problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl13322problendo-13322Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyПрогнозирование наличия мутации в гене MEN1 на основании клинического фенотипа пациентов с первичным гиперпаратиреозомPredicting the presence of MEN1 gene mutation based on the clinical phenotype of patients with primary hyperparathyroidismhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваН. Г.MokryshevaN. G.

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор

SPIN-код: 5624-3875

Москва

Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor

SPIN-код: 5624-3875

Moscow

mokrisheva.natalia@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6667-062XЕремкинаА. К.EremkinaA. K.

Еремкина Анна Константиновна, к.м.н.

SPIN-код: 8848-2660

Москва

Anna K. Eremkina, MD, PhD

SPIN-код: 8848-2660

Moscow

a.lipatenkova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9462-8522МилютинаА. П.MiliutinaA. P.

Милютина Анастасия Павловна

SPIN-код: 6392-5111

Москва

Anastasia P. Miliutina

SPIN-код: 6392-5111

Moscow

oa11111998@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8694-9679СалимхановР. Х.SalimkhanovR. Kh.

Салимханов Рустам Халилович

SPIN-код: 3988-3140

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11

Rustam Kh. Salimkhanov, MD

SPIN-код: 3988-3140

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow

rustam.salimkhanov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0306-6588АбойшеваЕ. А.AboishavaL. A.

Абойшева Елизавета Андреевна

SPIN-код: 3828-3502

Москва

Lizaveta A. Aboishava, MD

SPIN-код: 3828-3502

Moscow

aboysheva.elizaveta@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5952-5846БибикЕ. Е.BibikE. E.

Бибик Екатерина Евгеньевна

SPIN-код: 8522-9466

Москва

Ekaterina E. Bibik, MD

SPIN-код: 8522-9466

Moscow

bibikaterina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2669-9457ГорбачеваА. М.GorbachevaA. M.

Горбачева Анна Максимовна

SPIN-код: 9815-7509

Москва

Anna M. Gorbacheva, MD

SPIN-код: 9815-7509

Moscow

ann.gorbachewa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6935-3187ЕлфимоваА. Р.ElfimovaA. R.

Елфимова Алина Ринатовна

SPIN-код: 9617-7460

Москва

Alina R. Elfimova

SPIN-код: 9617-7460

Moscow

9803005@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9258-2591КовалеваЕ. В.KovalevaE. V.

Ковалева Елена Владимировна

SPIN-код: 7387-6791

Москва

Elena V. Kovaleva, MD

SPIN-код: 7387-6791

Moscow

hypopara.enc@gmail.comПоповС. В.PopovS. V.

Попов Сергей Владимирович

Москва

Sergey V. Popov

Moscow

popov.sergey@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГ. А.MelnichenkoG. A.

Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., профессор, академик РАН

SPIN-код: 8615-0038

Москва

Galina A. Melnichenko, MD, PhD, acad.

