke KB, et al. Androgen Receptor Defects: Historical, Clinical, and Molecular Perspectives. Endocr Rev. 1995;16(3):271-321. doi: https://doi.org/10.1210/edrv-16-3-271Quigley CA, de Bellis A, Marschke KB, et al. Androgen Receptor Defects: Historical, Clinical, and Molecular Perspectives. Endocr Rev. 1995;16(3):271-321. doi: https://doi.org/10.1210/edrv-16-3-271Lek N, Tadokoro-Cuccaro R, Whitchurch JB, et al. Predicting puberty in partial androgen insensitivity syndrome: Use of clinical and functional androgen receptor indices. EBioMedicine. 2018;36:401-409. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.047Lek N, Tadokoro-Cuccaro R, Whitchurch JB, et al. Predicting puberty in partial androgen insensitivity syndrome: Use of clinical and functional androgen receptor indices. EBioMedicine. 2018;36:401-409. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.047Lek N, Miles H, Bunch T, et al. Low frequency of androgen receptor gene mutations in 46 XY DSD, and fetal growth restriction. Arch Dis Child. 2014;99(4):358-361. doi: https://doi.org/10.1136/archdischild-2013-305338Lek N, Miles H, Bunch T, et al. Low frequency of androgen receptor gene mutations in 46 XY DSD, and fetal growth restriction. Arch Dis Child. 2014;99(4):358-361. doi: https://doi.org/10.1136/archdischild-2013-305338Lucas-Herald A, Bertelloni S, Juul A, et al. The Long-Term Outcome of Boys With Partial Androgen Insensitivity Syndrome and a Mutation in the Androgen Receptor Gene. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3959-3967. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1372Lucas-Herald A, Bertelloni S, Juul A, et al. The Long-Term Outcome of Boys With Partial Androgen Insensitivity Syndrome and a Mutation in the Androgen Receptor Gene. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3959-3967. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1372Филатова А.Ю., Васильева Т.А., Скоблов М.Ю., и др. Функциональное подтверждение патогенности варианта интронной последовательности гена PAX6 // Медицинская генетика. — 2018. — Т. 17. — №4. — С. 42-46. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.04.42-46Filatova AYu, Vasilyeva TA, Skoblov MYu, et al. Evidence of pathogenic role an intronic variant in PAX6 gene using functional analysis. Medical Genetics. 2018;17(4):42-46. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.04.42-46Morris JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol. 1953;65(6):1192-1211. doi: https://doi.org/10.1016/0002-9378(53)90359-7Morris JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol. 1953;65(6):1192-1211. doi: https://doi.org/10.1016/0002-9378(53)90359-7Wilkins MDL. The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence. 1st Edition. Charles C. Thomas; 1950.Wilkins MDL. The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence. 1st Edition. Charles C. Thomas; 1950.Brown TR, Lubahn DB, Wilson EM, et al. Deletion of the steroid-binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci. 1988;85(21):8151-8155. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.85.21.8151Brown TR, Lubahn DB, Wilson EM, et al. Deletion of the steroid-binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci. 1988;85(21):8151-8155. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.85.21.8151Lubahn DB, Brown TR, Simental JA, et al. Sequence of the intron/exon junctions of the coding region of the human androgen receptor gene and identification of a point mutation in a family with complete androgen insensitivity. Proc Natl Acad Sci. 1989;86(23):9534-9538. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.86.23.9534Lubahn DB, Brown TR, Simental JA, et al. Sequence of the intron/exon junctions of the coding region of the human androgen receptor gene and identification of a point mutation in a family with complete androgen insensitivity. Proc Natl Acad Sci. 1989;86(23):9534-9538. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.86.23.9534Parivesh A, Barseghyan H, Délot E, Vilain E. Translating genomics to the clinical diagnosis of Disorders/Differences of Sex Development. Curr Top Dev Biol. 2019;134:317-375. doi: https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2019.01.005Parivesh A, Barseghyan H, Délot E, Vilain E. Translating genomics to the clinical diagnosis of Disorders/Differences of Sex Development. Curr Top Dev Biol. 2019;134:317-375. doi: https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2019.01.005Ris-Stalpers C, Kuiper GG, Faber PW, et al. Aberrant splicing of androgen receptor mRNA results in synthesis of a nonfunctional receptor protein in a patient with androgen insensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(20):7866-7870. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.87.20.7866Ris-Stalpers C, Kuiper GG, Faber PW, et al. Aberrant splicing of androgen receptor mRNA results in synthesis of a nonfunctional receptor protein in a patient with androgen insensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(20):7866-7870. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.87.20.7866Känsäkoski J, Jääskeläinen J, Jääskeläinen T, et al. Complete androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic pseudoexon-activating mutation in the androgen receptor gene. Sci Rep. 2016;6(1):32819. doi: https://doi.org/10.1038/srep32819Känsäkoski J, Jääskeläinen J, Jääskeläinen T, et al. Complete androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic pseudoexon-activating mutation in the androgen receptor gene. Sci Rep. 2016;6(1):32819. doi: https://doi.org/10.1038/srep32819Brüggenwirth HT, Boehmer ALM, Ramnarain S, et al. Molecular Analysis of the Androgen-Receptor Gene in a Family with Receptor-Positive Partial Androgen Insensitivity: An Unusual Type of Intronic Mutation. Am J Hum Genet. 1997;61(5):1067-1077. doi: https://doi.org/10.1086/301605Brüggenwirth HT, Boehmer ALM, Ramnarain S, et al. Molecular Analysis of the Androgen-Receptor Gene in a Family with Receptor-Positive Partial Androgen Insensitivity: An Unusual Type of Intronic Mutation. Am J Hum Genet. 1997;61(5):1067-1077. doi: https://doi.org/10.1086/301605Ono H, Saitsu H, Horikawa R, et al. Partial androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic mutation creating an alternative splice acceptor site of the AR gene. Sci Rep. 2018;8(1):2287. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20691-9Ono H, Saitsu H, Horikawa R, et al. Partial androgen insensitivity syndrome caused by a deep intronic mutation creating an alternative splice acceptor site of the AR gene. Sci Rep. 2018;8(1):2287. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20691-9

The authors declare that there are no conflicts of interest present.