problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl201662620-27problendo-7964Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesКлиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев MODY с дигенным и олигогенным наследованием, выявленных по результатам высокопроизводительного параллельного секвенированияClinical and molecular genetic characteristics of MODY cases with digenic and oligogenic inheritance as defined by targeted next-generation sequencingГиоеваОлеся АнатольевнаGioevaOlesya A.

аспирант

MD

olesyasogma@mail.ruЗубковаНаталья АнатольевнаZubkovaNatalya A.

к.м.н., старший научный сотрудник отделения  наследственных эндокринопатий 

MD, PhD

zunata2006@yandex.ruТихоновичЮлия ВикторовнаTikhonovichYulia V.

к.м.н., старший научный сотрудник отделения  наследственных эндокринопатий

MD, PhD

sunflower25@mail.ruПетровВасилий МихайловичPetrovVasiliy M.

к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории отделения  наследственных эндокринопатий

PhD

petrov.vasiliy@gmail.comВасильевЕвгений ВитальевичVasilyevEvgeniy V.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории отделения наследственных эндокринопатий

PhD

vas-evg@yandex.ruКияевАлексей ВасильевичKiyaevAlexey V.

д.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ; главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Свердловской области – детский эндокринолог

MD, PhD, Professor

thyroend@mail.ruЧерныхЛюдмила ГеннадьевнаChernichLyudmila G.lgchern@mail.ruПоллякОльга ЮрьевнаPollyakOlga Y.

сотрудник эндокринологического отделения

opollyak@mail.ruЮсуповаАльбина РашитовнаYusupovaAlbina R.

сотрудник эндокринологического отделения

albi79@mail.ruТюльпаковАнатолий НиколаевичTiulpakovAnatoly N.

д.м.н., заведующий отделением наследственных эндокринопатий

MD, PhD

anatolytiulpakov@gmail.comФГБУ «Эндокринологический научный центр»РоссияEndocrinology Research Centre, MoscowRussian FederationГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет»РоссияUral State Medical University, EkaterinburgRussian FederationГБУЗ Свердловской области «Областная детская клиническая больница №1»РоссияRegional Children Hospital №1, EkaterinburgRussian Federation2016120120176262027Copyright © Гиоева О.А., Зубкова Н.А., Тихонович Ю.В., Петров В.М., Васильев Е.В., Кияев А.В., Черных Л.Г., Полляк О.Ю., Юсупова А.Р., Тюльпаков А.Н., 20162016Гиоева О.А., Зубкова Н.А., Тихонович Ю.В., Петров В.М., Васильев Е.В., Кияев А.В., Черных Л.Г., Полляк О.Ю., Юсупова А.Р., Тюльпаков А.Н.Gioeva O.A., Zubkova N.A., Tikhonovich Y.V., Petrov V.M., Vasilyev E.V., Kiyaev A.V., Chernich L.G., Pollyak O.Y., Yusupova A.R., Tiulpakov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/7964

Диагноз MODY должен быть подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. В последние годы внедрение технологии секвенирования нового поколения, позволяющей проводить одновременный анализ нескольких генов-кандидатов, значительно упрощает диагностику моногенных заболеваний и, в частности, MODY. Кроме того, одновременный анализ нескольких генов-кандидатов позволяет выявлять случаи с дигенным и олигогенным наследованием. В данной работе мы приводим первое в нашей стране описание случав MODY с дигенным и олигогенным наследованием.

Цель исследования — изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики случаев MODY с дигенным и олигогенным наследованием, выявленных по результатам высокопроизводительного параллельного секвенирования.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 256 пациентов (149 мальчиков, 107 девочек) в возрасте от 3 мес до 25 лет. Критерии включения: нарушения углеводного обмена различной степени, отрицательный титр аутоантител к ICA, GAD, IA2, IAA, сохранная секреция эндогенного инсулина. Молекулярно-генетическое исследование выполнено с помощью высокопроизводительного параллельного секвенирования с применением авторской панели праймеров и полупроводникового секвенатора PGM (Ion Torrent). Все мутации подтверждены методом Сэнгера.

