problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl13561problendo-13561Research ArticleДетская эндокринологияPediatric EndocrinologyВсем ли нужен витамин D? Высокая распространенность дефицита CYP24A1 в российской популяцииDoes everyone need to take vitamin D? High prevalence of CYP24A1 deficiency in the Russian populationhttps://orcid.org/0000-0002-0434-9088КуликоваК. С.KulikovaK. S.

Куликова Кристина Сергеевна, к.м.н. 

115522, Москва, ул. Москворечье, дом 1

Kristina S. Kulikova, MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

kristinakulikova87@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6459-2795ПапижС. В.PapizhS. V.

Папиж Светлана Валентиновна, к.м.н. 

Москва

Svetlana V. Papizh, MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

papijsveta@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0105-1833ПоляковА. В.PolyakovA. V.

Поляков Александр Владимирович, д.б.н., профессор 

Москва

Alexandr V. Polyakov. MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

apol@dnalab.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0972-5118МарахоновА. В.MarakhonovA. V.

Марахонов Андрей Владимирович, к.б.н. 

Москва

Andrej V. Marakhonov, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

marakhonov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7369-6948БескоровайныйН. С.BeskorovainiyN. S.

Бескоровайный Никита Сергеевич

Москва

Nikita S. Beskorovainiy

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

bns@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1974-8241ШумихинаМ. В.ShumikhinaM. V.

Шумихина Марина Владимировна, к.м.н. 

Москва

Marina V. Shumikhina, MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

marina.shumikhina@gmail.comСозаеваЛ. С.SozaevaL. S.

Созаева Лейла Салиховна, к.м.н. 

Москва

Leila S.Sozaeva, MD, Ph

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

leila.sozaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8236-3662ФроловаЕ. Б.FrolovaE. B.

Фролова Елена Борисовна

Москва

Elena B. Frolova, MD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

mohnatiyshmel@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2000-7694КалинченкоН. Ю.KalinchenkoN. Yu.

Калинченко Наталья Юрьевна, к.м.н. 

Москва

Natalia Yu. Kalinchenko, MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

kalinnat@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8610-821XЯнарЭ. А.YanarE. A.

Янар Эда Альперовна, к.м.н. 

Москва

Eda A. Yanar. MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

anar.Eda@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7041-0732РожинскаяЛ. Я.RozhinskayaL. Ya.

Рожинская Людмила Яковлевна, д.м.н., профессор 

Москва

Liudmila Ya. Rozhinskaya, MD, PhD, Professor

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

lrozhinskaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7747-6873ТихоновичЮ. В.TikhonovichYu. V.

Тихонович Юлия Викторовна, к.м.н.

Москва

Yulia V. Tikhonovich, MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

yuliatihonovich@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6377-9056БогдановВ. П.BogdanovV. P.

Богданов Виктор Павлович

Москва

Victor P. Bogdanov

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

siberman@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9002-1662ИоутсиВ. А.IoutsiV. A.

Иоутси Виталий Алексеевич, к.х.н. 

Москва

Vitaly A. Ioutsi, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

vitalik_org@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковА. Н.TyulpakovA. N.

Тюльпаков Анатолий Николаевич, д.м.н. 

Москва

Anatoliy N. Tyulpakov, MD, PhD

1 Moskvorechye street, 115522 Moscow

anatolytiulpakov@gmail.comМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии им. акад. И.И. Дедова; Российская детская клиническая больницаРоссияCentre for Medical Genetics; Endocrinology Research Centre; Russian Children’s Clinical Hospital - Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. ВельтищеваРоссияVeltischev Research Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric SurgeryRussian FederationМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. БочковаРоссияCentre for Medical GeneticsRussian FederationДетская городская клиническая больница им. Н.Ф. ФилатоваРоссияN.F. Filatov Children City HospitalRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии им. акад. И.И. ДедоваРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр здоровья детейРоссияNational Medical Research Center of Children HealthRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationМосковский физико-технический институт; Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологийРоссияMoscow Institute of Physics and Technology; Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical TechnologiesRussian FederationМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова; Российская детская клиническая больницаРоссияCentre for Medical Genetics; Russian Children’s Clinical Hospital - Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2025021220257153139Copyright © Куликова К.С., Папиж С.В., Поляков А.В., Марахонов А.В., Бескоровайный Н.С., Шумихина М.В., Созаева Л.С., Фролова Е.Б., Калинченко Н.Ю., Янар Э.А., Рожинская Л.Я., Тихонович Ю.В., Богданов В.П., Иоутси В.А., Тюльпаков А.Н., 20252025Куликова К.С., Папиж С.В., Поляков А.В., Марахонов А.В., Бескоровайный Н.С., Шумихина М.В., Созаева Л.С., Фролова Е.Б., Калинченко Н.Ю., Янар Э.А., Рожинская Л.Я., Тихонович Ю.В., Богданов В.П., Иоутси В.А., Тюльпаков А.Н.Kulikova K.S., Papizh S.V., Polyakov A.V., Marakhonov A.V., Beskorovainiy N.S., Shumikhina M.V., Sozaeva L.S., Frolova E.B., Kalinchenko N.Y., Yanar E.A., Rozhinskaya L.Y., Tikhonovich Y.V., Bogdanov V.P., Ioutsi V.A., Tyulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/13561

