problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl20156154-8problendo-7081Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyАнализ ассоциации полиморфизмов генов VDR и CASR с развитием нефролитиаза у больных первичным гиперпаратиреозомAnalysis of the association of polymorphisms CASR and VDR with the development of nephrolithiasis in patients with primary hyperparathyroidismПеретокинаЕлена ВикторовнаPeretokinaElena Viktorovna

аспирант отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD, PhD-student

peretokina-lena@yandex.ruПигароваЕкатерина АлександровнаPigarovaEkaterina Aleksandrovna

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий Института клинической эндокринологии

MD, PhD

kpigarova@gmail.comМокрышеваНаталья ГеоргиевнаMokryshevaNatal'ya Georgievna

доктор медицинских наук, заместитель директора ФГБУ ЭНЦ по общим вопросам

MD, PhD

nm70@mail.ruРожинскаяЛюдмила ЯковлевнаRozhinskayaLyudmila Yakovlevna

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий Института клинической эндокринологии

MD, PhD, Professor

rozhinskaya@rambler.ruБайдаковаГалина ВикторовнаBaydakovaGalina Viktorovna

к.б.н, вед научный сотрудник лаборатории  наследственных болезней обмена веществ

PhD

doctor.zakharova@gmail.comЗахароваЕкатерина ЮрьевнаZakharovaEkaterina Yur'evna

д.м.н., руководитель лаборатории  наследственных болезней обмена веществ

MD, PhD

doctor.zakharova@gmail.comФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation20152801201661548Copyright © Перетокина Е.В., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., 20152015Перетокина Е.В., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю.Peretokina E.V., Pigarova E.A., Mokrysheva N.G., Rozhinskaya L.Y., Baydakova G.V., Zakharova E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/7081

Вопросы патогенеза нефролитиаза (НЛ) при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) остаются не до конца понятными. Между тем выявление НЛ у больных с верифицированным ПГПТ является абсолютным показанием к паратиреоидэктомии. Проводятся различные исследования, направленные на поиск предикторов развития НЛ у больных с ПГПТ. Активно изучается роль генетических маркеров, прежде всего генов, регулирующих кальций-фосфорный обмен.

Цель исследования — оценить роль полиморфизмов генов VDR и CASR в развитии НЛ у больных ПГПТ.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено одномоментное исследование с включением 203 пациентов с подтвержденным ПГПТ, из которых у 114 имелся НЛ. Всем больным было проведено исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена, уровня ПТГ, витамина D, фильтрационной функции почек. Генетическое исследование полиморфизмов гена VDR (FokI, TaqI, BsmI, ApaI, Cdx2)проведено у 169 пациентов (113 с НЛ, 56 без НЛ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом; у 187 пациентов (110 с НЛ, 77 без НЛ) исследовали три полиморфизма CASR (A986S, R990G, Q1011E) методом прямого секвенирования ПЦР-ампиклонов лейкоцитарной ДНК.

Результаты

Результаты. Достоверных различий в частоте генотипов и аллелей исследуемых генов между двумя группами получено не было. По данным логистического регрессионного анализа, единственным прогностическим фактором развития НЛ являлся уровень ионизированного кальций.

Выводы

Выводы. Исследованные гены не могут быть использованы в качестве предикторов развития НЛ. Возможно, необходимо исследование других генов.

Pathogenesis of nephrolithiasis (NL) at PHPT is not fully understood. Meanwhile, the detection of NL patients with PHPT is an absolute indication for parathyroidectomy. Conducted various studies aimed at finding a predictor of NL patients with PHPT. Actively study the role of genetic markers, particularly genes that regulate calcium-phosphorus metabolism.

Objective — to assess the relationship of polymorphisms CASR and VDR with the development of the NL at PHPТ.

Material and methods

Material and methods. A study to include 203 patients with confirmed PHPT, out of which 114 patients had the NL and 87 patients without NL. All patients were studied indicators calcium-phosphorus metabolism, the study of the level of PTH, vitamin D, the filtration function of the kidneys. All patients were studied indicators calcium-phosphorus metabolism, the level of PTH, vitamin D, the filtration function of the kidneys. The study of gene polymorphisms VDR (FokI, TaqI, BsmI, ApaI, Cdx2) was performed in 169 patients (113 with NL, 56 without NL) by polymerase chain reaction followed by restriction analysis; Study 3 polymorphisms CASR (A986S, R990G, Q1011E) was performed in 187 patients (110 with NL, 77 without NL), by direct sequencing.

