problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl201561631-35problendo-7725Research ArticleКлинические случаиCase ReportsРедкая форма неонатального сахарного диабета (НСД), обусловленного дефектом гена EIF2AK3 (синдром Уолкотта—Раллисона)Rare form of Permanent Neonatal Diabetes Mellitus (PNDM) due to novel mutation in EIF2AK3 gene (Wolcott—Rallison syndrome)ТихоновичЮлия ВикторовнаTikhonovichYulia Viktorovna

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения наследственных эндокринопатий ФБГУ ЭНЦ

MD, PhD

yuliatihonovich@mail.ruСтотиковаОльга ВасильевнаStotikovaOlga Vasil'evna

заведующая отделением диабетологии  ФГБУ «Российская  детская  клиническая больница»  Минздрава России

MD

stostikol@mail.ruРубцовПетр МихайловичRubtsovPetr Mikhaylovich

доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических основ эндокринной регуляции

PhD

rubtsov@eimb.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковАнатолий НиколаевичTiulpakovAnatoly Nikolaevich

доктор медицинских наук, заведующий отделением наследственных эндокринопатий

MD, PhD

ant@endocrincentr.ruФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава РоссииРоссияRussian Children Clinical HospitalRussian FederationФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАНРоссияEngelhardt Institute of Molecular BiologyRussian FederationФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation2015231120156163135Copyright © Тихонович Ю.В., Стотикова О.В., Рубцов П.М., Тюльпаков А.Н., 20152015Тихонович Ю.В., Стотикова О.В., Рубцов П.М., Тюльпаков А.Н.Tikhonovich Y.V., Stotikova O.V., Rubtsov P.M., Tiulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/7725

Синдром Уолкотта—Раллисона относится к редким формам перманентного неонатального сахарного диабета (ПНСД), связанного с гомозиготными или компанунд-гетерозиготными мутациями в гене EIF2AK3. Мутации в гене EIF2AK3 приводят к функциональным дефектам системы клеточной защиты, генерализации клеточного стресса и индукции апоптоза. Заболевание преимущественно распространено в странах с высоким процентом близкородственных браков и характеризуется сочетанием НСД, задержки роста, скелетной дисплазии и тяжелой патологией печени. Течение СД лабильное со склонностью к тяжелым гипогликемическим состояниям в результате сопутствующего поражения печени и дефектов глюконеогенеза. Дополнительные клинические проявления синдрома включают нарушение экзокринной функции поджелудочной железы, задержку психоречевого развития, поражение почек, нейтропению, гипотиреоз, врожденные пороки сердца и т.д. Прогноз заболевания неблагоприятный. Большинство пациентов погибают в возрасте от 3 до 10 лет от нарушения функции печени или от почечной недостаточности. Применение высокопроизводительного параллельного секвенирования для ранней диагностики заболевания позволяет выбрать оптимальную тактику ведения таких пациентов и рекомендовать родителям проведение пренатальной диагностики при последующих беременностях. Представлено первое описание генетически подтвержденного клинического случая синдрома Уолкотта—Раллисона в отечественной литературе.

Wolcott—Rallison syndrome (WRS) is a rare genetic disease inherited in autosomal recessive way. Сlinical manifestations develop in early infancy with symptoms of permanent neonatal diabetes mellitus (PNDM), skeletal dysplasia, short stature and hepatic dysfunction. The condition has poor prognosis and most patients die at a young age due to episodes of acute liver or renal failure. To date about 60 genetically proved cases of WRS have been reported worldwide. The disease is most common in countries where consanguineous marriages are frequent, such as the Saudi Arabia (60% cases of PNDM patients), India, Turkey, Pakistan and North Africa. In Russian Federation WRS patients have not been described earlier.