SPIN-код: 8615-0038

Moscow

teofrast2000@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation202310112023695415Copyright © Мокрышева Н.Г., Еремкина А.К., Милютина А.П., Салимханов Р.Х., Абойшева Е.А., Бибик Е.Е., Горбачева А.М., Елфимова А.Р., Ковалева Е.В., Попов С.В., Мельниченко Г.А., 20232023Мокрышева Н.Г., Еремкина А.К., Милютина А.П., Салимханов Р.Х., Абойшева Е.А., Бибик Е.Е., Горбачева А.М., Елфимова А.Р., Ковалева Е.В., Попов С.В., Мельниченко Г.А.Mokrysheva N.G., Eremkina A.K., Miliutina A.P., Salimkhanov R.K., Aboishava L.A., Bibik E.E., Gorbacheva A.M., Elfimova A.R., Kovaleva E.V., Popov S.V., Melnichenko G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/13322ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Своевременное направление пациента на генетическое исследование с целью исключения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), ассоциированного с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), — важный фактор, определяющий тактику лечения и прогноз. В условиях ограниченной доступности генетических исследований поиск клинических маркеров, указывающих на наличие мутаций в гене MEN1, остается актуальной задачей.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Определить диагностическую ценность особенностей клинического течения ПГПТ у молодых пациентов в прогнозировании наличия мутации в гене MEN1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено одноцентровое одномоментное исследование с включением 273 пациентов с ПГПТ за период 2015–2022 гг. В соответствии с результатами генетического и лабораторно-инструментального исследования выделены 3 группы пациентов: с наличием мутаций в гене MEN1 (МЭН+, n=71), с отсутствием мутаций — с изолированным спорадическим ПГПТ (МЭН-, n=158) и с ПГПТ и сопутствующими образованиями эндокринных желез — фенокопии (ФК) МЭН-1 (ФК, n=32). Отдельно выделены подгруппы пациентов моложе 40 лет. Проведен сравнительный анализ независимых групп и подгрупп, с использованием метода логистической регрессии построена математическая модель прогнозирования вероятности наличия мутации в гене MEN1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Пациенты групп МЭН+ и МЭН- были сопоставимы по полу, возрасту манифестации, значениям показателей кальций-фосфорного обмена, а также осложнениям ПГПТ. В группе ФК ПГПТ манифестировал позже по сравнению другими группами (p<0,001 для всех), отмечались более низкие значения общего кальция и тенденция к более низким концентрациям интактного паратгормона. В группе МЭН+ по сравнению с МЭН- и ФК статистически значимо чаще выявлялись полигландулярное поражение околощитовидных желез, рецидивы ПГПТ, отягощенный семейный анамнез. В группах ФК и МЭН-, согласно результатам гистологического исследования, преобладали аденомы (92 и 94%), в то время как в группе МЭН+ — гиперплазированные околощитовидные железы (49%). В группе ФК не было пациентов с тремя «классическими» компонентами синдрома МЭН-1, клиническое течение ПГПТ было сходно с таковым в группе МЭН-. Различия сохранялись для выделенных подгрупп пациентов моложе 40 лет, что легло в основу построения математической модели. Уравнение логистической регрессии для предсказания вероятности наличия мутации в гене MEN1 включило восемь предикторов, диагностическая чувствительность модели составила 96%, специфичность — 98%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. На основании проведенного анализа выделены восемь предикторов наследственного характера ПГПТ в рамках синдрома МЭН-1. Разработана математическая модель для прогнозирования у пациента мутации в гене MEN1, продемонстрировавшая высокую классификационную способность на обучающей выборке. Дальнейшее совершенствование модели будет способствовать повышению качества оказания медицинской помощи пациентам с ПГПТ.

BACKGROUND

BACKGROUND: Timely referral of patients for genetic testing to rule out MEN1-associated primary PHPT is important factor in determining treatment strategy and prognosis. In the context of the limited availability of genetic testing, the search for clinical markers indicative of MEN1 gene mutations remains an extremely relevant task.

AIM

AIM: To determine the diagnostic value of clinical features of primary PHPT in young patients for predicting the presence of MEN1 gene mutations.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: A single-center, prospective study was conducted at the Endocrinology Research Centre, involving 273 patients with PHPT in the period 2015–2022. Based on the results of genetic and laboratory tests, patients were divided into three groups: those with MEN1 gene mutations (MEN+ group, n=71), those without MEN1 gene mutations — isolated sporadic PHPT (MEN- group, n=158), and patients with PHPT and associated endocrine gland disorders — MEN-1 syndrome phenocopies (PHEN group, n=32). Subgroups of patients younger than 40 years of age were also identified. Comparative analysis was performed among the independent groups and subgroups, and logistic regression analysis was used to develop a mathematical model for predicting the probability of the presence of MEN1 gene mutation.

