problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl13335problendo-13335Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyНадпочечниковая недостаточность в структуре Х-сцепленной адренолейкодистрофииAdrenal insufficiency as part of X-linked adrenoleukodystrophyhttps://orcid.org/0000-0002-3583-641XЕникееваС. Р.EnikeevaS. R.

Еникеева Софья Рустэмовна

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 

Sofia R. Enikeeva, MD

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia

enikeevasofi@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4915-1267ЧугуновИ. С.ChugunovI. S.

Чугунов Игорь Сергеевич, к.м.н. 

Москва

Igor S. Chugunov, MD, PhD

Moscow

chugunovigor@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1320-6561КареваМ. А.KarevaM. A.

Карева Мария Андреевна, д.м.н. 

Москва

Mariya A. Kareva, MD, PhD

Moscow

i_marusya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0070-6105КуркинаМ. В.KurkinaM. V.

Куркина Марина Владимировна, к.м.н. 

Москва

Marina V. Kurkina, MD

Moscow

kurkina_marina87@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1320-6561ЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Y.

Захарова Екатерина Юрьевна, д.м.н.

Москва

Ekaterina Y. Zakharova, MD, PhD

Moscow

doctor.zakharova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0192-8356МихайловаС. В.MichailovaS. V.

Михайлова Светлана Витальевна, д.м.н

AuthorID (eLibrary): 582205

Москва

Svetlana V. Michailova, MD, PhD

Moscow

svetychvital@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9621-5732БезлепкинаО. Б.BezlepkinaO. B.

Безлепкина Ольга Борисовна, д.м.н., профессор

Москва

Olga B. Bezlepkina, MD, PhD, Professor

Moscow

olgabezlepkina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5507-4627ПетерковаВ. А.PeterkovaV. A.

Петеркова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, академик РАН 

Москва

Valentina A. Peterkova, MD, PhD, Professor

Moscow

peterkovava@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваН. Г.MokryshevaN. G.

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

ResearcherID: AAY-3761-2020

Scopus Author ID: 35269746000

Москва

Valentina A. Peterkova, MD, PhD, Professor

ResearcherID: AAY-3761-2020

Scopus Author ID: 35269746000

Moscow

mokrisheva.natalia@endocrincentr.ruНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2024051220237038392Copyright © Еникеева С.Р., Чугунов И.С., Карева М.А., Куркина М.В., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А., Мокрышева Н.Г., 20242024Еникеева С.Р., Чугунов И.С., Карева М.А., Куркина М.В., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А., Мокрышева Н.Г.Enikeeva S.R., Chugunov I.S., Kareva M.A., Kurkina M.V., Zakharova E.Y., Michailova S.V., Bezlepkina O.B., Peterkova V.A., Mokrysheva N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/13335ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — тяжелое нейродегенеративное заболевание, встречается с частотой 1:17000 новорожденных мальчиков. Надпочечниковая недостаточность (НН), входящая в структуру Х-АЛД и встречающаяся у 70–80% пациентов, является жизнеугрожающим состоянием без своевременно назначенного лечения. Прогрессирующий характер адренолейкодистрофии, возможность присоединения НН в течение всего периода заболевания, отсутствие предиктивного фактора развития эндокринных нарушений диктует необходимость всестороннего изучения надпочечниковой недостаточности при данном заболевании.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Изучить особенности диагностики и лечения надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Ретроспективное наблюдательное сравнительное исследование диагностики и течения заболевания проведено у 66 пациентов мужского пола с генетически подтвержденным диагнозом «Х-сцепленная адренолейкодистрофия» и имевших надпочечниковую недостаточность как компонент Х-АЛД, находившихся на обследовании и лечении в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова, РДКБ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» в 2010–2022 гг.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Медиана возраста манифестации Х-АЛД составила 6,6 года [4,7; 11,1]. Самый ранний возраст установления диагноза НН — 1,5 года на доклинической стадии и 1 год 8 месяцев с клиническими проявлениями. Наследственный анамнез отягощен у 39,4% пациентов, у 15,1% (10/66 пациентов) заболевание установлено на доклинической стадии. У 59,1% (n=66) установлена церебральная форма заболевания (цАЛД), у 16,6% адреномиелонейропатия (АМН), у 24,2% изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН). Возраст установления НН в группе пациентов с АМН (15,6 года) статистически значимо отличался от установления НН у пациентов с цАЛД (7,4 года, р=0,001) и ИНН (5,6 года, р=0,000). Уровень ренина исследован у 22,7% при манифестации НН (15/66 пациентов), дефицит минералкортикоидов был установлен у 7 человек. Минералокортикоидную терапию назначали одновременно с глюкокортикоидной у пациентов с цАЛД, у пациентов с АМН и ИНН добавляли к терапии через 11 и 7 месяцев соответственно (различия между пациентами в группах с АМН и ИНН статистически не значимы). Комбинированную заместительную терапию получает 41% пациентов с цАЛД, 54,5% пациентов с АМН, 60% пациентов с ИНН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Все пациенты с установленным диагнозом Х-АЛД должны находиться под наблюдением эндокринолога на протяжении всей жизни для своевременной диагностики надпочечниковой недостаточности. Важно оценивать уровень ренина при манифестации НН и при динамическом наблюдении для диагностики минералокортикоидной недостаточности и назначения терапии.

