problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl20166224-11problendo-7802Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyМолекулярно-генетические особенности первичного гиперпаратиреоза у пациентов молодого возрастаMolecular and genetic features of primary hyperparathyroidism in young patientsМамедоваЕлизавета ОктаевнаMamedovaElizaveta O.

Аспирант отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD

lilybet@mail.ruМокрышеваНаталья ГеоргиевнаMokryshevaNatalya G.

Доктор медицинских наук, руководитель Центра гиперпаратиреоза

MD, PhD, Clinical Endocrinology Institute

nm70@mail.ruПигароваЕкатерина АлександровнаPigarovaEkaterina A.

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD, PhD, Leading researcher, Clinical Endocrinology Institute

kpigarova@gmail.comВоронковаИя АлександровнаVoronkovaIya A.

кандидат медицинских наук, врач отдела фундаментальной патоморфологии

MD, PhD, Clinical Endocrinology Institute

iya-v@yandex.ruКузнецовСергей НиколаевичKuznetsovSergey N.

врач отдела хирургии

MD, PhD, leading researcher, Clinical Endocrinology Institute

kuznetsov_enc@mail.ruВасильевЕвгений ВитальевичVasilyevEvgeny V.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отделения наследственных эндокринопатий

PhD, Leading researcher, Clinical Endocrinology Institute

vas-evg@yandex.ruПетровВасилий МихайловичPetrovVasily M.

кандидат химических наук, старший научны сотрудник отделения наследственных эндокринопатий

PhD, Leading researcher, Clinical Endocrinology Institute

petrov.vasiliy@gmail.comКузнецовНиколай СергеевичKuznetsovNikolay S.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом хирургии

MD, PhD, head of the Surgery department, Clinical Endocrinology Institute

kuznetsov_enc@mail.ruРожинскаяЛюдмила ЯковлевнаRozhinskayaLiudmila Y.

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий

MD, PhD, Professor, Clinical Endocrinology Institute

rozhinskaya@rambler.ruТюльпаковАнатолий НиколаевичTiulpakovAnatoly N.

доктор медицинских наук, заведующий отделением наследственных эндокринопатий

MD, PhD, head of the Generic endocrinopathies department, Clinical Endocrinology Institute

anatolytiulpakov@gmail.comФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research CentreRussian Federation201625042016622411Copyright © Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., Воронкова И.А., Кузнецов С.Н., Васильев Е.В., Петров В.М., Кузнецов Н.С., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н., 20162016Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., Воронкова И.А., Кузнецов С.Н., Васильев Е.В., Петров В.М., Кузнецов Н.С., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н.Mamedova E.O., Mokrysheva N.G., Pigarova E.A., Voronkova I.A., Kuznetsov S.N., Vasilyev E.V., Petrov V.M., Kuznetsov N.S., Rozhinskaya L.Y., Tiulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/7802

При выявлении первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) у пациента молодого возраста в отсутствие других клинических проявлений дифференциальная диагностика между спорадической формой ПГПТ и ПГПТ как первого проявления одного из наследственных синдромов, в рамках которых он может возникать, затруднена. Установление диагноза спорадической или наследственной формы ПГПТ определяет объем хирургического вмешательства, тактику дальнейшего наблюдения и лечения, а также необходимость обследования и лечения родственников первой линии родства. 

Цель исследования — определить молекулярно-генетические характеристики как спорадического ПГПТ, так и ПГПТ в рамках семейного изолированного гиперпаратиреоза (familial isolated hyperparathyroidism — FIHP) у пациентов с манифестацией патологии в молодом возрасте (<40 лет). 

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 40 пациентов с дебютом ПГПТ в возрасте до 40 лет (4 — с FIHP). Одиннадцати пациентам проведено прямое секвенирование гена MEN1 по Сэнгеру (ABI 3130 Genetic Analyser, «Applied Biosystems», США), а 37 — высокопроизводительное параллельное секвенирование (next-generation sequencing — NGS) (Ion Torrent PGM, «Thermo Fisher Scientific — Life Technologies», США) панели генов-кандидатов (MEN1, CASR, CDC73, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2C, CDKN2D). 

