problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl13144problendo-13144Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyПредикторы выживаемости пациентов с АКТГ-эктопированным синдромомSurvival predictors in patients with ectopic acth syndromehttps://orcid.org/0000-0003-2320-1051ГолоунинаО. О.GolouninaO. O.

Голоунина Ольга Олеговна - студентка 5 курса ЦИОП Международная школа "Медицина будущего"

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

SPIN-код: 7793-2123

Olga O. Golounina

8-2 Trubetskaya street, 119991 Moscow

SPIN-код: 7793-2123

olga.golounina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6674-6441БелаяЖ. Е.BelayaZh. E.

Белая Жанна Евгеньевна - д.м.н., профессор, заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий

Москва

SPIN-код: 4746-7173

Zhanna E. Belaya - MD, PhD, Professor

Moscow

SPIN-код: 4746-7173

jannabelaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7041-0732РожинскаяЛ. Я.RozhinskayaL. Ya.

Рожинская Людмила Яковлевна - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

Москва

SPIN-код: 5691-7775

Liudmila Ya. Rozhinskaya - MD, PhD, Professor

Moscow

SPIN-код: 5691-7775

lrozhinskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0559-4461ПикуновМ. Ю.PikunovM. Yu.

Пикунов Михаил Юрьевич - к.м.н.

Москва

SPIN-код: 2337-5066

Michail Yu. Pikunov - MD, PhD

Moscow

SPIN-код: 2337-5066

pikunov@ixv.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5548-1724МарковичА. А.MarkovichA. A.

Маркович Алла Анатольевна - к.м.н.

Москва

Alla A. Markovich - MD, PhD

Moscow

a-markovich@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0327-4619ДзерановаЛ. К.DzeranovaL. K.

Дзеранова Лариса Константиновна - д.м.н., главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

Москва

SPIN-код: 2958-5555

Larisa K. Dzeranova - MD, PhD

Moscow

SPIN-код: 2958-5555

dzeranovalk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5130-4157МароваЕ. И.MarovaE. I.

Марова Евгения Ивановна - д.м.н., профессор

Москва

Evgeniya I. Marova - MD, PhD, Professor

Moscow

marova-e@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9419-7013КузнецовН. С.KuznetsovN. S.

Кузнецов Николай Сергеевич - д.м.н., профессор

Москва

SPIN-код: 8412-1098

Nikolay S. Kuznetsov - MD, PhD, Professor

Moscow

SPIN-код: 8412-1098

kuznetsov-enc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3026-6315ФадеевВ. В.FadeevV. V.

Фадеев Валентин Викторович - д.м.н., профессор, член-корр. РАН

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

SPIN-код: 6825-8417

Valentin V. Fadeev, MD - PhD, Professor

8-2 Trubetskaya street, 119991 Moscow

SPIN-код: 6825-8417

walfad@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГ. А.MelnichenkoG. A.

Мельниченко Галина Афанасьевна - д.м.н., профессор, академик РАН

Москва

SPIN-код: 8615-0038

Galina A. Melnichenko - MD, PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Moscow

SPIN-код: 8615-0038

teofrast2000@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8175-7886ДедовИ. И.DedovI. I.

Дедов Иван Иванович - д.м.н., профессор, академик РАН

Москва

SPIN-код: 5873-2280

Ivan I. Dedov, MD - PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Moscow

SPIN-код: 5873-2280

dedov@endocrincentr.ruФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РоссииРоссияThe National Medical Research Center of Surgery named after A. V. VishnevskyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияThe National Medical Research Center of Oncology named after N. N. BlokhinRussian Federation2022201220226863042Copyright © Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Пикунов М.Ю., Маркович А.А., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Кузнецов Н.С., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., 20222022Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Пикунов М.Ю., Маркович А.А., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Кузнецов Н.С., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И.Golounina O.O., Belaya Z.E., Rozhinskaya L.Y., Pikunov M.Y., Markovich A.A., Dzeranova L.K., Marova E.I., Kuznetsov N.S., Fadeev V.V., Melnichenko G.A., Dedov I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/13144

