problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl13274problendo-13274Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyВлияние компонентов ренин-ангиотензиновой системы, полиморфизма rs2106809 гена ACE2 и терапии блокаторами РАС на тяжесть течения COVID-19Effect of components of the renin-angiotensin system, rs2106809 polymorphism of the ACE2 gene, and therapy with RAS blockers on the severity of COVID-19https://orcid.org/0000-0001-6953-6928ЗураеваЗ. Т.ZuraevaZ. T.

Зураева Замира Тотразовна, к.м.н. 

 Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Zamira T. Zuraeva, PhD

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

zuraeva_zamira@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0571-8882ВикуловаО. К.VikulovaO. K.

Викулова Ольга Константиновна, д.м.н., доцент 

 Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Olga K. Vikulova, MD, PhD, associate professor 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

gos.registr@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7321-9052МалышеваН. М.MalyshevaN. M.

Малышева Наталья Михайловна, к.б.н. 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Natalia M. Malysheva, PhD 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

natalya.m@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1120-8240НиканкинаЛ. В.NikankinaL. V.

Никанкина Лариса Вячеславовна, к.м.н. 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Larisa V. Nikankina, PhD 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

larisa.nikankina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9235-5594ЗайцеваН. В.ZaytcevaN. V.

Зайцева Наталья Владиславовна, к.м.н.

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Natalia V. Zaytceva, PhD 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

nata.zaec@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3443-7206СухареваО. Ю.SukharevaO. Y.

Сухарева Ольга Юрьевна, к.м.н. 

Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Olga Y. Sukhareva, MD, PhD 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

olgasukhareva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3433-0142ШамхаловаМ. Ш.ShamhalovaM. S.

Шамхалова Минара Шамхаловна, д.м.н. 

 Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Minara S. Shamhalova, MD, PhD 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

shamkhalova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5057-127XШестаковаМ. В.ShestakovaM. V.

Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН 

 Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

shestakova.mv@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваН. Г.MokryshevaN. G.

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, академик РАН 

 Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor 

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia 

nm70@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation2023300820236942131Copyright © Зураева З.Т., Викулова О.К., Малышева Н.М., Никанкина Л.В., Зайцева Н.В., Сухарева О.Ю., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г., 20232023Зураева З.Т., Викулова О.К., Малышева Н.М., Никанкина Л.В., Зайцева Н.В., Сухарева О.Ю., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г.Zuraeva Z.T., Vikulova O.K., Malysheva N.M., Nikankina L.V., Zaytceva N.V., Sukhareva O.Y., Shamhalova M.S., Shestakova M.V., Mokrysheva N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/13274

ОБОСНОВАНИЕ. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) является одним из ключевых компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), обеспечивающим контррегуляцию ее эффектов, и одновременно рецептором для проникновения в клетку коронавируса SARS-CoV-2, вызывающего развитие COVID-19. Предполагается, что факторы, регулирующие баланс основных компонентов РАС, в том числе полиморфизм гена ACE2, терапия блокаторами РАС (ингибиторами АПФ (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА)), могут оказывать влияние на тяжесть течения COVID-19.ЦЕЛЬ. Цель исследования — изучить влияние уровня циркулирующих компонентов РАС, аллелей и генотипов полиморфизма rs2106809 гена ACE2 и предшествовавшей развитию COVID-19 терапии препаратами иАПФ/БРА на тяжесть течения инфекции.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включены пациенты с COVID-19, госпитализированные в НМИЦ эндокринологии (n=173), которые были распределены на группы среднетяжелого и тяжелого течения. Определение компонентов РАС осуществляли методом иммуноферментного анализа, идентификацию полиморфизма — полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени.Статистический анализ проводили с помощью методов непараметрической статистики, различия в распределении частот генотипов оценивали посредством точного критерия Фишера χ2.РЕЗУЛЬТАТЫ. Группы среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 достоверно различались по возрасту, уровням глюкозы крови, воспалительных маркеров: лейкоцитов, нейтрофилов, IL-6, D-димера, C-реактивного белка, ферритина и активности печеночных ферментов, которые коррелировали с тяжестью течения заболевания. При сравнении пациентов по уровням АПФ, АПФ2, ангиотензина II, ADAM17 не было выявлено статистически значимых различий исследованных компонентов РАС между группами среднетяжелого и тяжелого течения (р=0,544; р=0,054; р=0,836; р=1,0 соответственно), в том числе с учетом распределения по полу (у мужчин: р=0,695; р=0,726; р=0,824; р=0,512; у женщин: р=0,873; р=0,196; р=0,150; р=0,937).Анализ распределения генотипов АА, AG, GG полиморфизма rs2106809 гена ACE2 также не выявил достоверных различий между пациентами с различной тяжестью течения: χ2=1,35, р=0,071 у мужчин, χ2=5,28, р=0,244 у женщин. Значимых различий в использовании блокаторов РАС в группах с разной тяжестью течения выявлено не было: χ2=0,208, р=0,648 для иАПФ, χ2=1,15, р=0,283 для БРА.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В нашем исследовании гипотеза о влиянии активации компонентов РАС (АПФ, АПФ2, ангиотензина II, ADAM17) и полиморфизма гена ACE2 на тяжесть течения COVID-19 не подтвердилась. Степень тяжести клинических проявлений COVID-19 значимо коррелировала с уровнем стандартных воспалительных маркеров, что указывает на общие принципы течения инфекции как системного воспаления, вне зависимости от генетического и функционального статуса РАС.