Результаты

Результаты. У 3 (7,5%) пациентов (1 из них с FIHP) выявлены герминальные гетерозиготные мутации в гене MEN1: в экзоне 9 p.D418N, в экзоне 3 p.R176Q, в интроне 3 с.654+1G>A. У 4 (10%) пациентов обнаружены герминальные гетерозиготные мутации в гене CDC73: 3 нонсенс-мутации у пациентов с раком околощитовидных желез — в экзоне 3 p.R91X, в экзоне 6 p.Q166X, в экзоне 7 p.R229X и 1 миссенс-мутация у пациентки с гиперплазией околощитовидной железы в экзоне 8 p.R263C. 

Заключение

Заключение. В большинстве случаев (75%) у молодых пациентов без отягощенного семейного анамнеза ПГПТ является спорадическим. Исследование герминальных мутаций, приводящих к развитию наследственных форм ПГПТ (прежде всего в генах MEN1 и CDC73), целесообразно у молодых пациентов с отягощенным семейным анамнезом и при подозрении на отягощенный семейный анамнез, а также и у пациентов с раком околощитовидных желез. В большинстве (75%) случаев FIHP необходим поиск других, вероятно, еще неустановленных, генов, ответственных за его развитие. 

When primary hyperparathyroidism (PHPT) is diagnosed in a young patient in the absence of other clinical manifestations differential diagnosis between a sporadic form of PHPT and PHPT as the first manifestation of one of hereditary syndromes may be challenging. Diagnosis of sporadic or hereditary PHPT determines the extent of surgical intervention, a strategy for further observation and treatment, and the need for examination and treatment of first-degree relatives. 

Aim of the study — to determine genetic characteristics of PHPT with manifestation at a young age (<40 years old) with clinically sporadic PHPT and familial isolated hyperparathyroidism (FIHP).

Material and methods

Material and methods. 40 patients with manifestation of PHPT at the age younger than 40 years, 4 of which with FIHP, were included in the study. In 11 patients Sanger sequencing of MEN1 gene was performed (ABI 3130 Genetic Analyser, «Applied Biosystems», USA). 37 patients underwent next-generation sequencing (NGS) (Ion Torrent PGM, Thermo Fisher Scientific — Life Technologies, USA) using a panel of candidate genes (MEN1, CASR, CDC73, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2C, CDKN2D). 

Results

Results. In 3 (7,5%) patients (1 of which with FIHP) we revealed germline heterozygous mutations in MEN1 gene: in exon 9 p.D418N, exon 3 p.R176Q, intron 3 с.654+1G>A. In 4 (4/40, 10%) patients we revealed germline heterozygous mutations in CDC73 gene: 3 nonsense mutations in patients with parathyroid carcinoma — in exon 3 p.R91X, exon 6 p.Q166X, exon 7 p.R229X, and 1 missense mutation in a patient with parathyroid hyperplasia in exon 8 p.R263C. 

Conclusions

Conclusions. In the majority of cases (75%) PHPT in young patients without positive family history is sporadic. Search for germline mutations in the genes, leading to development of hereditary forms of PHPT (first of all in MEN1 and CDC73), is appropriate in young patients with positive family history, or when positive family history may be suspected, and in patients with parathyroid carcinoma. In the majority (75%) of FIHP cases search for other, probably yet unknown, genes is necessary.

