problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl201460323-29problendo-6905Research ArticleСтатьиArticlesКлинико-гормональные особенности неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы у детей первого года жизни, выявленного по результатам неонатального скринингаSpecific clinical and hormonal features of the non-classical form of 21-hydroxilase deficiency in the children during the first year of life detected from the results of neonatal screeningИоноваТ АIonovaT Adoc.ionova@gmail.comТюльпаковА НTyulpakovA Neditorial@endocrincentr.ruФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, МоскваРоссияEndocrinology Research Centre, MoscowRussian Federation201415062014603ТОМ 60, №3 (2014)2329Copyright © Ионова Т.А., Тюльпаков А.Н., 20142014Ионова Т.А., Тюльпаков А.Н.Ionova T.A., Tyulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/6905

До настоящего времени неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы (НК21ОН) достаточно изучена только у пациентов препубертатного и пубертатного периода, а также у женщин репродуктивного возраста. С внедрением неонатального скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) НК21ОН все чаще стала выявляться у детей первого года жизни. В отечественной литературе отсутствуют клинико-лабораторные критерии НК21ОН у детей младшей возрастной группы. На основании обследования 50 детей с повышенными уровнями 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) по результатам неонатального скрининга за период 2011-2013 гг. нами сформированы две группы пациентов: 1-я группа (n=20) - пациенты с верифицированной НК21ОН и 2-я (n=30) - "здоровые" дети с ложноположительным повышением 17-ОНП. Во всех случаях проводилось подробное клинико-гормональное обследование, а также молекулярно-генетический анализ. Основным критерием включения пациентов в 1-ю группу являлось наличие мутаций в гене CYP21A2. Мы нашли, что наиболее специфические и точные результаты у пациентов 1 года жизни дает определение 17-ОНП методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), в том числе в рамках мультистероидного анализа, проведение которого показано всем пациентам, у которых в ходе неонатального скрининга на ВДКН выявляются незначительно повышенные значения 17-ОНП. На основании анализа группы "здоровых" пациентов нами определен референсный интервал для 17-ОНП и разработаны критерии заболевания по уровню 17-ОНП, измеренного методом ТМС. На группе пациентов с верифицированной НК21ОН продемонстрировано отсутствие клинико-лабораторных признаков надпочечниковой недостаточности и/или гиперандрогении у пациентов 1 года жизни.

The non-classical form of 21-hydroxilase deficiency (21-OHD) has up to now been fairly well studied only in the patients of prepubertal and pubertal age as well as in the women of reproductive age. The advent of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (CAD) made it possible to more frequently detect 21-OHD in the children during the first year of life. The domestic literature proposes no clinical and laboratory criteria for 21-OHD in the young children. The results of neonatal screening of 50 children presenting with elevated 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) levels carried out in the period from 2011 to 2013 were used to form two groups of patients, one comprised of 20 children with verified 21-OHD (group 1), the other containing 30 "healthy" children showing the false-positive elevation of 21-OHD levels. All the patients underwent the comprehensive clinical and hormonal examination supplemented by the molecular-genetic analysis. The main criterion for the inclusion of children in group 1 was the presence of mutations in the CYP21 gene It was shown that determination of 21-OHD by tandem mass-spectrometry (TMS) including that in the framework of multisteroid analysis yields the most specific and accurate data in the children below one year of age; such analysis is indicated to all patients in whom the neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia reveals the slightly elevated 17-OHP levels. The analysis for the group of patients with verified 21-OHD has demonstrated the absence of clinical and laboratory signs of adrenal insufficiency and/or hyperandrogenism in the children aged below 1 year.

неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы (НК21ОН)неонатальный скрининг17-гидроксипрогестерон (17-ОНП)non-classical form of 21-hydroxilase deficiency (21-OHD)neonatal screening17-hydroxyprogesterone (17-OHP)ReferencesWhite PC, Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency1. Endocr Rev. 2000;21(3):245-91. doi: 10.1210/edrv.21.3.0398White PC, Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency1. Endocr Rev. 2000;21(3):245-91. doi: 10.1210/edrv.21.3.0398Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(8):776-88. doi: 10.1056/NEJMra021561Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(8):776-88. doi: 10.1056/NEJMra021561New MI, Wilson RC. Steroid disorders in children: Congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid excess. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999;96(22):12790-7. doi: 10.1073/pnas.96.22.12790New MI, Wilson RC. Steroid disorders in children: Congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid excess. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1999;96(22):12790-7. doi: 10.1073/pnas.96.22.12790Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New МI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37(4):650-667.Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New МI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1985;37(4):650-667.Sherman SL, Aston CE, Morton NE, Speiser PW, New MI. A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21- hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1988;42(6):830–838.Sherman SL, Aston CE, Morton NE, Speiser PW, New MI. A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21- hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet. 1988;42(6):830–838.Baumgartner-Parzer SM, Nowotny P, Heinze G, Waldhäusl W, Vierhapper H. Carrier Frequency of Congenital Adrenal Hyperplasia (21-Hydroxylase Deficiency) in a Middle European Population. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(2):775-8. doi: 10.1210/jc.2004-1728Baumgartner-Parzer SM, Nowotny P, Heinze G, Waldhäusl W, Vierhapper H. Carrier Frequency of Congenital Adrenal Hyperplasia (21-Hydroxylase Deficiency) in a Middle European Population. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(2):775-8. doi: 10.1210/jc.2004-1728Fitness J, Dixit N, Webster D, Torresani T, Pergolizzi R, Speiser PW, et al. Genotyping of CYP21, Linked Chromosome 6p Markers, and a Sex-Specific Gene in Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84(3):960-6. doi: 10.1210/jcem.84.3.5550Fitness J, Dixit N, Webster D, Torresani T, Pergolizzi R, Speiser PW, et al. Genotyping of CYP21, Linked Chromosome 6p Markers, and a Sex-Specific Gene in Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84(3):960-6. doi: 10.1210/jcem.84.3.5550Schrijver I, Parajes S, Quinteiro C, Domínguez F, Loidi L. High Frequency of Copy Number Variations and Sequence Variants at CYP21A2 Locus: Implication for the Genetic Diagnosis of 21-Hydroxylase Deficiency. PLoS One. 2008;3(5):e2138. doi: 10.1371/journal.pone.0002138Schrijver I, Parajes S, Quinteiro C, Domínguez F, Loidi L. High Frequency of Copy Number Variations and Sequence Variants at CYP21A2 Locus: Implication for the Genetic Diagnosis of 21-Hydroxylase Deficiency. PLoS One. 2008;3(5):e2138. doi: 10.1371/journal.pone.0002138Ионова Т.А., Тюльпаков А.Н. Анализ распространенности неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочеников на примере популяции московской области. // Проблемы Эндокринологии. 2013;59(4):18-22. [Ionova TA, Tiul'pakov AN, Kalinenkova SG. The prevalence of the non-classical form of congenital adrenal hyperplasia as exemplified (by the population of the Moscow region). Probl Endokrinol (Mosk). 2013;59(4):18-22.] doi: 10.14341/probl201359418-22Ионова Т.А., Тюльпаков А.Н. Анализ распространенности неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочеников на примере популяции московской области. // Проблемы Эндокринологии. 2013;59(4):18-22. [Ionova TA, Tiul'pakov AN, Kalinenkova SG. The prevalence of the non-classical form of congenital adrenal hyperplasia as exemplified (by the population of the Moscow region). Probl Endokrinol (Mosk). 