ЦЕЛЬ. Определить прогностически значимые факторы, влияющие на выживаемость больных с АКТГ-эктопированным синдромом.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Многоцентровое ретроспективное исследование когорты пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом. Конечной точкой исследования стал летальный исход пациента от любых причин. С целью выявления предикторов развития неблагоприятного исхода проведен однофакторный и многофакторный регрессионный анализ. Для определения прогностических пороговых значений отдельных предикторов использовался ROC-анализ. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана–Майера. Статистическая обработка данных осуществлялась в IBM SPSS Statistics 23.РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включен 151 пациент (92 женщины, 59 мужчин) в возрасте на момент диагностики заболевания от 12 до 76 лет (Ме 40 лет [28; 54]). Медиана периода наблюдения — 50 мес [13; 91], максимально — 382 мес. В 92 случаях (60,9%) первичный очаг локализовался в легком, в 17 (11,3%) — в средостении, в 8 — в поджелудочной железе, в 5 — в надпочечнике, по 1 случаю — в слепой кишке и червеобразном отростке, 1 — медуллярный рак щитовидной железы, 26 больных (17,2%) — с опухолью неустановленной локализации. Первичный очаг удален у 101 пациента (66,9%). Двусторонняя адреналэктомия по жизненным показаниям выполнена 42 (27,8%) пациентам. Метастазы выявлены в 23,2% случаев (n=35). Рецидив заболевания наблюдался в 24,4%, долгосрочная ремиссия сохранилась у 64 пациентов (74,4%). Летальные исходы наступили у 42 (28%) пациентов в возрасте от 27 до 81 года. Средний возраст выживших составил 47,0±15,2 против 53,5±15,6 года у умерших (р=0,022). Время до наступления летального исхода с момента постановки диагноза в среднем 32 мес, Ме 16,5 мес [7; 54]. Непосредственное влияние на выживаемость больных оказывают: возраст установки диагноза ≥51 года (OR 4,493; 95% ДИ 2,056–9,818, р<0,001), локализация нейроэндокринной опухоли (НЭО) в легком (OR 0,281; 95% ДИ 0,119–0,665; р=0,004), наличие метастазов (OR 2,489; 95% ДИ 1,141–5,427; р=0,022), концентрация свободного кортизола в вечерней слюне ≥122,2 нмоль/л (OR 2,493; 95% ДИ 1,014–6,128; р=0,047).ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наиболее частым источником эктопической продукции АКТГ являются НЭО бронхолегочной локализации, демонстрируя наилучшие результаты хирургического лечения и показатели выживаемости. На прогноз пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом оказывают влияние возраст установки диагноза, локализация НЭО, наличие метастазов и концентрация свободного кортизола в вечерней слюне.

AIM: To determine significant factors affecting the survival of patients with ectopic ACTH syndrome (EAS).MATERIALS AND METHODS: A multi-center, observational study with a retrospective analysis of patients with EAS. The end point of the study was the fatal outcome of patients from various causes. In order to identify predictors of survival or mortality, univariate and multifactorial Cox regression analyses were carried out. ROC-analysis was used to determine the prognostic threshold values of individual predictors. The survival analysis was carried out using the Kaplan-Mayer method. Statistical data processing was carried out by using IBM SPSS Statistics 23.RESULTS: The age of patients at the time of diagnosis ranged from 12 to 76 years (Me 40 years [28;54]). The age of the studied population was 55 years [38; 64] for women and 42 years [32; 54] for men. The median period of observation was 50 months [13;91], with a maximum follow-up of 382 months. 92 patients (60,9%) had bronchopulmonary NET, 17 (11,3%) — thymic carcinoid, 8 — pancreatic NET, 5 –pheochromocytoma, 1– cecum NET, 1– appendix carcinoid tumor, 1 — medullary thyroid cancer and 26 (17,2%) patients had an occult NET. The primary tumor was removed in 101 patients (66,9%). Bilateral adrenalectomy was performed in 42 (27,8%) cases. Metastases were revealed in 23,2% (n=35) of patients. Relapse of the disease was observed in 24,4%, long-term remission was preserved in 64 patients (74,4%). Death occurred in 42 patients (28%). The average age of survivors was 47,0±15,2 versus 53,5±15,6 years for the deceased (p=0,022). The average survival time from diagnosis for the deceased was 32 months, Me 16,5 months [7;54]. Multivariate analysis revealed that the following factors have a direct impact on survival: age of diagnosis ≥51 years (OR 4,493; 95% CI 2,056–9,818, p<0,001), bronchopulmonary neuroendocrine tumor (NET) (OR 0,281; 95% CI 0,119–0,665, p=0,004), the presence of distant metastases (OR 2,489; 95% CI 1,141–5,427, p=0,022), late-night salivary cortisol (LNSC) ≥122,2 nmol/L (OR 2,493; 95% CI 1,014–6,128, p=0,047).CONCLUSION: The prognosis of patients with EAS is influenced by the age of diagnosis, NET localization, distant metastases and level of LNSC. The most common cause of ectopic ACTH syndrome was bronchopulmonary NET which was associated with the best survival rate.