Results

Results. No significant differences in the frequency of genotypes and alleles studied genes between the two groups has been received. According to logistic regression analysis, the only predictor of NL is the level of ionized calcium.

Conclusions

Conclusions. The studied genes can not be used as predictors of the NL. May need to investigate other genes.

нефролитиазпервичный гиперпаратиреозкальцийчувствительный рецепторрецептор витамина Dnephrolithiasisprimary hyperparathyroidismcalcium sensing receptorvitamin D receptorReferencesBilezikian JP, Silverberg SJ. Clinical spectrum of primary hyperparathyroidism. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1(4):237-245. doi: 10.1023/a:1026508829397.Bilezikian JP, Silverberg SJ. Clinical spectrum of primary hyperparathyroidism. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1(4):237-245. doi: 10.1023/a:1026508829397.Berger AD, Wu W, Eisner BH, et al. Patients With Primary Hyperparathyroidism—Why Do Some Form Stones? The Journal of Urology. 2009;181(5):2141-2145. doi: 10.1016/j.juro.2009.01.028.Berger AD, Wu W, Eisner BH, et al. Patients With Primary Hyperparathyroidism—Why Do Some Form Stones? The Journal of Urology. 2009;181(5):2141-2145. doi: 10.1016/j.juro.2009.01.028.Pallan S, Rahman MO, Khan AA. Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. BMJ. 2012;344:e1013. doi: 10.1136/bmj.e1013.Pallan S, Rahman MO, Khan AA. Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. BMJ. 2012;344:e1013. doi: 10.1136/bmj.e1013.Yu N, Donnan PT, Leese GP. A record linkage study of outcomes in patients with mild primary hyperparathyroidism: the Parathyroid Epidemiology and Audit Research Study (PEARS). Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(2):169-176. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03958.x.Yu N, Donnan PT, Leese GP. A record linkage study of outcomes in patients with mild primary hyperparathyroidism: the Parathyroid Epidemiology and Audit Research Study (PEARS). Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(2):169-176. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03958.x.Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2377-2385. doi: 10.1210/jc.2011-0569.Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2377-2385. doi: 10.1210/jc.2011-0569.Перетокина Е.В., Мокрышева Н.Г. “Нефролитиаз при первичном гиперпаратиреозе, современный взгляд”. // Ожирение и метаболизм. – 2014. – Т. 11. – №3 – С. 3-8. [Peretokina EV, Mokrysheva NG. Nephrolithiasis in primary hyperparathyroidism: a contemporary look. Obesity and metabolism. 2014;11(3):3-8.] doi: 10.14341/omet201433-8.Перетокина Е.В., Мокрышева Н.Г. “Нефролитиаз при первичном гиперпаратиреозе, современный взгляд”. // Ожирение и метаболизм. – 2014. – Т. 11. – №3 – С. 3-8. [Peretokina EV, Mokrysheva NG. Nephrolithiasis in primary hyperparathyroidism: a contemporary look. Obesity and metabolism. 2014;11(3):3-8.] doi: 10.14341/omet201433-8.Söreide JA, van Heerden JA, Grant CS, et al. Characteristics of patients surgically treated for primary hyperparathyroidism with and without renal stones. Surgery. 1996;120(6):1033-1038. doi: 10.1016/s0039-6060(96)80051-1.Söreide JA, van Heerden JA, Grant CS, et al. Characteristics of patients surgically treated for primary hyperparathyroidism with and without renal stones. Surgery. 1996;120(6):1033-1038. doi: 10.1016/s0039-6060(96)80051-1.Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, et al. Renal stones and calcifications in patients with primary hyperparathyroidism: associations with biochemical variables. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1093-1100. doi: 10.1530/EJE-12-0032.Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, et al. Renal stones and calcifications in patients with primary hyperparathyroidism: associations with biochemical variables. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1093-1100. doi: 10.1530/EJE-12-0032.Мирная C.C., Пигарова Е.А., Беляева А.В., Мокрышева Н.Г., и др. “Роль кальций-чувствительного рецептора в поддержании системы кальциевого гемостаза”. // Остеопороз и остеопатии. – 2010. – №3 – С. 31-36. [Mirnaya SS, Pigarova EA, Belyaeva AV, Mokrysheva NG, et al. Rol’ kal’tsiy-chuvstvitel’nogo retseptora v podderzhanii sistemy kal’tsievogo gemostaza. Osteoporoz i osteopatii. 2010;3:31-36. (In Russ.)].Мирная C.C., Пигарова Е.А., Беляева А.В., Мокрышева Н.