Результаты

Результаты. У 10 пациентов (8 пробандов, 1 сибс, 1 родитель) выявлен дигенный характер наследования MODY: у 3 пациентов — сочетание мутаций в двух генах-кандидатах MODY, у 7 — в гене-кандидате MODY и другом гене, ассоциированном с сахарным диабетом. В 1 случае (сибс) выявлен олигогенный характер наследования (мутации в генах GCK, HNF4A и INSR). Семь выявленных мутаций ранее описаны не были.

Выводы

Выводы. Метод высокопроизводительного параллельного секвенирования позволяет активно выявлять случаи дигенного и олигогенного наследования MODY, что крайне важно с позиций возможного влияния сочетанных мутаций на фенотип.

The diagnosis of MODY should be verified by molecular genetic analysis. Recently the introduction of next-generation sequencing, allowing simultaneous analysis of several candidate genes, greatly facilitates the diagnosis of monogenic diseases including MODY. In addition, the simultaneous analysis of several candidate genes allows to identify cases with digenic and oligogenic inheritance. In this work we present the first description of MODY cases with digenic and oligogenic inheritance in our country.

Aim — to characterize MODY cases with digenic and oligogenic inheritance as defined by targeted next-generation sequencing.

Material and methods

Material and methods. 256 subjects (age range, 0.3—25 yrs; males, n=149, females, n=107) were included in the study. The patients fulfilled the following MODY criteria: diabetes or intermediate hyperglycemia, absence of β-cell autoimmunity (ICA, GAD, IA2, IAA antibodies), preserved C-peptide secretion. Molecular genetic analysis was performed by next-generation sequencing using custom Ion Ampliseq gene panel and PGM semiconductor sequencer (Ion Torrent). All mutations were confirmed by Sanger sequencing.

Results

Results. 10 patients (8 probands, 1 sibling and 1 parent) showed digenic inheritance of MODY: 3 patients with combination of mutations in 2 candidate genes of MODY, 7 — in a candidate genes of MODY and another gene, associated with diabetes mellitus. In 1 case (sibling) showed oligogenic inheritance (mutations in GCK, HNF4A and INSR genes). Seven of the identified mutations were not previously described.

Conclusion

Conclusion. Next-generation sequencing is useful in identifying of MODY cases with digenic and oligogenic inheritance, which is extremely important with potentially modifying effect on the phenotype.