Дефицит 24-гидроксилазы (инфантильная гиперкальциемия тип 1) — это наследственное заболевание, ассоциированное с дефектами в гене CYP24A1, приводящими к нарушению инактивации метаболитов витамина D с развитием гиперкальциемии, нефрокальциноза и нефролитиаза. По анализу историй болезни 44 пациентов (27 мужского и 17 женского пола, возраст: 3 месяца–32 года) наибольшую группу (n=41) составили пациенты детского возраста. 16 детей в возрасте до 1 года демонстрировали наиболее яркие клинические проявления заболевания. Основные жалобы на момент обследования: снижение аппетита, задержка физического и психомоторного развития, признаки острого пиелонефрита или персистирующей абактериальной асимптоматической лейкоцитурии и/или нефрокальциноза (у взрослых — нефролитиаза). Холекальциферол в профилактической дозе на момент дебюта заболевания принимали 70,5% детей, Ме длительности приема — 6 [3; 9] месяцев. Гиперкальциемия зафиксирована у 88,6%, Ме Са общего 2,9 [2,65; 4,03] ммоль/л. Ме соотношения 25(OH)D3:24,25(OH)2D3 — 340,65 [132,2; 630,75] (n=10). Гиперкальциурия выявлена в 45,5%, нефрокальциноз или нефролитиаза — в 95% случаев.

Частыми мутациями в гене CYP24A1 оказались p.Arg396Trp (66%) и p.Glu143del. (27%), расчетная частота дефицита 24-гидроксилазы в российской популяции на их основе составила 1 на 10 900 новорожденных, гетерозиготного носительства — 1 на 53 человека.

Впервые проведен расчет частоты дефицита 24-гидроксилазы в российской популяции. Учитывая высокую распространенность заболевания и гетерозиготного носительства, мы предлагаем проводить молекулярно-генетическое тестирование на наличие патогенных вариантов p.Arg396Trp и p.Glu143del в гене CYP24A1 у новорожденных.

24-hydroxylase deficiency (or infantile hypercalcemia type 1) is an inherited disease associated with biallelic loss-of-function CYP24A1 mutations lead to impaired inactivation of vitamin D metabolites and characterised hypercalcemia, nephrocalcinosis and/or urolithiasis. We present 44 patients, the largest group (n=41) consisted of children. The main complaints at the time of examination was: weight loss, refusal to eat, delayed physical and/or psychomotor development, signs of urinary tract infection and/or nephrocalcinosis (in adults — urolithiasis). Hypercalcemia was detected in 88.6%, with Me 2.9 [2.65; 4.03] mmol/L. Me of the 25(OH)D3:24.25(OH)2D3 ratio was 340.65 [132.2; 630.75] (n=10). Hypercalciuria was detected in 59%, nephrocalcinosis or urolithiasis in 95% of cases. Frequent mutations in the CYP24A1 gene were p.Arg396Trp (66%) and p.Glu143del. (27%). Incidence of 24-hydroxylase deficiency in Russian population was 1:10900 estimated on the basis of these alleles of CYP24A1, overall carrier frequency for these mutations in CYP24A1 was 1 in 53 people. In conclusion, we propose to conduct molecular testing for the presence of pathogenic variants p.Arg396Trp and p.Glu143del in CYP24A1 during neonatal screening, due to the high expected frequency of 24-hydroxylase deficiency and heterozygous carriage of pathogenic variants of CYP24A1 in Russia.