неонатальный сахарный диабетген EIF2AK3синдром Уолкотт-Раллисонспондилоэпифизарная дисплазияpermanent neonatal diabetes mellitusEIF2AK3 geneWolcott-Rallison syndromespondyloepiphyseal dysplasiaReferencesWolcott CD, Rallison ML. Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia. The Journal of Pediatrics. 1972;80(2):292-297. doi: 10.1016/s0022-3476(72)80596-1.Wolcott CD, Rallison ML. Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia. The Journal of Pediatrics. 1972;80(2):292-297. doi: 10.1016/s0022-3476(72)80596-1.Senee V, Vattem KM, Delepine M, et al. Wolcott-Rallison Syndrome: Clinical, Genetic, and Functional Study of EIF2AK3 Mutations and Suggestion of Genetic Heterogeneity. Diabetes. 2004;53(7):1876-1883. doi: 10.2337/diabetes.53.7.1876.Senee V, Vattem KM, Delepine M, et al. Wolcott-Rallison Syndrome: Clinical, Genetic, and Functional Study of EIF2AK3 Mutations and Suggestion of Genetic Heterogeneity. Diabetes. 2004;53(7):1876-1883. doi: 10.2337/diabetes.53.7.1876.Rubio-Cabezas O, Patch A-M, Minton JAL, et al. Wolcott-Rallison Syndrome Is the Most Common Genetic Cause of Permanent Neonatal Diabetes in Consanguineous Families. J Clin Endocrin Metab. 2009;94(11):4162-4170. doi: 10.1210/jc.2009-1137.Rubio-Cabezas O, Patch A-M, Minton JAL, et al. Wolcott-Rallison Syndrome Is the Most Common Genetic Cause of Permanent Neonatal Diabetes in Consanguineous Families. J Clin Endocrin Metab. 2009;94(11):4162-4170. doi: 10.1210/jc.2009-1137.Ozbek MN, Senée V, Aydemir S, et al. Wolcott-Rallison syndrome due to the same mutation (W522X) in EIF2AK3 in two unrelated families and review of the literature*. Pediatr Diabetes. 2010;11(4):279-285. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00591.x.Ozbek MN, Senée V, Aydemir S, et al. Wolcott-Rallison syndrome due to the same mutation (W522X) in EIF2AK3 in two unrelated families and review of the literature*. Pediatr Diabetes. 2010;11(4):279-285. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00591.x.Julier C, Nicolino M. Wolcott-Rallison syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(1):29. doi: 10.1186/1750-1172-5-29.Julier C, Nicolino M. Wolcott-Rallison syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(1):29. doi: 10.1186/1750-1172-5-29.Habeb AM. Frequency and spectrum of Wolcott–Rallison syndrome in Saudi Arabia: a systematic review. Libyan J Med. 2013;8(0). doi: 10.3402/ljm.v8i0.21137.Habeb AM. Frequency and spectrum of Wolcott–Rallison syndrome in Saudi Arabia: a systematic review. Libyan J Med. 2013;8(0). doi: 10.3402/ljm.v8i0.21137.Poovazhagi V, Sangaralingam T, Senniappan S, et al. Clinical Presentation and Long Term Outcome of 40 children with Infantile Onset Diabetes Mellitus in South India. Indian Pediatr. 2013;50(8):759-6.Poovazhagi V, Sangaralingam T, Senniappan S, et al. Clinical Presentation and Long Term Outcome of 40 children with Infantile Onset Diabetes Mellitus in South India. Indian Pediatr. 2013;50(8):759-6.Harding HP, Ron D. Endoplasmic Reticulum Stress and the Development of Diabetes: A Review. Diabetes. 2002;51(Supplement 3):S455-S461. doi: 10.2337/diabetes.51.2007.S455.Harding HP, Ron D. Endoplasmic Reticulum Stress and the Development of Diabetes: A Review. Diabetes. 2002;51(Supplement 3):S455-S461. doi: 10.2337/diabetes.51.2007.S455.Дедов И.И., Смирнова О.М., Горелышев А.