сахарный диабет типа MODYвысокопроизводительное параллельное секвенированиегены-кандидаты MODYдигенное наследованиеолигогенное наследованиеmaturity-onset diabetes of the youngMODYnext-generation sequencingcandidate genes of MODYdigenic inheritanceoligogenic inheritanceРоссийский научный фонд (проект №16-15-10408)Russian Science Foundation (#16-15-10408)ReferencesTattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance.Q J Med. 1974;43(170):339-357.Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance.Q J Med. 1974;43(170):339-357.Tattersall RB, Fajans SS, Arbor A. A Difference Between the Inheritance of Classical Juvenile-onset and Maturity-onset Type Diabetes of Young People. Diabetes. 1975;24(1):44-53. doi: 10.2337/diab.24.1.44Tattersall RB, Fajans SS, Arbor A. A Difference Between the Inheritance of Classical Juvenile-onset and Maturity-onset Type Diabetes of Young People. Diabetes. 1975;24(1):44-53. doi: 10.2337/diab.24.1.44Chapla A, Mruthyunjaya MD, Asha HS, et al. Maturity onset diabetes of the young in India - a distinctive mutation pattern identified through targeted next-generation sequencing. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(4):533-542. doi: 10.1111/cen.12541Chapla A, Mruthyunjaya MD, Asha HS, et al. Maturity onset diabetes of the young in India - a distinctive mutation pattern identified through targeted next-generation sequencing. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(4):533-542. doi: 10.1111/cen.12541Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia. 2013;56(9):1958-1963. doi: 10.1007/s00125-013-2962-5Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia. 2013;56(9):1958-1963. doi: 10.1007/s00125-013-2962-5Anık A, Çatlı G, Abacı A, et al. Molecular diagnosis of maturity-onset diabetes of the young (MODY) in Turkish children by using targeted next-generation sequencing. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(11-12). doi: 10.1515/jpem-2014-0430Anık A, Çatlı G, Abacı A, et al. Molecular diagnosis of maturity-onset diabetes of the young (MODY) in Turkish children by using targeted next-generation sequencing. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(11-12). doi: 10.1515/jpem-2014-0430Alkorta-Aranburu G, Carmody D, Cheng YW, et al. Phenotypic heterogeneity in monogenic diabetes: The clinical and diagnostic utility of a gene panel-based next-generation sequencing approach. Mol Genet Metab. 2014;113(4):315-320. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.09.007Alkorta-Aranburu G, Carmody D, Cheng YW, et al. Phenotypic heterogeneity in monogenic diabetes: The clinical and diagnostic utility of a gene panel-based next-generation sequencing approach. Mol Genet Metab. 2014;113(4):315-320. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.09.007Szopa M, Ludwig-Gałęzowska A, Radkowski P, et al. Genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing in patients with maturity-onset diabetes of the young. Pol Arch Med Wewn. 2015;125(11):845-851.Szopa M, Ludwig-Gałęzowska A, Radkowski P, et al. Genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing in patients with maturity-onset diabetes of the young. Pol Arch Med Wewn. 2015;125(11):845-851.Karges B, Bergmann C, Scholl K, et al. Digenic inheritance of hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta with maturity-onset diabetes of the young, polycystic thyroid, and urogenital malformations. Diabetes Care. 2007;30(6):1613-1614. doi: 10.2337/dc06-2618Karges B, Bergmann C, Scholl K, et al. Digenic inheritance of hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta with maturity-onset diabetes of the young, polycystic thyroid, and urogenital malformations. Diabetes Care. 2007;30(6):1613-1614. doi: 10.2337/dc06-2618Beijers HJ, Losekoot M, Odink RJ, Bravenboer B. Hepatocyte nuclear factor (HNF)1A and HNF4A substitution occurring simultaneously in a family with maturity-onset diabetes of the young. Diabet Med. 2009;26(11):1172-1174. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02855.xBeijers HJ, Losekoot M, Odink RJ, Bravenboer B. Hepatocyte nuclear factor (HNF)1A and HNF4A substitution occurring simultaneously in a family with maturity-onset diabetes of the young. Diabet Med. 2009;26(11):1172-1174. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02855.xForlani G, Zucchini S, Di Rocco A, et al. Double heterozygous mutations involving both HNF1A/MODY3 and HNF4A/MODY1 genes: a case report. Diabetes Care. 2010;33(11):2336-2338. doi: 10.2337/dc10-0561Forlani G, Zucchini S, Di Rocco A, et al. Double heterozygous mutations involving both HNF1A/MODY3 and HNF4A/MODY1 genes: a case report. Diabetes Care. 2010;33(11):2336-2338. doi: 10.2337/dc10-0561Shankar RK, Ellard S, Standiford D, et al. Digenic heterozygous HNF1A and HNF4A mutations in two siblings with childhood-onset diabetes. Pediatr Diabetes. 