Для исключения Х-АЛД необходимо обследовать всех пациентов мужского пола с надпочечниковой недостаточностью независимо от возраста манифестации.

Необходимо тщательное обследование родственников пациентов для выявления Х-АЛД на доклиническом этапе.

BACKGROUND

BACKGROUND: X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a severe neurodegenerative metabolic disease with a frequency 1:17,000 in newborn boys. Being a major part of X-ALD with an incidence of 70–80% of patients, adrenal insufficiency (AI) is a life-threatening condition without timely treatment. The possibility of developing AI during the whole disease duration and the absence of any predictive factor for AI joining shows the necessity of studying AI in X-ALD patients to optimize current diagnostic and treatment algorithms.

AIM

AIM: To study diagnostic and therapeutic features of primary adrenal insufficiency due to X-ALD.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: A retrospective observational comparative study was conducted in 66 male patients, examined and treated in the Pediatric endocrinology department of Endocrinology Research Centre, Research Centre for Medical Genetics, Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University Detached Structural Unit Russian Children’s Clinical Hospital (Moscow, Russia) for 2014–2022. All of patients were diagnosed with primary AI and a genetically confirmed X-ALD.

RESULTS

RESULTS: The median age of X-ALD manifestation was 6.6 years [4.7; 11.1]. The earliest age of AI diagnosis was 1.5 years at the preclinical stage and 1 year 8 months with clinical symptoms. The renin level was studied in 22.7% at the manifestation of AI (15/66 patients), mineralocorticoid deficiency was found in 7 patients. Family history was positive in 39.4% of patients (n=66), only in 15.1% (10/66 patients) of patients the disease was established at the preclinical stage. In 59.1% (n=66) the cerebral form of the disease (cALD) was established, in 16.6% — adrenomyeloneuropathy (AMN), and in 24.2% — isolated adrenal insufficiency (PAI). Age of AI establishment in the group of patients with AMN (15.6 years) significantly differs from the establishment of AI in patients with cALD (7.4 years, p=0.001) and PAI (5.6 years, p = 0.000). Mineralocorticoid therapy was prescribed simultaneously with glucocorticoid therapy in patients with cALD, in AMN and PAI patients it was added after 11 and 7 months, respectively (the differences between AMN and PAI groups were insignificant). Combined hormonal therapy receive 41% of patients with cALD, 54.5% of patients with AMN and 60% of patients with PAI.

CONCLUSION

CONCLUSION: It is necessary to examine all male patients with AI regardless of the manifestation age to exclude adrenoleukodystrophy, and it is also important to examine patients for the presence of AI regardless of X-ALD manifestation age. The assessment of renin level in the manifestation of AI is also needed to prescribe mineralcorticoid therapy timely. Studying family history is the main method to detect X-ALD at the preclinical stage.