Г., и др. “Роль кальций-чувствительного рецептора в поддержании системы кальциевого гемостаза”. // Остеопороз и остеопатии. – 2010. – №3 – С. 31-36. [Mirnaya SS, Pigarova EA, Belyaeva AV, Mokrysheva NG, et al. Rol’ kal’tsiy-chuvstvitel’nogo retseptora v podderzhanii sistemy kal’tsievogo gemostaza. Osteoporoz i osteopatii. 2010;3:31-36. (In Russ.)].Han G, Wang O, Nie M, et al. Clinical phenotypes of Chinese primary hyperparathyroidism patients are associated with the calcium-sensing receptor gene R990G polymorphism. Eur J Endocrinol. 2013;169(5):629-638. doi: 10.1530/EJE-13-0441.Han G, Wang O, Nie M, et al. Clinical phenotypes of Chinese primary hyperparathyroidism patients are associated with the calcium-sensing receptor gene R990G polymorphism. Eur J Endocrinol. 2013;169(5):629-638. doi: 10.1530/EJE-13-0441.Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T, Soldati L. Genetics and calcium nephrolithiasis. Kidney Int. 2011;80(6):587-593. doi: 10.1038/ki.2010.430.Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T, Soldati L. Genetics and calcium nephrolithiasis. Kidney Int. 2011;80(6):587-593. doi: 10.1038/ki.2010.430.Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, et al. Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone-forming patients. J Am Soc Nephrol. 2002;13(10):2517-2523.Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, et al. Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone-forming patients. J Am Soc Nephrol. 2002;13(10):2517-2523.Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T, et al. Calcium kidney stones are associated with a haplotype of the calcium-sensing receptor gene regulatory region. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(7):2245-2252. doi: 10.1093/ndt/gfp760.Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T, et al. Calcium kidney stones are associated with a haplotype of the calcium-sensing receptor gene regulatory region. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(7):2245-2252. doi: 10.1093/ndt/gfp760.Scillitani A, Guarnieri V, Battista C, et al. Primary hyperparathyroidism and the presence of kidney stones are associated with different haplotypes of the calcium-sensing receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):277-283. doi: 10.1210/jc.2006-0857.Scillitani A, Guarnieri V, Battista C, et al. Primary hyperparathyroidism and the presence of kidney stones are associated with different haplotypes of the calcium-sensing receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):277-283. doi: 10.1210/jc.2006-0857.Corbetta S, Baccarelli A, Aroldi A, et al. Risk factors associated to kidney stones in primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2014;28(4):122-128. doi: 10.1007/bf03345354.Corbetta S, Baccarelli A, Aroldi A, et al. Risk factors associated to kidney stones in primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2014;28(4):122-128. doi: 10.1007/bf03345354.Lin Y, Mao Q, Zheng X, et al. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and the risk of urolithiasis: a meta-analysis. Urol Int. 2011;86(3):249-255. doi: 10.1159/00032949.Lin Y, Mao Q, Zheng X, et al. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and the risk of urolithiasis: a meta-analysis. Urol Int. 2011;86(3):249-255. doi: 10.1159/00032949.Аполихин И.О., Сивков А.В., Константинова О.В., и др. “Поиск полиморфных вариантов кандидатных генов мочекаменной болезни в российской популяции”. // Клиническая и экспериментальная урология. – 2013. – №3 – С. 56-60. [Apolikhin OI, Sivkov AV, Konstantinova OV, et al. The search for the polymorphic variants of the gene candidates of urolithiasis in Russian population. Experimental & clinical urology. 2013;(3):56-60. (in Russ.)].Аполихин И.О., Сивков А.В., Константинова О.В., и др. “Поиск полиморфных вариантов кандидатных генов мочекаменной болезни в российской популяции”. // Клиническая и экспериментальная урология. – 2013. – №3 – С. 56-60. [Apolikhin OI, Sivkov AV, Konstantinova OV, et al. The search for the polymorphic variants of the gene candidates of urolithiasis in Russian population. Experimental & clinical urology. 2013;(3):56-60. (in Russ.)].Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT, Jr., Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary H. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):335-339. doi: 10.1210/jc.2008-1763.Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT, Jr., Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary H. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):335-339. doi: 10.1210/jc.2008-1763.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.