2013;14(7):535-538. doi: 10.1111/pedi.12018Shankar RK, Ellard S, Standiford D, et al. Digenic heterozygous HNF1A and HNF4A mutations in two siblings with childhood-onset diabetes. Pediatr Diabetes. 2013;14(7):535-538. doi: 10.1111/pedi.12018Дедов И.И., Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., и др. MODY тип 2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание МОDY в России // Проблемы Эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — №3. — C. 3-7. [Dedov II, Zubkova NA, Arbatskaya NY, Akopova AG, Tyul’pakov AN, Dedov II, et al. MODY2: Clinical and molecular genetic characteristics of 13 cases of the disease. The first description of MODY in Russia. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2009;55(3):3-7. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl20095533-7Дедов И.И., Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., и др. MODY тип 2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание МОDY в России // Проблемы Эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — №3. — C. 3-7. [Dedov II, Zubkova NA, Arbatskaya NY, Akopova AG, Tyul’pakov AN, Dedov II, et al. MODY2: Clinical and molecular genetic characteristics of 13 cases of the disease. The first description of MODY in Russia. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2009;55(3):3-7. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl20095533-7Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., Петряйкина Е.Е., и др. Сахарный диабет типа MODY3: клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания // Проблемы Эндокринологии. — 2014. — Т. 60. — №1. — C. 51-56. [Zubkova NA, Arbatskaya NY, Patryaikina EE, et al. Type 3 form of MODY: the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201460151-56Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., Петряйкина Е.Е., и др. Сахарный диабет типа MODY3: клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания // Проблемы Эндокринологии. — 2014. — Т. 60. — №1. — C. 51-56. [Zubkova NA, Arbatskaya NY, Patryaikina EE, et al. Type 3 form of MODY: the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201460151-56Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетическая основа и клинико-лабораторные проявления // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №3. — C. 16-22. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zil’berman LI, et al. MODY3 in children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2015;61(3):16-22. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561316-22Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетическая основа и клинико-лабораторные проявления // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №3. — C. 16-22. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zil’berman LI, et al. MODY3 in children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2015;61(3):16-22. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561316-22Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №5. — C. 14-25. [Kuraeva TL, Sechko EA, Zil’berman LI, et al. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Probl Endocrinol (Mosk.). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561514-25Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №5. — C. 14-25. [Kuraeva TL, Sechko EA, Zil’berman LI, et al. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Probl Endocrinol (Mosk.). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561514-25Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Еремина И.А., и др. Особенности течения MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2-го типа. //Сахарный диабет. 2013. — №2. — С. 88-93. [Kuraeva TL, Sechko EA, Eremina IA, et al. MODY3 in the child with type 2 diabetes mellitus phenotype: case report. Diabetes mellitus. 2013;2:88-93. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-3762Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Еремина И.А., и др. Особенности течения MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2-го типа. //Сахарный диабет. 2013. — №2. — С. 88-93. [Kuraeva TL, Sechko EA, Eremina IA, et al. MODY3 in the child with type 2 diabetes mellitus phenotype: case report. Diabetes mellitus. 2013;2:88-93. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-3762Емельянов А.О., Созаева Л.С. Сочетание двух моногенных заболеваний: врожденного ламеллярного ихтиоза и сахарного диабета MODY 2-го типа // Проблемы Эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №4. — C. 28-32. [Emel’ianov AO, Sozaeva LS. The combination of two monogenic diseases, congenital lamellar ichthyosis and type 2 MODY diabetes mellitus. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2013;59(4):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201359428-32Емельянов А.О., Созаева Л.