надпочечниковая недостаточностьХ-сцепленная адренолейкодистрофияадреномиелонейропатияцеребральная формазаместительная гормональная терапиягидрокортизонфлудрокортизонadrenal insufficiencyX-linked adrenoleukodysrtophyadrenomyeloneuropathycerebral formhormonal replacement therapyhydrocortisonefludrocortisoneReferencesEngelen M, van Ballegoij WJC, Mallack EJ, et al. International Recommendations for the Diagnosis and Management of Patients With Adrenoleukodystrophy. Neurology. 2022;99(21):940-951. doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201374Engelen M, van Ballegoij WJC, Mallack EJ, et al. International Recommendations for the Diagnosis and Management of Patients With Adrenoleukodystrophy. Neurology. 2022;99(21):940-951. doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201374Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X‐linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020;80(1):52-72. doi: https://doi.org/10.1002/jdn.10003Turk BR, Theda C, Fatemi A, Moser AB. X‐linked adrenoleukodystrophy: Pathology, pathophysiology, diagnostic testing, newborn screening and therapies. Int J Dev Neurosci. 2020;80(1):52-72. doi: https://doi.org/10.1002/jdn.10003Ломоносова Е.З., Руденская Г.Е., Шехтер О.В., и др. Клинико-генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Медицинская генетика. — 2006. — Т. 5. — №6 (48). — С. 38–47Ломоносова Е.З., Руденская Г.Е., Шехтер О.В., и др. Клинико-генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Медицинская генетика. — 2006. — Т. 5. — №6 (48). — С. 38–47Михайлова С.В. Дифференциальная диагностика наследственных нейрометаболических заболеваний у детей // Российский государственный медицинский университет. — 2010Михайлова С.В. Дифференциальная диагностика наследственных нейрометаболических заболеваний у детей // Российский государственный медицинский университет. — 2010Орлова Е.М. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей и подростков с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №6. — С. 44–9Орлова Е.М. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей и подростков с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №6. — С. 44–9Орлова Е.М., Карева М.А. Первичная надпочечниковая недостаточность у детей: клинические варианты, диагностика, лечение // Пособие для врачей.— 2008: 51 с.Орлова Е.М., Карева М.А. Первичная надпочечниковая недостаточность у детей: клинические варианты, диагностика, лечение // Пособие для врачей.— 2008: 51 с.Воинова В.Ю., Школьникова М.А., Николаева Е.А. Возможности новых технологий геномного редактирования в лечении Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. — Т. 65. — №2. — С. 104–7. doi: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-2-104-107Воинова В.Ю., Школьникова М.А., Николаева Е.А. Возможности новых технологий геномного редактирования в лечении Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. — Т. 65. — №2. — С. 104–7. doi: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-2-104-107Клементьева Н.В., Попов В.С., Исаев А.А., Киселев С.Л. Получение улучшенного варианта вектора для генной терапии Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Гены и Клетки. — 2019. — Т. 14. — №3. — C. 112-112. doi: https://doi.org//10.23868/gc122838Клементьева Н.В., Попов В.С., Исаев А.А., Киселев С.Л. Получение улучшенного варианта вектора для генной терапии Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Гены и Клетки. — 2019. — Т. 14. — №3. — C. 112-112. doi: https://doi.org//10.23868/gc122838Новиков П.В., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Воинова В.Ю. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Май 2013 г. Доступно на: https://med-gen.ru/docs/adrenoleikodistrofiya.pdf?ysclid=lbvzlttbw113179144Новиков П.В., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Воинова В.Ю. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Май 2013 г. Доступно на: https://med-gen.ru/docs/adrenoleikodistrofiya.pdf?ysclid=lbvzlttbw113179144Capalbo D, Moracas C, Cappa M, et al. Primary Adrenal Insufficiency in Childhood: Data From a Large Nationwide Cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(3):762-773. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa881Capalbo D, Moracas C, Cappa M, et al. Primary Adrenal Insufficiency in Childhood: Data From a Large Nationwide Cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(3):762-773. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa881Moser AB, Seeger E, Raymond G V. Newborn Screening for X-Linked Adrenoleukodystrophy: Past, Present, and Future. Int J Neonatal Screen. 2022;8(1):16. doi: https://doi.org/10.3390/ijns8010016Moser AB, Seeger E, Raymond G V. Newborn Screening for X-Linked Adrenoleukodystrophy: Past, Present, and Future. Int J Neonatal Screen. 