BACKGROUND: Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a key component of the renin-angiotensin system (RAS), providing counter-regulation of its effects and, simultaneously, a receptor for the SARS-CoV-2 entering. It is suggested that factors regulating the balance of the major components of RAS, including ACE2 gene polymorphism, therapy with RAS blockers (ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers) — may affect the severity of COVID-19.AIM: The aim of the study was to investigate the effect of RAS components, the relationship of ACE2 gene polymorphism rs2106809 and ACEi/ARBs therapy with the COVID-19 severity.MATERIALS AND METHODS: The study included patients with COVID-19 hospitalized in Endocrinology research centre (n = 173), who were divided into groups of moderate and severe course. Determination of RAS components was performed by ELISA, identification of polymorphism by PCR. Statistical analysis was performed using nonparametric statistical methods; differences in the distribution of genotype frequencies were assessed using Fisher’s exact test χ2.RESULTS: The groups differed significantly in age, blood glucose levels, and inflammatory markers: leukocytes, neutrophils, IL-6, D-dimer, C-reactive protein, ferritin and liver enzymes, which correlated with the severity of the disease. When comparing patients in terms of ACE, ACE2, angiotensin II, ADAM17 there were no statistically significant differences between the groups (p=0.544, p=0.054, p=0.836, p=1.0, respectively), including the distribution by gender (in men: p=0.695, p=0.726, p=0.824, p=0.512; in women: p=0.873, p=0.196, p=0.150, p=0.937). Analysis of the distribution of AA, AG, and GG genotypes of the rs2106809 polymorphism of the ACE2 gene also revealed no differences between patients: χ2 1.35, p=0.071 in men, χ2 5.28, p=0.244 in women. There were no significant differences in the use of RAS blockers between groups with different course severity: χ2 0.208, p=0.648 for ACEi, χ2 1.15, p=0.283 for ARBs.CONCLUSION: In our study, the influence of activation of RAS components (ACE, ACE2, AT II, ADAM17) and ACE2 gene polymorphism on the severity of COVID-19 course was not confirmed. The severity of COVID-19 course correlated with the level of standard inflammatory markers, indicating the general principles of the infection as a systemic inflammation, regardless of the genetic and functional status of the RAS.