RESULTS

RESULTS: Patients in the MEN+ and MEN- groups were comparable by gender and age at manifestation, as well as calcium-phosphorus metabolism parameters and PHPT complications. In the PHEN group, PHPT manifested at older age compared to the other groups (p<0.001 for all), with lower total calcium levels and a trend toward lower iPTH concentrations. The MEN+ group had a significantly higher frequency of multiglandular parathyroid (PG) involvement, PHPT recurrence, and positive family history compared to the MEN- and PHEN groups. Histologically, adenomas predominated in the PHEN and MEN- groups (92% and 94%, respectively), whereas hyperplasia of PGs were more common in the MEN+ group (49%). None of the PHEN patients had all three «classic» components of the MEN-1 syndrome, and the clinical course of PHPT was similar to that of the MEN- group. These differences were also observed in the subgroups of patients younger than 40 years, which formed the basis for the development of a mathematical model. The logistic regression equation for predicting the probability of the presence of the MEN1 gene mutation included eight predictors, with a diagnostic sensitivity of 96% and specificity of 98%.

CONCLUSION

CONCLUSION: Based on the analysis performed, eight hereditary predictors of PHPT within the MEN-1 syndrome were identified. A mathematical model was developed to predict the presence of the MEN1 gene mutation in patients, which demonstrated high classification performance on the training dataset. Further refinement of the model will help improve the quality of medical care for patients with PHPT.

