problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl201662432-37problendo-7932Research ArticleЭкспериментальная эндокринологияExperimental endocrinologyВлияние нового агониста рецептора GPR119, соединения ZB-16 и ситаглиптина на уровень гликемии и инсулина, утилизацию глюкозы и структурные изменения в эндокринной части поджелудочной железы крыс при экспериментальном сахарном диабете 2-го типаInfluence of novel GPR119 receptor agonist on plasma glucose and insulin level, as well as structural changes of pancreas islets in rats with experimental type 2 diabetesТюренковИван НиколаевичTyurenkovIvan N.

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей

PhD

butchstein@yandex.ruКуркинДенис ВладимировичKurkinDenis V.

к.фарм.н., ассистент кафедры фармакологии и биофармации

PhD

strannik986@mail.ruБакулинДмитрий АлександровичBakulinDmitry A.

ассистент, аспирант кафедры фармакологии и биофармации факультета

PhD

mbfdoc@gmail.comВолотоваЕлена ВладимировнаVolotovaElena V.

к.м.н., ассистент кафедры фармакологии и биофармации

PhD

a-zlato@mail.ruСмирновАлексей ВладимировичSmirnovAleksej V.

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии

PhD

volgmu-path-anat@yandex.ruМедниковДмитрий СергеевичMednikovDmitry S.

ассистент, аспирант кафедры патологической анатомии

PhD

mednikov789@bk.ruШафеевМихаил АйратовичShafeevMikhail A.

к.х.н., начальник отдела медицинской химии

PhD

chafeev@inbox.ruВолгоградский государственный медицинский университетРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian FederationЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия»РоссияChemical Diversity Research InstituteRussian Federation2016100620166243237Copyright © Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Смирнов А.В., Медников Д.С., Шафеев М.А., 20162016Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Смирнов А.В., Медников Д.С., Шафеев М.А.Tyurenkov I.N., Kurkin D.V., Bakulin D.A., Volotova E.V., Smirnov A.V., Mednikov D.S., Shafeev M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/7932Актуальность

Актуальность. Агонисты рецептора GPR119, помимо гипогликемических свойств, обладают протекторным влиянием в отношении бета-клеток поджелудочной железы.

Цель исследования — оценить влияние нового агониста рецептора GPR119 и ситаглиптина на углеводный обмен и морфологическую структуру поджелудочной железы у животных с экспериментальным сахарным диабетом 2-го типа.

Материал и методы

Материал и методы. Исследование было выполнено на крысах Wistar. Экспериментальный сахарный диабет индуцировали внутрибрюшинным ведением стрептозотоцина с никотинамидом (65/230 мг/кг). Концентрацию глюкозы определяли глюкометром Контур ТС. Содержание инсулина в сыворотке определяли иммуноферментным методом (Rat Insulin (INS) ELISA Kit, 96 CSB). Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием мышиных моноклональных антител к инсулину (клон 1G4, GeneTex); определяли абсолютную и относительную площадь иммунореактивного материала (β-клеток) панкреатических островков.

Результаты

Результаты. Введение агониста рецептора GPR119 — соединения ZB-16 (дипиарона) как и ингибитора ДПП-4 (ситаглиптина (внутрь, 1 раз в день в течение 28 дней), снижало гликемию натощак, улучшало утилизацию глюкозы и увеличивало базальную и стимулированную секрецию инсулина у крыс с экспериментальным сахарным диабетом. У животных, которым вводили как дипиарон, так и ситаглиптин, абсолютная и относительная площадь β-клеток была выше, чем у крыс, не получавших лечения. Заключение. Противодиабетическое действие агониста рецептора GPR119 сопоставимо с таковым ситаглиптина

Background

Background. GPR119 receptor is a promising target for novel antidiabetic drugs development because of its agonists in addition to hypoglycemic effects have cytoprotective effect on beta cells.

Aim — to assess the effect of the novel GPR119 receptor agonist and sitagliptin on carbohydrate metabolism and morphological structure of the pancreas in animals with experimental type 2 diabetes.

Material and methods

Material and methods. The study was performed in Wistar rats with streptozotocin-nicotinamide-induced diabetes. Serum insulin was determined by ELISA (Rat Insulin, (INS) ELISA Kit, 96 CSB). Immunohistochemical studies were performed using mouse monoclonal antibodies to insulin (clone 1G4, GeneTex) with determination of the absolute and relative area of immunopositive material (beta-cells) of the pancreatic islets.

Results

Results. 28-day treatment of animals with diabetes by GPR119 receptor agonist — ZB-16 (dipiaron) (1 mg/kg, per os, daily) and an inhibitor of the DPP-4 (sitagliptin) led to a reduction of fasting hyperglycemia and improve its glucose tolerance and enhance basal and stimulated insulin secretion relative to the control without treatment. Morphometric assessment of islets revealed that animals treated with the ZB-16 and sitagliptin have significantly higher absolute and relative islets area, as well as the perimeter of the insulin-positive material compared to islets of rats without treatment.