С. Стресс эндоплазматического ретикулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека. // Проблемы эндокринологии. – 2012. – Т. 58. - №5 – С. 57-65. [Dedov II, Smirnova OM, Gorelyshev AS. Stress of endoplasmic reticulum: the cytological "scenario" of pathogenesis of human diseases. Probl Endokrinol (Mosk). 2012;58(5):57-65. (in Russ.)] doi: 10.14341/probl201258557-65.Дедов И.И., Смирнова О.М., Горелышев А.С. Стресс эндоплазматического ретикулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека. // Проблемы эндокринологии. – 2012. – Т. 58. - №5 – С. 57-65. [Dedov II, Smirnova OM, Gorelyshev AS. Stress of endoplasmic reticulum: the cytological "scenario" of pathogenesis of human diseases. Probl Endokrinol (Mosk). 2012;58(5):57-65. (in Russ.)] doi: 10.14341/probl201258557-65.Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J, et al. Nat Genet. 1998;20(2):143-148. doi: 10.1038/2441.Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J, et al. Nat Genet. 1998;20(2):143-148. doi: 10.1038/2441.Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, et al. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007;104(38):15040-15044. doi: 10.1073/pnas.0707291104.Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, et al. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007;104(38):15040-15044. doi: 10.1073/pnas.0707291104.Feng D, Wei J, Gupta S, et al. Acute ablation of PERK results in ER dysfunctions followed by reduced insulin secretion and cell proliferation. BMC Cell Biol. 2009;10(1):61. doi: 10.1186/1471-2121-10-61.Feng D, Wei J, Gupta S, et al. Acute ablation of PERK results in ER dysfunctions followed by reduced insulin secretion and cell proliferation. BMC Cell Biol. 2009;10(1):61. doi: 10.1186/1471-2121-10-61.Brickwood S, Bonthron DT, Al-Gazali LI, et al. Wolcott-Rallison syndrome: pathogenic insights into neonatal diabetes from new mutation and expression studies of EIF2AK3. J Med Genet. 2003;40(9):685-689. doi: 10.1136/jmg.40.9.685.Brickwood S, Bonthron DT, Al-Gazali LI, et al. Wolcott-Rallison syndrome: pathogenic insights into neonatal diabetes from new mutation and expression studies of EIF2AK3. J Med Genet. 2003;40(9):685-689. doi: 10.1136/jmg.40.9.685.Zhang P, McGrath B, Li Sa, et al. The PERK Eukaryotic Initiation Factor 2 Kinase Is Required for the Development of the Skeletal System, Postnatal Growth, and the Function and Viability of the Pancreas. Mol Cell Biol. 2002;22(11):3864-3874. doi: 10.1128/mcb.22.11.3864-3874.2002.Zhang P, McGrath B, Li Sa, et al. The PERK Eukaryotic Initiation Factor 2 Kinase Is Required for the Development of the Skeletal System, Postnatal Growth, and the Function and Viability of the Pancreas. Mol Cell Biol. 2002;22(11):3864-3874. doi: 10.1128/mcb.22.11.3864-3874.2002.Shi Y, Vattem KM, Sood R, et al. Identification and Characterization of Pancreatic Eukaryotic Initiation Factor 2 α-Subunit Kinase, PEK, Involved in Translational Control. Mol Cell Biol. 1998;18(12):7499-7509. doi: 10.1128/mcb.18.12.7499.Shi Y, Vattem KM, Sood R, et al. Identification and Characterization of Pancreatic Eukaryotic Initiation Factor 2 α-Subunit Kinase, PEK, Involved in Translational Control. Mol Cell Biol. 1998;18(12):7499-7509. doi: 10.1128/mcb.18.12.7499.Zhang W, Feng D, Li Y, et al. PERK EIF2AK3 control of pancreatic β cell differentiation and proliferation is required for postnatal glucose homeostasis. Cell Metabolism. 2006;4(6):491-497. doi: 10.1016/j.cmet.2006.11.002.Zhang W, Feng D, Li Y, et al. PERK EIF2AK3 control of pancreatic β cell differentiation and proliferation is required for postnatal glucose homeostasis. Cell Metabolism. 