С. Сочетание двух моногенных заболеваний: врожденного ламеллярного ихтиоза и сахарного диабета MODY 2-го типа // Проблемы Эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №4. — C. 28-32. [Emel’ianov AO, Sozaeva LS. The combination of two monogenic diseases, congenital lamellar ichthyosis and type 2 MODY diabetes mellitus. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2013;59(4):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201359428-32Гиоева О.А., Колодкина А.А., Васильев Е.В., и др. Наследственный вариант сахарного диабета, обусловленного дефектом гена NEUROD1 (MODY6): первое описание в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №3. — C. 16-20. [Gioeva OA, Kolodkina AA, Vasilyev EV, Petrov VM, Tiulpakov AN. Hereditary variant of diabetes mellitus caused by a defect of the NEUROD1 gene (MODY6): the first description in Russia. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2016;62(3):16-20. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662316-20Гиоева О.А., Колодкина А.А., Васильев Е.В., и др. Наследственный вариант сахарного диабета, обусловленного дефектом гена NEUROD1 (MODY6): первое описание в России. // Проблемы Эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — №3. — C. 16-20. [Gioeva OA, Kolodkina AA, Vasilyev EV, Petrov VM, Tiulpakov AN. Hereditary variant of diabetes mellitus caused by a defect of the NEUROD1 gene (MODY6): the first description in Russia. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2016;62(3):16-20. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201662316-20Weber S, Moriniere V, Knuppel T, et al. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: results of the ESCAPE study. J Am Soc Nephrol. 2006;17(10):2864-2870. doi: 10.1681/ASN.2006030277Weber S, Moriniere V, Knuppel T, et al. Prevalence of mutations in renal developmental genes in children with renal hypodysplasia: results of the ESCAPE study. J Am Soc Nephrol. 2006;17(10):2864-2870. doi: 10.1681/ASN.2006030277Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet. 1997;17(4):384-385. doi: 10.1038/ng1297-384Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet. 1997;17(4):384-385. doi: 10.1038/ng1297-384Coffinier C, Thepot D, Babinet C, et al. Essential role for the homeoprotein vHNF1/HNF1beta in visceral endoderm differentiation. Development. 1999;126(21):4785-4794.Coffinier C, Thepot D, Babinet C, et al. Essential role for the homeoprotein vHNF1/HNF1beta in visceral endoderm differentiation. Development. 1999;126(21):4785-4794.Edghill EL, Bingham C, Ellard S, et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1 and their related phenotypes. J Med Genet. 2005;43(1):84-90. doi: 10.1136/jmg.2005.032854Edghill EL, Bingham C, Ellard S, et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1 and their related phenotypes. J Med Genet. 2005;43(1):84-90. doi: 10.1136/jmg.2005.032854Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Ann Intern Med. 2004;140(7):510-517.Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Ann Intern Med. 2004;140(7):510-517.Ellard S, Flanagan SE, Girard CA, et al. Permanent neonatal diabetes caused by dominant, recessive, or compound heterozygous SUR1 mutations with opposite functional effects. Am J Hum Genet. 2007;81(2):375-382. doi: 10.1086/519174Ellard S, Flanagan SE, Girard CA, et al. Permanent neonatal diabetes caused by dominant, recessive, or compound heterozygous SUR1 mutations with opposite functional effects. Am J Hum Genet. 2007;81(2):375-382. doi: 10.1086/519174Bowman P, Flanagan SE, Edghill EL, et al. Heterozygous ABCC8 mutations are a cause of MODY. Diabetologia. 2012;55(1):123-127. doi: 10.1007/s00125-011-2319-xBowman P, Flanagan SE, Edghill EL, et al. Heterozygous ABCC8 mutations are a cause of MODY. Diabetologia. 2012;55(1):123-127. doi: 10.1007/s00125-011-2319-xYamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature. 1996;384(6608):458-460. doi: 10.1038/384458a0Yamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature. 1996;384(6608):458-460. doi: 10.1038/384458a0Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, et al. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturity-onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2013;34(5):669-685. doi: 10.1002/humu.22279Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, et al. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturity-onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2013;34(5):669-685. doi: 10.1002/humu.22279Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med. 2007;4(4):e118. doi: 10.1371/journal.pmed.0040118Pearson ER, Boj SF, Steele AM, et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med. 2007;4(4):e118. doi: 10.1371/journal.pmed.0040118Lehto M, Bitzen PO, Isomaa B, et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes. 1999;48(2):423-425.Lehto M, Bitzen PO, Isomaa B, et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes. 1999;48(2):423-425.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.