первичный гиперпаратиреозсиндром множественных эндокринных неоплазий 1 типамолекулярно-генетическое исследованиематематическая модельprimary hyperparathyroidismmultiple endocrine neoplasia type 1 syndromemolecular genetic studymathematical modelСтатья опубликована в рамках выполнения государственного задания «Оптимизация Российского электронного реестра пациентов с первичным гиперпаратиреозом» № НИОКТР 121030100032-7 при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской ФедерацииMokrysheva N.G., Eremkina A.K., Krupinova Yu.A., i dr. Klinicheskie rekomendatsii po pervichnomu giperparatireozu, kratkaya versiya // Problemy Endokrinologii. — 2021. — T. 67. — №4. — S. 94-124. doi: https://doi.org/10.14341/probl12801Cetani F. Saponaro F. Borsari S. Marcocci C. Familial and Hereditary Forms of Primary Hyperparathyroidism Parathyroid Disorders 2018 11 40 51 10.1159/000491037Gorbacheva Anna M. Eremkina Anna K. Mokrysheva Natalya G. Hereditary syndromal and nonsyndromal forms of primary hyperparathyroidism Problems of Endocrinology 2020 04 23 34 66 1 10.14341/probl10357Thakker Rajesh V. Newey Paul J. Walls Gerard V. Bilezikian John Dralle Henning Ebeling Peter R. Melmed Shlomo Sakurai Akihiro Tonelli Francesco Brandi Maria Luisa Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012 06 2990 3011 97 9 10.1210/jc.2012-1230Twigt BA, Scholten A, Valk GD, et al. Differences between sporadic and MEN related primary hyperparathyroidism; Clinical expression, preoperative workup, operative strategy and follow-up. Orphanet J Rare Dis. 2013;8(1):1-8. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-50/FIGURES/1Marini Francesca Giusti Francesca Cioppi Federica Maraghelli Davide Cavalli Tiziana Tonelli Francesco Brandi Maria Luisa Bone and Mineral Metabolism Phenotypes in MEN1-Related and Sporadic Primary Hyperparathyroidism, before and after Parathyroidectomy Cells 2021 07 1895 10 8 10.3390/cells10081895Eller‐Vainicher Cristina Chiodini Iacopo Battista Claudia Viti Raffaella Mascia Maria Lucia Massironi Sara Peracchi Maddalena D'Agruma Leonardo Minisola Salvatore Corbetta Sabrina Cole David EC Spada Anna Scillitani Alfredo Sporadic and MEN1‐Related Primary Hyperparathyroidism: Differences in Clinical Expression and Severity Journal of Bone and Mineral Research 2009 03 1404 1410 24 8 10.1359/jbmr.090304Eremkina A. K. Sazonova D. V. Bibik E. E. Sheikhova A. Z. Khairieva A. V. Buklemishev Yu. V. Mokrysheva N. G. Severe bone complications of primary hyperparathyroidism in a young patient with the rare verified mutation of <i>MEN1</i> Problems of Endocrinology 2022 03 81 93 68 1 10.14341/probl12864Nachtigall Lisa B Guarda Francisco J Lines Kate E Ghajar Alireza Dichtel Laura Mumbach Giselle Zhao Wenxiu Zhang Xun Tritos Nicholas A Swearingen Brooke Miller Karen K Thakker Rajesh V Clinical MEN-1 Among a Large Cohort of Patients With Acromegaly The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2020 04 e2271 e2281 105 6 10.1210/clinem/dgaa142Pieterman Carolina R.C. Hyde Samuel M. Wu Si-Yuan Landry Jace P. Chiang Yi-Ju Christakis Ioannis Grubbs Elizabeth G. Fisher Sarah B. Graham Paul H. Waguespack Steven G. Perrier Nancy D. Understanding the clinical course of genotype-negative MEN1 patients can inform management strategies Surgery 2020 07 175 184 169 1 10.1016/j.surg.2020.04.067de Laat JM, van der Luijt RB, Pieterman CRC, et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016;14(1):1-9. doi: https://doi.org/10.1186/S12916-016-0708-1/FIGURES/3Eller‐Vainicher Cristina Chiodini Iacopo Battista Claudia Viti Raffaella Mascia Maria Lucia Massironi Sara Peracchi Maddalena D'Agruma Leonardo Minisola Salvatore Corbetta Sabrina Cole David EC Spada Anna Scillitani Alfredo Sporadic and MEN1‐Related Primary Hyperparathyroidism: Differences in Clinical Expression and Severity Journal of Bone and Mineral Research 2009 03 1404 1410 24 8 10.1359/jbmr.090304Twigt BA, Scholten A, Valk GD, et al. Differences between sporadic and MEN related primary hyperparathyroidism; Clinical expression, preoperative workup, operative strategy and follow-up. Orphanet J Rare Dis. 2013;8(1):1-8. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-50/FIGURES/1Marini Francesca Giusti Francesca Cioppi Federica Maraghelli Davide Cavalli Tiziana Tonelli Francesco Brandi Maria Luisa Bone and Mineral Metabolism Phenotypes in MEN1-Related and Sporadic Primary Hyperparathyroidism, before and after Parathyroidectomy Cells 2021 07 1895 10 8 10.3390/cells10081895Sato M. Miyauchi A. Takahara J. Clinical aspects of hyperparathyroidism in Japanese multiple endocrine neoplasia type 1 Biomedicine & Pharmacotherapy 2002 07 86s 89s 54 10.1016/s0753-3322(00)80020-7Katai M. Sakurai A. Ikeo Y. Hashizume K. Primary Hyperparathyroidism in Patients with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Comparison with Sporadic Parathyroid Adenomas Hormone and Metabolic Research 2002 07 499 503 33 8 10.1055/s-2001-16944Eller‐Vainicher Cristina Chiodini Iacopo Battista Claudia Viti Raffaella Mascia Maria Lucia Massironi Sara Peracchi Maddalena D'Agruma Leonardo Minisola Salvatore Corbetta Sabrina Cole David EC Spada Anna Scillitani Alfredo Sporadic and MEN1‐Related Primary Hyperparathyroidism: Differences in Clinical Expression and Severity Journal of Bone and Mineral Research 2009 03 1404 1410 24 8 10.1359/jbmr.090304Lourenço D M Toledo R A Mackowiak I I Coutinho F L Cavalcanti M G Correia-Deur J E M Montenegro F Siqueira S A C Margarido L C Machado M C Toledo S P A Multiple endocrine neoplasia type 1 in Brazil: MEN1 founding mutation, clinical features, and bone mineral density profile European Journal of Endocrinology 2008 06 259 274 159 3 10.1530/eje-08-0153Balsalobre Salmeron María Rodriguez Gonzalez Jose Manuel Ríos Antonio Febrero Beatriz Parrilla Paricio Pascual Hiperparatiroidismo primario asociado a neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1). Experiencia en 71 casos Cirugía Española 2018 07 627 633 96 10 10.1016/j.ciresp.2018.06.014Wang W. Nie M. Jiang Y. Li M. Meng X. Xing X. Wang O. Xia W. Impaired geometry, volumetric density, and microstructure of cortical and trabecular bone assessed by HR-pQCT in both sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism Osteoporosis International 2019 10 165 173 31 1 10.1007/s00198-019-05186-1Marini Francesca Giusti Francesca Cioppi Federica Maraghelli Davide Cavalli Tiziana Tonelli Francesco Brandi Maria Luisa Bone and Mineral Metabolism Phenotypes in MEN1-Related and Sporadic Primary Hyperparathyroidism, before and after Parathyroidectomy Cells 2021 07 1895 10 8 10.3390/cells10081895Mosekilde Leif Primary hyperparathyroidism and the skeleton Clinical Endocrinology 2008 06 1 19 69 1 10.1111/j.1365-2265.2007.03162.xGorbacheva Anna Eremkina Anna Goliusova Daria Krupinova Julia Mokrysheva Natalia The role of menin in bone pathology Endocrine Connections 2022 02 11 3 10.1530/ec-21-0494Eller‐Vainicher Cristina Chiodini Iacopo Battista Claudia Viti Raffaella Mascia Maria Lucia Massironi Sara Peracchi Maddalena D'Agruma Leonardo Minisola Salvatore Corbetta Sabrina Cole David EC Spada Anna Scillitani Alfredo Sporadic and MEN1‐Related Primary Hyperparathyroidism: Differences in Clinical Expression and Severity Journal of Bone and Mineral Research 2009 03 1404 1410 24 8 10.1359/jbmr.090304Twigt BA, Scholten A, Valk GD, et al. Differences between sporadic and MEN related primary hyperparathyroidism; Clinical expression, preoperative workup, operative strategy and follow-up. Orphanet J Rare Dis. 2013;8(1):1-8. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-50/FIGURES/1Lourenço Delmar M Coutinho Flavia L Toledo Rodrigo A Montenegro Fabio LM Correia‐Deur Joya EM Toledo Sergio PA Early‐onset, progressive, frequent, extensive, and severe bone mineral and renal complications in multiple endocrine neoplasia type 1–associated primary hyperparathyroidism Journal of Bone and Mineral Research 2010 05 2382 2391 25 11 10.1002/jbmr.125Thakker Rajesh V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4) Molecular and Cellular Endocrinology 2013 08 2 15 386 1-2 10.1016/j.mce.2013.08.002Bibik E. E. Eremkina A. K. Knyazeva O. A. Mokrysheva N. G. Sporadic primary hyperparathyroidism with multiple parathyroid adenomas Problems of Endocrinology 2022 01 31 38 67 6 10.14341/probl12798de Laat JM, van der Luijt RB, Pieterman CRC, et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016;14(1):1-9. doi: https://doi.org/10.1186/S12916-016-0708-1/FIGURES/3Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Mokrysheva N.G., i dr. Proekt klinicheskikh rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu pervichnogo giperparatireoza u vzroslykh patsientov // Endokrinnaya khirurgiya. — 2023. — T. 16. — №4. — S. 5-54. doi: https://doi.org/10.14341/serg12790Skandarajah Anita Barlier Anne Morlet-Barlat Nathalie Sebag Frederic Enjalbert Alain Conte-Devolx Bernard Henry Jean-François Should Routine Analysis of the MEN1 Gene be Performed in all Patients with Primary Hyperparathyroidism Under 40 Years of Age? World Journal of Surgery 2010 01 1294 1298 34 6 10.1007/s00268-009-0388-5de Laat Joanne M Tham Emma Pieterman Carolina R C Vriens Menno R Dorresteijn Johannes A N Bots Michiel L Nordenskjöld Magnus van der Luijt Rob B Valk Gerlof D Predicting the risk of multiple endocrine neoplasia type 1 for patients with commonly occurring endocrine tumors European Journal of Endocrinology 2012 05 181 187 167 2 10.1530/eje-12-0210

The authors declare that there are no conflicts of interest present.