первичный гиперпаратиреозсиндром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюстисемейный изолированный гиперпаратиреозрак околощитовидных железMEN1CDC73FIHPNGS.primary hyperparathyroidismmultiple endocrine neoplasia syndrome type 1hyperparathyroidism-jaw tumor syndromefamilial isolated hyperparathyroidismparathyroid carcinomaMEN1CDC73FIHPNGSReferencesSilverberg SJ. Primary Hyperparathyroidism. In: Rosen CJ, Editor. Primer On The Metabolic Bone Diseases And Disorders Of Mineral Metabolism. 8th Ed. Wiley-Blackwell; 2013. P. 543-552.Silverberg SJ. Primary Hyperparathyroidism. In: Rosen CJ, Editor. Primer On The Metabolic Bone Diseases And Disorders Of Mineral Metabolism. 8th Ed. Wiley-Blackwell; 2013. P. 543-552.Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я, Перетокина Е.В., и др. Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России (по данным регистра). // Проблемы Эндокринологии. – 2012. – Т. 58 – №5 – С. 16—20. [Mokrysheva NG, Rozhinskaia Li, Peretokina Ev, et al. The Results Of Analysis Of The Major Epidemiological Characteristics Of Primary Hyperparathyroidism In Russia Based On The Registry Data. Probl Endokrinol (Mosk). 2012;58(5):16-20. (In Russ.)]. doi: 10.14341/Probl201258516-20.Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я, Перетокина Е.В., и др. Анализ основных эпидемиологических характеристик первичного гиперпаратиреоза в России (по данным регистра). // Проблемы Эндокринологии. – 2012. – Т. 58 – №5 – С. 16—20. [Mokrysheva NG, Rozhinskaia Li, Peretokina Ev, et al. The Results Of Analysis Of The Major Epidemiological Characteristics Of Primary Hyperparathyroidism In Russia Based On The Registry Data. Probl Endokrinol (Mosk). 2012;58(5):16-20. (In Russ.)]. doi: 10.14341/Probl201258516-20.Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Дис. ... докт. мед. наук. – Москва; 2011. [Mokrysheva NG. Pervichnyi Giperparatireoz. Epidemiologiya, Klinika, Sovremennye Printsipy Diagnostiki I Lecheniya. [Dissertation]. Moscow; 2011. (In Russ).]. Доступно По: Http://Test.Vak.Ed.Gov.Ru/Common/Img/Uploaded/Files/Mokryshevang-0.Pdf. Ссылка Активна На 26.01.2016.Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Дис. ... докт. мед. наук. – Москва; 2011. [Mokrysheva NG. Pervichnyi Giperparatireoz. Epidemiologiya, Klinika, Sovremennye Printsipy Diagnostiki I Lecheniya. [Dissertation]. Moscow; 2011. (In Russ).]. Доступно По: Http://Test.Vak.Ed.Gov.Ru/Common/Img/Uploaded/Files/Mokryshevang-0.Pdf. Ссылка Активна На 26.01.2016.Giusti F, Cavalli L, Cavalli T, Brandi ML. Hereditary Hyperparathyroidism Syndromes. J Clin Densitom. 2013;16(1):69-74. doi: 10.1016/J.Jocd.2012.11.003.Giusti F, Cavalli L, Cavalli T, Brandi ML. Hereditary Hyperparathyroidism Syndromes. J Clin Densitom. 2013;16(1):69-74. doi: 10.1016/J.Jocd.2012.11.003.Lassen T, Friis-Hansen L, Rasmussen AK, et al. Primary Hyperparathyroidism In Young People. When Should We Perform Genetic Testing For Multiple Endocrine Neoplasia 1 (Men-1)? J Clin Endocr Metab. 2014;99(11):3983-3987. doi: 10.1210/Jc.2013-4491.Lassen T, Friis-Hansen L, Rasmussen AK, et al. Primary Hyperparathyroidism In Young People. When Should We Perform Genetic Testing For Multiple Endocrine Neoplasia 1 (Men-1)? J Clin Endocr Metab. 2014;99(11):3983-3987. doi: 10.1210/Jc.2013-4491.Iacobone M, Carnaille B, Palazzo FF, Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism-A consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg. 2015;400(8):867-886. doi: 10.1007/S00423-015-1342-7.Iacobone M, Carnaille B, Palazzo FF, Vriens M. Hereditary hyperparathyroidism-A consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg. 2015;400(8):867-886. doi: 10.1007/S00423-015-1342-7.Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3580-3594. doi: 10.1210/Jc.2014-1415.Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3580-3594. doi: 10.1210/Jc.2014-1415.Wang K, Li M, Hakonarson H. Annovar: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):E164. doi: 10.1093/Nar/Gkq603.Wang K, Li M, Hakonarson H. Annovar: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):E164. doi: 10.1093/Nar/Gkq603.Мамедова Е.О., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа и семейный изолированный гиперпаратиреоз. // Клиническая Медицина. – 2015. – Т. 93. – №11 – С. 73-77. [Mamedova EO, Pigarova EA, Mokrysheva NG, et al. Type 1 multiple endocrine neoplasia syndrome and familial isolated hyperparathyroidism. Klinicheskaia Meditsina. 2015;93(11):73-77. (In Russ.).]Мамедова Е.О., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа и семейный изолированный гиперпаратиреоз. // Клиническая Медицина. – 2015. – Т. 93. – №11 – С. 73-77. [Mamedova EO, Pigarova EA, Mokrysheva NG, et al. Type 1 multiple endocrine neoplasia syndrome and familial isolated hyperparathyroidism. Klinicheskaia Meditsina. 2015;93(11):73-77. (In Russ.).]Mamedova E, Mokrysheva N, Kuznetsov S, et al. A novel Men1 polymorphism P.R176q in a young patient with primary hyperparathyroidism. In: Abstracts of the 14th International Workshop on multiple endocrine neoplasia and other rare endocrine tumors, September 25-27th, 2014, Vienna, Austria. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(Suppl 3):139-170. doi: 10.1007/S00508-014-0578-5.Mamedova E, Mokrysheva N, Kuznetsov S, et al. A novel Men1 polymorphism P.R176q in a young patient with primary hyperparathyroidism. In: Abstracts of the 14th International Workshop on multiple endocrine neoplasia and other rare endocrine tumors, September 25-27th, 2014, Vienna, Austria. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(Suppl 3):139-170. doi: 10.1007/S00508-014-0578-5.Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., и др. Мутации в гене CDC73 у молодых пациентов с первичным гиперпаратиреозом (описание двух клинических случаев). // Терапевтический архив. – 2016. (в печати). [Mamedova EO, Mokrysheva NG, Pigarova EA, et al. CDC73 mutations in young patients with primary hyperparathyroidism (description of two clinical cases). Terapevticheskii arkhiv. Forthcoming 2016. (In Russ.)].Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Пигарова Е.А., и др. Мутации в гене CDC73 у молодых пациентов с первичным гиперпаратиреозом (описание двух клинических случаев). // Терапевтический архив. – 2016. (в печати). [Mamedova EO, Mokrysheva NG, Pigarova EA, et al. CDC73 mutations in young patients with primary hyperparathyroidism (description of two clinical cases). Terapevticheskii arkhiv. Forthcoming 2016. (In Russ.)].Skandarajah A, Barlier A, Morlet-Barlat N, et al. Should routine analysis of the Men1 gene be performed in all patients with primary hyperparathyroidism under 40 Years of age? World J Surg. 2010;34(6):1294-1298. doi: 10.1007/S00268-009-0388-5.Skandarajah A, Barlier A, Morlet-Barlat N, et al. Should routine analysis of the Men1 gene be performed in all patients with primary hyperparathyroidism under 40 Years of age? World J Surg. 2010;34(6):1294-1298. doi: 10.1007/S00268-009-0388-5.Langer P, Wild A, Hall A, et al. Prevalence of multiple endocrine neoplasia type 1 in young patients with apparently sporadic primary hyperparathyroidism or pancreaticoduodenal endocrine tumours. Br J Surg. 2003;90(12):1599-1603. doi: 10.1002/Bjs.4355.Langer P, Wild A, Hall A, et al. Prevalence of multiple endocrine neoplasia type 1 in young patients with apparently sporadic primary hyperparathyroidism or pancreaticoduodenal endocrine tumours. Br J Surg. 2003;90(12):1599-1603. doi: 10.1002/Bjs.4355.Starker LF, Akerstrom T, Long WD, et al. Frequent germ-line mutations of the Men1, Casr, and Hrpt2/Cdc73 genes in young patients with clinically non-familial primary hyperparathyroidism. Horm Cancer. 2012;3(1-2):44-51. doi: 10.1007/S12672-011-0100-8.Starker LF, Akerstrom T, Long WD, et al. Frequent germ-line mutations of the Men1, Casr, and Hrpt2/Cdc73 genes in young patients with clinically non-familial primary hyperparathyroidism. Horm Cancer. 