Conclusion

Conclusion. Course administration of GPR119 receptor agonist to animals with streptozotocin-nicotinamide-induced diabetes has a pronounced antidiabetic effect consists in reducing fasting plasma glucose, improve glucose utilization, increase basal and stimulated insulin secretion, as well as increasing the area of the insulin-positive material in islets. Antidiabetic action of novel GPR119 receptor agonist, was comparable to that of sitagliptin.

сахарный диабетагонист рецептора GPR119ситаглиптинподжелудочная железапатогистологияинсулинутилизация глюкозы.T2DMpancreasinsulinglucose utilizationGPR119sitagliptinГосударственный контракт «Доклинические исследования лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа на основе агонистов GPR119 рецептора» № 13411.1008799.154 от 24 июля 2013 г.State contract # 13411.1008799.154 (07/24/2013)ReferencesДедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №1S – С. 1-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V. (7th edition).Diabetes mellitus. 2015;18(1S):1-112. (In Russ)]. doi: 10.14341/dm20151S1-112Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №1S – С. 1-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V. (7th edition).Diabetes mellitus. 2015;18(1S):1-112. (In Russ)]. doi: 10.14341/dm20151S1-112International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th edn (2015); доступно на http://www.idf.org/diabetesatlasInternational Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th edn (2015); доступно на http://www.idf.org/diabetesatlasСпасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа. // Вестник Российской Академии медицинских наук. – 2013. – №2. – С. 43-49. [Spasov AA, Petrov VI, Cheplyaeva NI, Lenskaya KV. Fundamental bases of search of medicines for therapy of a diabetes mellitus type 2. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2013;68(2):43-49. (In Russ)]. doi: 10.15690/vramn.v68i2.548Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа. // Вестник Российской Академии медицинских наук. – 2013. – №2. – С. 43-49. [Spasov AA, Petrov VI, Cheplyaeva NI, Lenskaya KV. Fundamental bases of search of medicines for therapy of a diabetes mellitus type 2. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2013;68(2):43-49. (In Russ)]. doi: 10.15690/vramn.v68i2.548Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В. и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств для лечения сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №. 1. – С. 101-109. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Volotova EV, et al. Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets. Diabetes mellitus. 2015;18(1):101-109. (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151101-109Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В. и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств для лечения сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №. 1. – С. 101-109. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Volotova EV, et al. Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets. Diabetes mellitus. 2015;18(1):101-109. (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151101-109Buzard DJ, Lehmann J, Han S, Jones RM. GPR119 agonists 2009-2011. Pharm Pat Anal. 2012;1(3):285-299. doi: 10.4155/ppa.12.33Buzard DJ, Lehmann J, Han S, Jones RM. GPR119 agonists 2009-2011. Pharm Pat Anal. 2012;1(3):285-299. doi: 10.4155/ppa.12.33Мкртумян А.М. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа. // Лечащий врач. – 2008. – № 3. – С. 92-95. [Мkrtumjаn AM. Pathophysiological approach in the treatment of type 2 diabetes. Lechashhij Vrach. 2008;(3):92-95. (In Russ.)].Мкртумян А.М. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа. // Лечащий врач. – 2008. – № 3. – С. 92-95. [Мkrtumjаn AM. Pathophysiological approach in the treatment of type 2 diabetes. Lechashhij Vrach. 2008;(3):92-95. (In Russ.)].Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., и др. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. // Успехи физиологических наук. – 2015. – Т. 46. – № 4. – С. 28-37. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. GPR 119 receptor agonists: characteristics, physiological role, prospects of use in the treatment of diabetes mellitus type 2 and metabolic syndrome. Uspehi fiziologicheskih nauk. 2015;46(4):28-37. (In Russ.)].Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., и др. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. // Успехи физиологических наук. – 2015. – Т. 46. – № 4. – С. 28-37. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. GPR 119 receptor agonists: characteristics, physiological role, prospects of use in the treatment of diabetes mellitus type 2 and metabolic syndrome. Uspehi fiziologicheskih nauk. 2015;46(4):28-37. (In Russ.)].Тюренков И.Н, Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т. 62, – №1. – С. 44-49. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Probl Endokrin. 2016;62(1):44-49. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662144-49Тюренков И.Н, Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т. 62, – №1. – С. 44-49. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Probl Endokrin. 2016;62(1):44-49. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662144-49Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Сравнение гипогликемической активности нового агониста GPR119 и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина. // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т.62. – №1. – С. 38-43. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. Comparing hypoglycemic activity of novel GPR119 agonist and DPP-4 inhibitor sitagliptin. Probl Endokrin. 2016;62(1):38-43. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662138-43Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Сравнение гипогликемической активности нового агониста GPR119 и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина. // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т.62. – №1. – С. 38-43. [Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. Comparing hypoglycemic activity of novel GPR119 agonist and DPP-4 inhibitor sitagliptin. Probl Endokrin. 2016;62(1):38-43. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662138-43Писарев В.Б., Снигур Г.Л., Спасов А.А., и др. Механизмы токсического действия стрептозотоцина на В-клетки островков Лангерганса. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – Т.148. – №12. – С. 700-702. [Pisarev VB, Snigur GL, Spasov AA, et al. Mechanisms of toxic effect of streptozotocin on β-cells in the islets of langerhans. Bulletin of experimental biology and medicine. 2009;148(6):937-939]. doi: 10.1007/s10517-010-0856-9Писарев В.Б., Снигур Г.Л., Спасов А.А., и др. Механизмы токсического действия стрептозотоцина на В-клетки островков Лангерганса. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – Т.148. – №12. – С. 700-702. [Pisarev VB, Snigur GL, Spasov AA, et al. Mechanisms of toxic effect of streptozotocin on β-cells in the islets of langerhans. Bulletin of experimental biology and medicine. 2009;148(6):937-939]. doi: 10.1007/s10517-010-0856-9Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., и др. Экспериментальная модель сахарного диабета 2-го типа. // Биомедицина. – 2011. – №3. – C. 12-18. [Spasov AA, Vorohkova MP, Snegur GL, et al. Experimental model of a type 2 diabetes. Biomedicina. 2011;(3):12-18. (In Russ.)].Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., и др. Экспериментальная модель сахарного диабета 2-го типа. // Биомедицина. – 2011. – №3. – C. 12-18. [Spasov AA, Vorohkova MP, Snegur GL, et al. Experimental model of a type 2 diabetes. Biomedicina. 2011;(3):12-18. (In Russ.)].Masiello P, Broca C, Gross R, et al. Experimental NIDDM: development of a new model in adult rats administered streptozotocin and nicotinamide. Diabetes. 1998;47(2):224-229. doi: 10.2337/diab.47.2.224Masiello P, Broca C, Gross R, et al. Experimental NIDDM: development of a new model in adult rats administered streptozotocin and nicotinamide. Diabetes. 1998;47(2):224-229. doi: 10.2337/diab.47.2.224Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению пероральных лекарственных средств для лечения сахарного диабета. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н. — Ч.1. – М.: Гриф и К. 2012. – С. 670-684. [Spasov AA, Voronkov MP, Snigur GL, et al. Guidelines for the pre-clinical study of oral drugs for the treatment of diabetes. // Guidelines for preclinical studies of drugs. Ed. Mironov AN. Part 1. Moscow: Grif and K. 2012;670-684. (In Russ.)].Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению пероральных лекарственных средств для лечения сахарного диабета. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н. — Ч.1. – М.: Гриф и К. 2012. – С. 670-684. [Spasov AA, Voronkov MP, Snigur GL, et al. Guidelines for the pre-clinical study of oral drugs for the treatment of diabetes. // Guidelines for preclinical studies of drugs. Ed. Mironov AN. Part 1. Moscow: Grif and K. 2012;670-684. (In Russ.)].Снигур Г.Л., Смирнов А.В. К вопросу стандартизации патогистологической диагностики сахарного диабета. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010.- №3. – С. 112-115. [Snigur GL, Smirnov AV. To the question of standardization of patнohistological diagnostics of the diabetes mellitus. Journal of VolgSMU. 2010;(3):112-115. (In Russ.)].Снигур Г.Л., Смирнов А.В. К вопросу стандартизации патогистологической диагностики сахарного диабета. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010.- №3. – С. 112-115. [Snigur GL, Smirnov AV. To the question of standardization of patнohistological diagnostics of the diabetes mellitus. Journal of VolgSMU. 2010;(3):112-115. (In Russ.)].Sun G, Qi Y, Pan Q. Quantitative analysis of prevention effect of tetrandrine on pancreatic islet beta cells injury in rats. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1997;77(4):270-273.Sun G, Qi Y, Pan Q. Quantitative analysis of prevention effect of tetrandrine on pancreatic islet beta cells injury in rats. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1997;77(4):270-273.Cernea S, Raz I. Therapy in the early stage: incretins. Diabetes Care. 2011;34(2):264-271. doi: 10.2337/dc11-s223Cernea S, Raz I. Therapy in the early stage: incretins. Diabetes Care. 2011;34(2):264-271. doi: 10.2337/dc11-s223Moffett RC, Patterson S, Irwin N, Flatt PR. Positive effects of GLP-1 receptor activation with liraglutide on pancreatic islet morphology and metabolic control in C57BL/KsJ db/db mice with degenerative diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31(3):248-255.doi: 10.1002/dmrr.2608Moffett RC, Patterson S, Irwin N, Flatt PR. Positive effects of GLP-1 receptor activation with liraglutide on pancreatic islet morphology and metabolic control in C57BL/KsJ db/db mice with degenerative diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31(3):248-255.doi: 10.1002/dmrr.2608

The authors declare that there are no conflicts of interest present.