COVID-19SARS-CoV-2ренин-ангиотензиновая системаангиотензинпревращающий фермент 2ангиотензин IIADAM17ингибиторы АПФблокаторы рецепторов ангиотензинаполиморфизм rs2106809COVID-19SARS-CoV-2renin-angiotensin systemangiotensin-converting enzyme 2angiotensin IIADAM17ACE inghibitorsangiotensin receptor blockersrs2106809 polymorphismСравнительный анализ стандартных лабораторных маркеров тяжести течения COVID-19 выполнен в рамках исследования по государственному заданию Минздрава России 122012100183-1.ReferencesWalls AC, Park Y-J, et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020;181(2):281-292.e6. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058Walls AC, Park Y-J, et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020;181(2):281-292.e6. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058Викулова О.К., Зураева З.Т., Никанкина Л.В., Шестакова М.В. Роль ренин-ангиотензиновой системы и ангиотензинпревращающего фермента 2 типа в развитии и течении вирусной инфекции СОVID-19 у пациентов с сахарным диабетом // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №3. — С. 242-249. doi: https://doi.org/10.14341/DM12501Vikulova OK, Zuraeva ZT, Nikankina LV, Shestakova MV. The role of renin-angiotensin system and angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) in the development and course of viral infection COVID-19 in patients with diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2020;23(3):242-249. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM12501Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol Rev. 2000;52(1):11-34.Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol Rev. 2000;52(1):11-34.Mehta PK, Griendling KK. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1): C82-C97. doi: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00287.2006Mehta PK, Griendling KK. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1): C82-C97. doi: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00287.2006Xie X, Chen J, Wang X, et al. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci. 2006;78(19):2166-2171. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.09.038Xie X, Chen J, Wang X, et al. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci. 2006;78(19):2166-2171. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.09.038Rice GI, Jones AL, Grant PJ, et al. Circulating activities of angiotensinconverting enzyme, its homolog, angiotensin-converting enzyme 2, and neprilysin in a family study. Hypertension. 2006;48(5):914-920. doi: https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000244543.91937.79Rice GI, Jones AL, Grant PJ, et al. Circulating activities of angiotensinconverting enzyme, its homolog, angiotensin-converting enzyme 2, and neprilysin in a family study. Hypertension. 2006;48(5):914-920. doi: https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000244543.91937.79Lu N, Yang Y, Wang Y, et al. ACE2 gene polymorphism and essential hypertension: an updated meta-analysis involving 11,051 subjects. Mol Biol Rep. 2012;39(6):6581-6589. doi: https://doi.org/10.1007/s11033-012-1487-1Lu N, Yang Y, Wang Y, et al. ACE2 gene polymorphism and essential hypertension: an updated meta-analysis involving 11,051 subjects. Mol Biol Rep. 2012;39(6):6581-6589. doi: https://doi.org/10.1007/s11033-012-1487-1Chen YY, Zhang P, Zhou XM, et al. Relationship between genetic variants of ACE2 gene and circulating levels of ACE2 and its metabolites. J Clin Pharm Ther. 2018;43(2):189-195. doi: https://doi.org/10.1111/jcpt.12625Chen YY, Zhang P, Zhou XM, et al. Relationship between genetic variants of ACE2 gene and circulating levels of ACE2 and its metabolites. J Clin Pharm Ther. 2018;43(2):189-195. doi: https://doi.org/10.1111/jcpt.12625Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-angiotensin system blockers and the COVID-19 pandemic: At present there is no evidence to abandon renin-angiotensin system blockers. Hypertension. 2020;75(6):1382-1385. doi: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-angiotensin system blockers and the COVID-19 pandemic: At present there is no evidence to abandon renin-angiotensin system blockers. Hypertension. 2020;75(6):1382-1385. doi: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Доступно по: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V16.pdf. Ссылка активна на 25.11.2022.Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii. Vremennye metodicheskie rekomendacii. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). (In Russ.). Доступно по: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V16.pdf. 25.11.2022.Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020;94(2):91-95. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020;94(2):91-95. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017Heurich A, Hofmann-Winkler H, Gierer S, et al. TMPRSS2 and ADAM17 cleave ACE2 differentially and only proteolysis by TMPRSS2 augments entry driven by the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein. J Virol. 2014;88(2):1293-1307. doi: https://doi.org/10.1128/JVI.02202-13Heurich A, Hofmann-Winkler H, Gierer S, et al. TMPRSS2 and ADAM17 cleave ACE2 differentially and only proteolysis by TMPRSS2 augments entry driven by the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein. J Virol. 2014;88(2):1293-1307. doi: https://doi.org/10.1128/JVI.02202-13Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia. 2020;63(8):1500-1515. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05180-xCariou B, Hadjadj S, Wargny M, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia. 2020;63(8):1500-1515. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05180-xLiu D, Chen Y, Zhang P, et al. Association between circulating levels of ACE2-Ang-(1-7)-MAS axis and ACE2 gene polymorphisms in hypertensive patients. Medicine (Baltimore). 2016;95(24):e3876. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003876Liu D, Chen Y, Zhang P, et al. Association between circulating levels of ACE2-Ang-(1-7)-MAS axis and ACE2 gene polymorphisms in hypertensive patients. Medicine (Baltimore). 2016;95(24):e3876. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003876Tukiainen T, Villani AC, Yen A, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature. 2017;550(7675):244-248. doi: https://doi.org/10.1038/nature24265Tukiainen T, Villani AC, Yen A, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature. 2017;550(7675):244-248. doi: https://doi.org/10.1038/nature24265Chen F, Zhang Y, Li X, et al. The impact of ACE2 polymorphisms on COVID-19 disease: susceptibility, severity, and therapy. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11(8):1500-1515. doi: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.753721Chen F, Zhang Y, Li X, et al. The impact of ACE2 polymorphisms on COVID-19 disease: susceptibility, severity, and therapy. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11(8):1500-1515. doi: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.753721Karakas Çelik S, Çakmak Genç G, Pişkin N, et al. Polymorphisms of ACE (I/D) and ACE2 receptor gene (Rs2106809, Rs2285666) are not related to the clinical course of COVID-19: A case study. J Med Virol. 2021;93(10):5947-5952. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.27160Karakas Çelik S, Çakmak Genç G, Pişkin N, et al. Polymorphisms of ACE (I/D) and ACE2 receptor gene (Rs2106809, Rs2285666) are not related to the clinical course of COVID-19: A case study. J Med Virol. 2021;93(10):5947-5952. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.27160Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res. 2020;126(12):1671-1681. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res. 2020;126(12):1671-1681. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450-454. doi: https://doi.org/10.1038/nature02145Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450-454. doi: https://doi.org/10.1038/nature02145Мокрышева Н.Г., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Анализ рисков летальности 337 991 пациентов с сахарным диабетом, перенесших COVID-19, за период 2020-2022: всероссийское ретроспективное исследование // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №5. — С. 470-483. doi: https://doi.org/10.14341/DM12954Mokrysheva NG, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Analysis of risk factors for COVID-19-related fatal outcome in 337991 patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus in 2020–2022 years: Russian nationwide retrospective study. Diabetes Mellitus. 2022;25(5):470-483. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.14341/DM12954

The authors declare that there are no conflicts of interest present.