2012;3(1-2):44-51. doi: 10.1007/S12672-011-0100-8.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990-3011. doi: 10.1210/Jc.2012-1230.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990-3011. doi: 10.1210/Jc.2012-1230.Jackson MA, Rich TA, Hu MI, et al. CDC73-related disorders. 2008 Dec 31 [Updated 2015 Jan 15]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Genereviews [Internet]. Seattle (WA): University Of Washington, Seattle; 1993-2016. Available From: Http://Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Books/NBK3789/Jackson MA, Rich TA, Hu MI, et al. CDC73-related disorders. 2008 Dec 31 [Updated 2015 Jan 15]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Genereviews [Internet]. Seattle (WA): University Of Washington, Seattle; 1993-2016. Available From: Http://Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Books/NBK3789/Singh Ospina N, Sebo TJ, Thompson GB, et al. Prevalence of parathyroid carcinoma in 348 patients with multiple endocrine neoplasia type 1 — case report and review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(2):244-249. doi: 10.1111/Cen.12714.Singh Ospina N, Sebo TJ, Thompson GB, et al. Prevalence of parathyroid carcinoma in 348 patients with multiple endocrine neoplasia type 1 — case report and review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(2):244-249. doi: 10.1111/Cen.12714.Scillitani A, Salcuni AS, Clemente C, et al. A rare case of multiple malignant parathyroid tumors in an atypical MEN1 family with a p.D418N mutation. In: Niederle B, Scheuba C, Bichler C, et al., Editors. 14th International workshop on multiple endocrine neoplasia and other rare endocrine tumors. Wiener Klinische Wochenschrift. 2014;126(S3):139-170. doi: 10.1007/S00508-014-0578-5.Scillitani A, Salcuni AS, Clemente C, et al. A rare case of multiple malignant parathyroid tumors in an atypical MEN1 family with a p.D418N mutation. In: Niederle B, Scheuba C, Bichler C, et al., Editors. 14th International workshop on multiple endocrine neoplasia and other rare endocrine tumors. Wiener Klinische Wochenschrift. 2014;126(S3):139-170. doi: 10.1007/S00508-014-0578-5.Bassett JHD, Forbes SA, Pannett AAJ, et al. Characterization Of Mutations In Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Am J Hum Genet. 1998;62(2):232-244. doi: 10.1086/301729.Bassett JHD, Forbes SA, Pannett AAJ, et al. Characterization Of Mutations In Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Am J Hum Genet. 1998;62(2):232-244. doi: 10.1086/301729.Simonds WF. Familial isolated hyperparathyroidism. Clinical Cases In Mineral And Bone Metabolism. 2006;3(2):175-183.Simonds WF. Familial isolated hyperparathyroidism. Clinical Cases In Mineral And Bone Metabolism. 2006;3(2):175-183.Elston MS, Meyer-Rochow GY, Dray M, et al. Early Onset Primary Hyperparathyroidism Associated With A Novel Germline Mutation In CDKN1B. Case Rep Endocrinol. 2015;2015:510985. doi: 10.1155/2015/510985.Elston MS, Meyer-Rochow GY, Dray M, et al. Early Onset Primary Hyperparathyroidism Associated With A Novel Germline Mutation In CDKN1B. Case Rep Endocrinol. 2015;2015:510985. doi: 10.1155/2015/510985.Agarwal SK, Mateo CM, Marx SJ. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1826-1834. doi: 10.1210/Jc.2008-2083.Agarwal SK, Mateo CM, Marx SJ. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1826-1834. doi: 10.1210/Jc.2008-2083.Costa-Guda J, Soong CP, Parekh VI, et al. Germline and somatic mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in sporadic parathyroid adenomas. Horm Cancer. 2013;4(5):301-307. doi: 10.1007/S12672-013-0147-9.Costa-Guda J, Soong CP, Parekh VI, et al. Germline and somatic mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in sporadic parathyroid adenomas. Horm Cancer. 2013;4(5):301-307. doi: 10.1007/S12672-013-0147-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.