CYP24A1дефицит 24-гидроксилазыинфантильная гиперкальциемия 1 типагиперкальциуриячастотанефрокальцинознефролитиазПТГ-независимая гиперкальциемиявитамин Dхолекальциферолинтоксикация25(ОН)D3:2425(OH)2D3CYP24A124-hydroxylase deficiencyinfantile hypercalcemia type 1hypercalciuriafrequencynephrocalcinosisnephrolithiasisPTH-independent hypercalcemiavitamin Dcholecalcipherolintoxication25(ОН)D3:2425(OH)2D3Tebben Peter J. Singh Ravinder J. Kumar Rajiv Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment Endocrine Reviews 2016 09 521 547 37 5 10.1210/er.2016-1070Cappellani Daniele Brancatella Alessandro Morganti Riccardo Borsari Simona Baldinotti Fulvia Caligo Maria Adelaide Kaufmann Martin Jones Glenville Marcocci Claudio Cetani Filomena Hypercalcemia due to CYP24A1 mutations: a systematic descriptive review European Journal of Endocrinology 2021 11 137 149 186 2 10.1530/eje-21-0713Zheng Zhichao Wu Yujie Wu Huiping Jin Jiahui Luo Yue Cao Shunshun Shan Xiaoou Clinical heterogeneity and therapeutic options for idiopathic infantile hypercalcemia caused by CYP24A1 pathogenic variant Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2023 09 999 1011 36 11 10.1515/jpem-2023-0147Pronicka Ewa Ciara Elżbieta Halat Paulina Janiec Agnieszka Wójcik Marek Rowińska Elżbieta Rokicki Dariusz Płudowski Paweł Wojciechowska Ewa Wierzbicka Aldona Książyk Janusz B. Jacoszek Agnieszka Konrad Martin Schlingmann Karl P. Litwin Mieczysław Biallelic mutations in CYP24A1 or SLC34A1 as a cause of infantile idiopathic hypercalcemia (IIH) with vitamin D hypersensitivity: molecular study of 11 historical IIH cases Journal of Applied Genetics 2017 05 349 353 58 3 10.1007/s13353-017-0397-2Lightwood Reginald Stapleton Thomas IDIOPATHIC HYPERCALCÆMIA IN INFANTS The Lancet 2004 05 255 256 262 6779 10.1016/s0140-6736(53)90187-1Schlingmann Karl P. Kaufmann Martin Weber Stefanie Irwin Andrew Goos Caroline John Ulrike Misselwitz Joachim Klaus Günter Kuwertz-Bröking Eberhard Fehrenbach Henry Wingen Anne M. Güran Tülay Hoenderop Joost G. Bindels René J. Prosser David E. Jones Glenville Konrad Martin Mutations inCYP24A1and Idiopathic Infantile Hypercalcemia New England Journal of Medicine 2011 06 410 421 365 5 10.1056/nejmoa1103864Brancatella Alessandro Cappellani Daniele Kaufmann Martin Borsari Simona Piaggi Paolo Baldinotti Fulvia Caligo Maria Adelaide Jones Glenville Marcocci Claudio Cetani Filomena Do the Heterozygous Carriers of a CYP24A1 Mutation Display a Different Biochemical Phenotype Than Wild Types? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2020 11 708 717 106 3 10.1210/clinem/dgaa876Kaufmann Martin Gallagher J. Christopher Peacock Munro Schlingmann Karl-Peter Konrad Martin DeLuca Hector F. Sigueiro Rita Lopez Borja Mourino Antonio Maestro Miguel St-Arnaud René Finkelstein Joel S. Cooper Donald P. Jones Glenville Clinical Utility of Simultaneous Quantitation of 25-Hydroxyvitamin D and 24,25-Dihydroxyvitamin D by LC-MS/MS Involving Derivatization With DMEQ-TAD The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014 03 2567 2574 99 7 10.1210/jc.2013-4388Рыжкова О.П. Кардымон О.Л. Прохорчук Е.Б. Коновалов Ф.А. Масленников А.Б. Степанов В.А. Афанасьев А.А. Заклязьминская Е.В. Ребриков Д.В. Савостьянов К.В. Глотов А.С. Костарева А.А. Павлов А.Е. Голубенко М.В. Поляков А.В. Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika» 2020 12 3 23 2() 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Richards Sue Aziz Nazneen Bale Sherri Bick David Das Soma Gastier-Foster Julie Grody Wayne W. Hegde Madhuri Lyon Elaine Spector Elaine Voelkerding Karl Rehm Heidi L. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology Genetics in Medicine 2015 03 405 424 17 5 10.1038/gim.2015.30Baza variantov nukleotidnykh posledovatel'nostei «NGSData» // Dostup cherez onlain-servis «NGSData»: Beskorovainyi N.S. Programma «NGSData» // Svidetel'stvo o gosudarstvennoi registratsii programm dlya EVM № 2021614055Tikhonovich Yulia V. Kolodkina Anna A. Kulikova Kristina S. Golubkina Yulia Yu. Kalinchenko Natalia Yu. Savelieva Larisa V. Kostik Mikhail M. Rozhinskaya Ludmila Y. Tiulpakov Anatoly N. IDIOPATHIC INFANTILE HYPERCALCEMIA . DESCRIPTION OF CLINICAL CASES AND REVIEW. Problems of Endocrinology 2018 07 51 57 63 1 10.14341/probl201763151-57Rozhinskaya L. Ya. Pushkareva A. S. Mamedova E. O. Bogdanov V. P. Zakharova V. V. Ioutsi V. A. Belaya Zh. E. Melnichenko G. A. Parathyroid hormone-independent hypercalcemia and hypercalciuria of a patient with nephrolithiasis and nephrocalcinosis and impaired vitamin D metabolism due to a defect in the <i>CYP24A1</i> gene Osteoporosis and Bone Diseases 2021 08 26 33 24 1 10.14341/osteo12920Papizh SV, Shumikhina MV, Tiulpakov AN, Prikhodina LS. Idiopathic infantile hypercalcemia, type 1: clinical and genetic features of russian cohort of patients. Nephrologu and Dialusis. 2023;25(1):78-90. doi: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2023-1-78-90Nesterova Galina Malicdan May Christine Yasuda Kaori Sakaki Toshiyuki Vilboux Thierry Ciccone Carla Horst Ronald Huang Yan Golas Gretchen Introne Wendy Huizing Marjan Adams David Boerkoel Cornelius F. Collins Michael T. Gahl William A. 1,25-(OH)2D-24 Hydroxylase (CYP24A1) Deficiency as a Cause of Nephrolithiasis Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2013 01 649 657 8 4 10.2215/cjn.05360512Molin A. Baudoin R. Kaufmann M. Souberbielle J. C. Ryckewaert A. Vantyghem M. C. Eckart P. Bacchetta J. Deschenes G. Kesler-Roussey G. Coudray N. Richard N. Wraich M. Bonafiglia Q. Tiulpakov A. Jones G. Kottler M.-L. CYP24A1Mutations in a Cohort of Hypercalcemic Patients: Evidence for a Recessive Trait The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2015 07 E1343 E1352 100 10 10.1210/jc.2014-4387Demay Marie B Pittas Anastassios G Bikle Daniel D Diab Dima L Kiely Mairead E Lazaretti-Castro Marise Lips Paul Mitchell Deborah M Murad M Hassan Powers Shelley Rao Sudhaker D Scragg Robert Tayek John A Valent Amy M Walsh Judith M E McCartney Christopher R Vitamin D for the Prevention of Disease: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2024 06 1907 1947 109 8 10.1210/clinem/dgae290Pilz Stefan Theiler-Schwetz Verena Pludowski Pawel Zelzer Sieglinde Meinitzer Andreas Karras Spyridon N. Misiorowski Waldemar Zittermann Armin März Winfried Trummer Christian Hypercalcemia in Pregnancy Due to CYP24A1 Mutations: Case Report and Review of the Literature Nutrients 2022 06 2518 14 12 10.3390/nu14122518Leszczyńska Dorota Szatko Alicja Latocha Julia Kochman Magdalena Duchnowska Maria Wójcicka Anna Misiorowski Waldemar Zgliczyníski Wojciech Glinicki Piotr Persistent hypercalcaemia associated with two pathogenic variants in the CYP24A1 gene and a parathyroid adenoma—a case report and review Frontiers in Endocrinology 2024 04 15 10.3389/fendo.2024.1355916Janiec Agnieszka Halat-Wolska Paulina Obrycki Łukasz Ciara Elżbieta Wójcik Marek Płudowski Paweł Wierzbicka Aldona Kowalska Ewa Książyk Janusz B Kułaga Zbigniew Pronicka Ewa Litwin Mieczysław Long-term outcome of the survivors of infantile hypercalcaemia with CYP24A1 and SLC34A1 mutations Nephrology Dialysis Transplantation 2020 06 1484 1492 36 8 10.1093/ndt/gfaa178Hanna Christian Potretzke Theodora A. Cogal Andrea G. Mkhaimer Yaman G. Tebben Peter J. Torres Vicente E. Lieske John C. Harris Peter C. Sas David J. Milliner Dawn S. Chebib Fouad T. High Prevalence of Kidney Cysts in Patients With CYP24A1 Deficiency Kidney International Reports 2021 05 1895 1903 6 7 10.1016/j.ekir.2021.04.030Molin Arnaud Lemoine Sandrine Kaufmann Martin Breton Pierre Nowoczyn Marie Ballandonne Céline Coudray Nadia Mittre Hervé Richard Nicolas Ryckwaert Amélie Lavillaureix Alinoe Jones Glenville Bacchetta Justine Kottler Marie-Laure Overlapping Phenotypes Associated With CYP24A1, SLC34A1, and SLC34A3 Mutations: A Cohort Study of Patients With Hypersensitivity to Vitamin D Frontiers in Endocrinology 2021 10 12 10.3389/fendo.2021.736240Cools M. Goemaere S. Baetens D. Raes A. Desloovere A. Kaufman J.M. De Schepper J. Jans I. Vanderschueren D. Billen J. De Baere E. Fiers T. Bouillon R. Calcium and bone homeostasis in heterozygous carriers of CYP24A1 mutations: A cross-sectional study Bone 2015 06 89 96 81 10.1016/j.bone.2015.06.018

The authors declare that there are no conflicts of interest present.