2006;4(6):491-497. doi: 10.1016/j.cmet.2006.11.002.Julier C, Delépine M, Nicolino M, et al. Nat Genet. 2000;25(4):406-409. doi: 10.1038/78085.Julier C, Delépine M, Nicolino M, et al. Nat Genet. 2000;25(4):406-409. doi: 10.1038/78085.Hayes SE, Conner LJ, Stramm LE, Shi Y. Assignment of pancreatic eIF-2 a kinase (EIF2AK3) to human chromosome band 2p12 by radiation hybrid mapping and in situ hybridization. Cytogenet Genome Res. 1999;86(3-4):327-328. doi: 10.1159/000015328.Hayes SE, Conner LJ, Stramm LE, Shi Y. Assignment of pancreatic eIF-2 a kinase (EIF2AK3) to human chromosome band 2p12 by radiation hybrid mapping and in situ hybridization. Cytogenet Genome Res. 1999;86(3-4):327-328. doi: 10.1159/000015328.Li Y, Iida K, O’Neil J, et al. PERK eIF2α Kinase Regulates Neonatal Growth by Controlling the Expression of Circulating Insulin-Like Growth Factor-I Derived from the Liver. Endocrinology. 2003;144(8):3505-3513. doi: 10.1210/en.2003-0236Li Y, Iida K, O’Neil J, et al. PERK eIF2α Kinase Regulates Neonatal Growth by Controlling the Expression of Circulating Insulin-Like Growth Factor-I Derived from the Liver. Endocrinology. 2003;144(8):3505-3513. doi: 10.1210/en.2003-0236Durocher F, Faure R, Labrie Y, et al. A novel mutation in the EIF2AK3 gene with variable expressivity in two patients with Wolcott-Rallison syndrome. Clin Genet. 2006;70(1):34-38. doi: 10.1111/j.1399-0004.2006.00632.x.Durocher F, Faure R, Labrie Y, et al. A novel mutation in the EIF2AK3 gene with variable expressivity in two patients with Wolcott-Rallison syndrome. Clin Genet. 2006;70(1):34-38. doi: 10.1111/j.1399-0004.2006.00632.x.Al-Shawi M, Al Mutair A, Ellard S, Habeb AM. Variable phenotype in five patients with Wolcott-Rallison syndrome due to the same EIF2AK3 (c.1259delA) mutation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0071.Al-Shawi M, Al Mutair A, Ellard S, Habeb AM. Variable phenotype in five patients with Wolcott-Rallison syndrome due to the same EIF2AK3 (c.1259delA) mutation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;26(7-8). doi: 10.1515/jpem-2012-0071.Behnam B, Shakiba M, Ahani A, Razzaghy Azar M. Recurrent Hepatitis in Two Iranian Children: A Novel (Q166R) Mutation in EIF2AK3 Leading to Wolcott-Rallison Syndrome. Hepatitis Monthly. 2013;13(6). doi: 10.5812/hepatmon.10124.Behnam B, Shakiba M, Ahani A, Razzaghy Azar M. Recurrent Hepatitis in Two Iranian Children: A Novel (Q166R) Mutation in EIF2AK3 Leading to Wolcott-Rallison Syndrome. Hepatitis Monthly. 2013;13(6). doi: 10.5812/hepatmon.10124.Hotamisligil GS. Endoplasmic Reticulum Stress and the Inflammatory Basis of Metabolic Disease. Cell. 2010;140(6):900-917. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.034.Hotamisligil GS. Endoplasmic Reticulum Stress and the Inflammatory Basis of Metabolic Disease. Cell. 2010;140(6):900-917. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.034.Cunha DA, Ladriere L, Ortis F, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Agonists Protect Pancreatic β-Cells From Lipotoxic Endoplasmic Reticulum Stress Through Upregulation of BiP and JunB. Diabetes. 2009;58(12):2851-2862. doi: 10.2337/db09-0685.Cunha DA, Ladriere L, Ortis F, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Agonists Protect Pancreatic β-Cells From Lipotoxic Endoplasmic Reticulum Stress Through Upregulation of BiP and JunB. Diabetes. 2009;58(12):2851-2862. doi: 10.2337/db09-0685.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.