2022;8(1):16. doi: https://doi.org/10.3390/ijns8010016Lee S, Clinard K, Young SP, et al. Evaluation of X-Linked Adrenoleukodystrophy Newborn Screening in North Carolina. JAMA Netw Open. 2020;3(1):e1920356. doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.20356Lee S, Clinard K, Young SP, et al. Evaluation of X-Linked Adrenoleukodystrophy Newborn Screening in North Carolina. JAMA Netw Open. 2020;3(1):e1920356. doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.20356Schiller S, Henneke M, Gärtner J. Opening New Horizons in the Treatment of Childhood Onset Leukodystrophies. Neuropediatrics. 2019;50(04):211-218. doi: https://doi.org/10.1055/s-0039-1685529Schiller S, Henneke M, Gärtner J. Opening New Horizons in the Treatment of Childhood Onset Leukodystrophies. Neuropediatrics. 2019;50(04):211-218. doi: https://doi.org/10.1055/s-0039-1685529Eichler F, Duncan C, Musolino PL, et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2017. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1700554Eichler F, Duncan C, Musolino PL, et al. Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med. 2017. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1700554Burtman E, Regelmann MO. Endocrine Dysfunction in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(2):295-309. doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2016.01.003Burtman E, Regelmann MO. Endocrine Dysfunction in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(2):295-309. doi: https://doi.org/10.1016/j.ecl.2016.01.003Huffnagel IC, Laheji FK, Aziz-Bose R, et al. The Natural History of Adrenal Insufficiency in X-Linked Adrenoleukodystrophy: An International Collaboration. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(1):118-126. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01307Huffnagel IC, Laheji FK, Aziz-Bose R, et al. The Natural History of Adrenal Insufficiency in X-Linked Adrenoleukodystrophy: An International Collaboration. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(1):118-126. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01307Dubey P, Raymond G V., Moser AB, Kharkar S, Bezman L, Moser HW. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long-chain fatty acid screening. J Pediatr. 2005. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.10.067Dubey P, Raymond G V., Moser AB, Kharkar S, Bezman L, Moser HW. Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long-chain fatty acid screening. J Pediatr. 2005. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.10.067Ryalls MR, Gan H-W, Davison JE. Adrenoleukodystrophy in the Differential Diagnosis of Boys Presenting with Primary Adrenal Insufficiency without Adrenal Antibodies. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(2):212-217. doi: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0214Ryalls MR, Gan H-W, Davison JE. Adrenoleukodystrophy in the Differential Diagnosis of Boys Presenting with Primary Adrenal Insufficiency without Adrenal Antibodies. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(2):212-217. doi: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0214Polgreen LE, Chahla S, Miller W, et al. Early diagnosis of cerebral X-linked adrenoleukodystrophy in boys with Addison’s disease improves survival and neurological outcomes. Eur J Pediatr. 2011;170(8):1049-1054. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-011-1401-1Polgreen LE, Chahla S, Miller W, et al. Early diagnosis of cerebral X-linked adrenoleukodystrophy in boys with Addison’s disease improves survival and neurological outcomes. Eur J Pediatr. 2011;170(8):1049-1054. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-011-1401-1Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1710Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1710Huffnagel IC, van de Beek M-C, Showers AL, et al. Comparison of C26:0-carnitine and C26:0-lysophosphatidylcholine as diagnostic markers in dried blood spots from newborns and patients with adrenoleukodystrophy. Mol Genet Metab. 2017;122(4):209-215. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.10.012Huffnagel IC, van de Beek M-C, Showers AL, et al. Comparison of C26:0-carnitine and C26:0-lysophosphatidylcholine as diagnostic markers in dried blood spots from newborns and patients with adrenoleukodystrophy. Mol Genet Metab. 2017;122(4):209-215. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.10.012Eyal O, Levin Y, Oren A, et al. Adrenal crises in children with adrenal insufficiency: epidemiology and risk factors. Eur J Pediatr. 2019;178(5):731-738. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-019-03348-1Eyal O, Levin Y, Oren A, et al. Adrenal crises in children with adrenal insufficiency: epidemiology and risk factors. Eur J Pediatr. 2019;178(5):731-738. doi: https://doi.org/10.1007/s00431-019-03348-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.