АКТГ-эктопированный синдромнейроэндокринная опухоль (НЭО)гиперкортицизмпредикторылетальностьвыживаемостьectopic ACTH syndromeneuroendocrine tumor (NET)hypercortisolismpredictorsmortalitysurvivalИсследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант РНФ 19-15-00398-П).ReferencesLacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet. 2015;386(9996):913-927. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61375-1Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet. 2015;386(9996):913-927. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61375-1Feelders R, Sharma S, Nieman L. Cushing’s syndrome: epidemiology and developments in disease management. Clin Epidemiol. 2015;386(9996):281. doi: https://doi.org/10.2147/CLEP.S44336Feelders R, Sharma S, Nieman L. Cushing’s syndrome: epidemiology and developments in disease management. Clin Epidemiol. 2015;386(9996):281. doi: https://doi.org/10.2147/CLEP.S44336Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4955-4962. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-2527Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4955-4962. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-2527Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №10. — С. 1171-1178.Golounina OO, Belaya ZE, Rozhinskaya LYa, et al. Clinical and laboratory characteristics and results of treatment of patients with ACTHproducing neuroendocrine tumors of various localization. Therapeutic Archive. 2021;93(10):1171-1178. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2021.10.201102Мельниченко Г.А., Дедов И.И, Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко–Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №2. — С. 55-77.Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2015;61(2):55-77. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/probl201561255-77Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., и др. Роль градиента пролактина и АКТГ/пролактин-нормализованного отношения для повышения чувствительности и специфичности селективного забора крови из нижних каменистых синусов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №4. — С. 3-10.Belaya ZE, Rozhinskaya LYa, Melnichenko GA, et al. The role of prolactin gradient and normalized ACTH/ prolactin ratio in the improvement of sensitivity and specificity of selective blood sampling from inferior petrosal sinuses for differential diagnostics of ACTH-dependent hypercorticism. Problems of Endocrinology. 2013;59(4):3-10. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/probl20135943-10Дедов И.И., Белая Ж.Е., Ситкин И.И., и др. Значение метода селективного забора крови из нижних каменистых синусов в дифференциальной диагностике АКТГ- зависимого эндогенного гиперкортицизма // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — №6. — С. 35-40.Dedov II, Belaya ZE, Sitkin II, et al. Significance of the method of selective blood collection from the inferior petrosal sinuses for differential diagnosis of ACTH-dependent hypercorticism. Problems of Endocrinology. 2009;55(6):35-40. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/probl200955635-40Rindi G, Mete O, Uccella S, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;33(1):115-154. doi: https://doi.org/10.1007/s12022-022-09708-2Rindi G, Mete O, Uccella S, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;33(1):115-154. doi: https://doi.org/10.1007/s12022-022-09708-2Davi’ MV, Cosaro E, Piacentini S, et al. Prognostic factors in ectopic Cushing’s syndrome due to neuroendocrine tumors: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2017;176(4):453-461. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-16-0809Davi’ MV, Cosaro E, Piacentini S, et al. Prognostic factors in ectopic Cushing’s syndrome due to neuroendocrine tumors: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2017;176(4):453-461. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-16-0809Lase I, Strele I, Grönberg M, et al. Multiple hormone secretion may indicate worse prognosis in patients with ectopic Cushing’s syndrome. Hormones. 2020;19(3):351-360. doi: https://doi.org/10.1007/s42000-019-00163-zLase I, Strele I, Grönberg M, et al. Multiple hormone secretion may indicate worse prognosis in patients with ectopic Cushing’s syndrome. Hormones. 2020;19(3):351-360. doi: https://doi.org/10.1007/s42000-019-00163-zKamp K, Alwani RA, Korpershoek E, et al. Prevalence and clinical features of the ectopic ACTH syndrome in patients with gastroenteropancreatic and thoracic neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):271-280. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-15-0968Kamp K, Alwani RA, Korpershoek E, et al. Prevalence and clinical features of the ectopic ACTH syndrome in patients with gastroenteropancreatic and thoracic neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):271-280. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-15-0968Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: Clinical features, diagnosis, management, and longterm follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):371-377. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1542Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: Clinical features, diagnosis, management, and longterm follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):371-377. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1542Lococo F, Margaritora S, Cardillo G, et al. Bronchopulmonary Carcinoids causing Cushing Syndrome: Results from a Multicentric Study Suggesting a More Aggressive Behavior. Thorac Cardiovasc Surg. 2015;64(02):172-181. doi: https://doi.org/10.1055/s-0035-1555125Lococo F, Margaritora S, Cardillo G, et al. Bronchopulmonary Carcinoids causing Cushing Syndrome: Results from a Multicentric Study Suggesting a More Aggressive Behavior. Thorac Cardiovasc Surg. 2015;64(02):172-181. doi: https://doi.org/10.1055/s-0035-1555125Sathyakumar S, Paul TV, Asha HS, et al. Ectopic Cushing syndrome: A 10-year experience from a tertiary care center in Southern India. Endocrine Practice. 2017;23(8):907-914. doi: https://doi.org/10.4158/EP161677.ORSathyakumar S, Paul TV, Asha HS, et al. Ectopic Cushing syndrome: A 10-year experience from a tertiary care center in Southern India. Endocrine Practice. 2017;23(8):907-914. doi: https://doi.org/10.4158/EP161677.ORПикунов М.Ю., Печетов А.А., Голоунина О.О., и др. Особенности подготовки и хирургических аспектов лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями легких // Эндокринная хирургия. — 2021. — Т. 15. — №2. — С. 4-12.Pikunov MY, Pechetov AA, Golounina OO, et al. Features of preparation and surgical aspects of treatment of patients with ACTH-producing neuroendocrine lung tumors. Endocrine Surgery. 2021;15(2):4-12. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/serg12721

The authors declare that there are no conflicts of interest present.