2013;59(4):18-22.] doi: 10.14341/probl201359418-22Pang SY, Wallace MA, Hofman L, Thuline HC, Dorche C, Lyon IC, et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics. 1988;81(6):866-874.Pang SY, Wallace MA, Hofman L, Thuline HC, Dorche C, Lyon IC, et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics. 1988;81(6):866-874.Tajima T, Jun Nakae KF, Toyoura T, Shimozawa K, Kusuda S, Goji K, et al. Molecular Basis of Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency Detected by Neonatal Mass Screening in Japan. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1997;82(7):2350-6. doi: 10.1210/jcem.82.7.4094Tajima T, Jun Nakae KF, Toyoura T, Shimozawa K, Kusuda S, Goji K, et al. Molecular Basis of Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency Detected by Neonatal Mass Screening in Japan. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1997;82(7):2350-6. doi: 10.1210/jcem.82.7.4094Tajima T, Fujieda K, Nakae JUN, Mikami A, Cutler GB. Mutations of the CYP21 Gene in Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency in Japan. Endocr J. 1998;45(4):493-7. doi: 10.1507/endocrj.45.493Tajima T, Fujieda K, Nakae JUN, Mikami A, Cutler GB. Mutations of the CYP21 Gene in Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency in Japan. Endocr J. 1998;45(4):493-7. doi: 10.1507/endocrj.45.493Shinagawa T, Horikawa R, Isojima T, Naiki Y, Tanaka T, Katsumata N. Nonclassic Steroid 21-Hydroxylase Deficiency due to a Homozygous V281L Mutation in CYP21A2 Detected by the Neonatal Mass-Screening Program in Japan. Endocr J. 2007;54(6):1021-5. doi: 10.1507/endocrj.K07-028Shinagawa T, Horikawa R, Isojima T, Naiki Y, Tanaka T, Katsumata N. Nonclassic Steroid 21-Hydroxylase Deficiency due to a Homozygous V281L Mutation in CYP21A2 Detected by the Neonatal Mass-Screening Program in Japan. Endocr J. 2007;54(6):1021-5. doi: 10.1507/endocrj.K07-028Kashimada K-i, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, et al. Clinical Course of Patients with Nonclassical 21-hydroxylase Deficiency (21-OHD) Diagnosed in Infancy and Childhood. Endocr J. 2008;55(2):397-404. doi: 10.1507/endocrj.K07E-057Kashimada K-i, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, et al. Clinical Course of Patients with Nonclassical 21-hydroxylase Deficiency (21-OHD) Diagnosed in Infancy and Childhood. Endocr J. 2008;55(2):397-404. doi: 10.1507/endocrj.K07E-057Дедов И.И., Петеркова В.А., Колесникова Г.С., Семичева Т.В., Карева М.А., Кузнецова Э.С., и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицита стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции. // Молекулярная медицина. 2004;(2):60-64.Дедов И.И., Петеркова В.А., Колесникова Г.С., Семичева Т.В., Карева М.А., Кузнецова Э.С., и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицита стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции. // Молекулярная медицина. 2004;(2):60-64.[Dedov II, Orlovsky IV, Kareva MA, Akzhigitova DA, Bateneva EI, Loskutova LA, et al. Molecular diagnosis of classic forms of congenital dysfunction of the adrenal cortex (deficiency of steroid 21-hydroxilase) by application of allele-specific polymerase chain reaction. Molecular Medicine 2004;(2):60-64.][Dedov II, Orlovsky IV, Kareva MA, Akzhigitova DA, Bateneva EI, Loskutova LA, et al. Molecular diagnosis of classic forms of congenital dysfunction of the adrenal cortex (deficiency of steroid 21-hydroxilase) by application of allele-specific polymerase chain reaction. Molecular Medicine 2004;(2):60-64.]New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE, Pollack MS, et al. Genotyping Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: Hormonal Reference Data*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1983;57(2):320-6. doi: 10.1210/jcem-57-2-320New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE, Pollack MS, et al. Genotyping Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: Hormonal Reference Data*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1983;57(2):320-6. doi: 10.1210/jcem-57-2-320

The authors declare that there are no conflicts of interest present.