problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl20176319-16problendo-8187Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyРезультаты исследования ассоциации полиморфного локуса rs11212617 гена ATM с ответом на терапию метформином у больных сахарным диабетом 2 типаResearch of association of the polymorphic locus rs11212617 ATM gene with the response to therapy with metformin in patients with type 2 diabeteshttps://orcid.org/0000-0003-4324-2926БондарьИрина АркадьевнаBondarIrina A.

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии

MD, PhD, Professor

bondaria@oblmed.nsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3906-4784ШабельниковаОлеся ЮрьевнаShabelnikovaOlesia Y.

к.м.н., заведующий эндокринологическим отделением, ассистент кафедры эндокринологии

MD, PhD

oushab@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2652-6644СоколоваЕкатерина АлексеевнаSokolovaEkaterina A.

к.б.н., инженер лаборатории «Фармакогеномики»

PhD

sokolovaea2608@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8950-5368ФилипенкоМаксим ЛеонидовичFilipenkoMaksim L.

к.б.н., руководитель лаборатории «Фармакогеномики»

PhD

mlfilipenko@gmail.com<p>ФГБОУ ВО Новосибирский Государственный медицинский университет Минздрава России</p>Россия<p>Novosibirsk State Medical University</p>Russian Federation<p>ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России;&nbsp;ГБУЗ НСО Государственная Новосибирская областная клиническая больница</p>Россия<p>Novosibirsk State Medical University;&nbsp;Novosibirsk State Regional Clinical Hospital</p>Russian Federation<p>ФГБУН &laquo;Институт химической биологии и фундаментальной медицины&raquo; СО РАН; ФГБОУ ВПО &laquo;Новосибирский национальный исследовательский государственный университет&raquo;</p>Россия<p>Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences;&nbsp;Novosibirsk State University</p>Russian Federation201704022017631916Copyright &#x00A9; Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А., Филипенко М.Л., 20172017Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А., Филипенко М.Л.Bondar I.A., Shabelnikova O.Y., Sokolova E.A., Filipenko M.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/8187Обоснование

Обоснование. В последние годы активно изучаются генетические аспекты, влияющие на эффективность терапии метформином (МФ) у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Цель

Цель. Изучить ассоциацию полиморфного локуса rs11212617 гена ATM с ответом на терапию МФ у больных СД2 в Новосибирской области и провести метаанализ ранее опубликованных данных.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено одномоментное поперечное обследование 460 больных СД2 (97 мужчин и 363 женщины), получавших МФ как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (СМ). В зависимости от уровня HbA1c пациенты были распределены на группы: 209 больных, имеющих целевой HbA1c на фоне терапии МФ, и 251 больной, не достигшие целевого уровня HbA1c на максимальной дозе МФ. Определение аллелей и генотипов проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени, с использованием TaqMan-зондов в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.

Результаты

Результаты. Частота редкого аллеля С полиморфного локуса rs11212617 гена ATM у обследованных лиц составила 0,41 и статистически не различалась между подгруппами монотерапии МФ и комбинированной терапии. Не выявлено статистически значимой ассоциации генотипа полиморфного локуса rs11212617 гена ATM с типом ответа как в общей группе пациентов (OR=0,94; 95% CI 0,73—1,23; p=0,67), так и в подгруппах монотерапии МФ (OR=0,90; 95% CI 0,65—1,25; p=0,54) и комбинированной терапии (OR=1,02; 95% CI 0,72—1,43; p=0,92). Однако результаты метаанализа подтверждают ассоциацию аллеля С с достижением целевого уровня HbA1с (суммарный OR=1,27; 95% CI 1,10—1,46; p=0,0008).

Заключение

Заключение. Полиморфный локус rs11212617 гена АТМ может влиять на эффективность терапии МФ у пациентов с СД2.

Rationale

Rationale. The genetic aspects influencing the effectiveness of metformin (MF) therapy in patients with type 2 diabetes mellitus (DMT2) have recently been intensively studied.

Objective — to study the association between the rs11212617 polymorphism in the ATM gene and response to metformin therapy in DMT2 patients in the Novosibirsk region and to conduct a metaanalysis of the previously reported data.

Material and methods

Material and methods. 460 DMT2 patients (97 males and 363 females) who received MF, both as a part of monotherapy and in combination with sulfonylurea (SU) drugs, were subjected to cross-sectional examination. Depending on HbA1c level, patients were divided into the following groups: patients who have attained the target HbA1c level after MF therapy (n=209) and those who did not attain the target HbA1c level although receiving the maximum dose of MF (n=251). Alleles and genotypes were determined by real-time PCR using TaqMan probes at the Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine (SB RAS).

Results

Results. Frequency of the rare C allele of the rs11212617 polymorphism in the ATM gene in the examined patients was 0.41 and statistically did not differ between the subgroups who received MF monotherapy and combination therapy. Statistically significant association between the genotype of the rs11212617 polymorphism in the ATM gene and the type of response was revealed neither in the total group of patients (OR=0.94, 95% CI 0.73—1.23; p=0.67) nor in the MF monotherapy (OR=0.94, 95% CI 0.73—1.23; p=0.67) or combination therapy subgroups (OR=1.02, 95% CI 0.72—1.43; p=0.92). However, the metaanalysis results verify that the C allele is associated with attainment of the target HbAc1 level (the total OR=1.27, 95% CI 1.10—1.46; p=0.0008).

Conclusions

Conclusions. The rs11212617 polymorphism in the ATM gene can influence the effectiveness of MF therapy in DMT2 patients.

сахарный диабет 2-го типаметформинATM (rs11212617)type 2 diabetes mellitusmetforminATM (rs11212617)Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520ReferencesInzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149. doi: 10.2337/dc14-2441Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149. doi: 10.2337/dc14-2441Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. (7-й выпуск). // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1S. — C. 1-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV. (7th edition). Diabetes mellitus. 2015;18(1S):1-112. (in Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151s1-112Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. (7-й выпуск). // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1S. — C. 1-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV. (7th edition). Diabetes mellitus. 2015;18(1S):1-112. (in Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151s1-112Johnson AB, Webster JM, Sum CF, et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type ii diabetic patients. Metabolism. 1993;42(9):1217-1222. doi: 10.1016/0026-0495(93)90284-uJohnson AB, Webster JM, Sum CF, et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type ii diabetic patients. Metabolism. 1993;42(9):1217-1222. doi: 10.1016/0026-0495(93)90284-uZhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-1174. doi: 10.1172/jci13505Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-1174. doi: 10.1172/jci13505Kickstein E, Krauss S, Thornhill P, et al. Biguanide metformin acts on tau phosphorylation via mTOR/protein phosphatase 2A (PP2A) signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(50):21830-21835. doi: 10.1073/pnas.0912793107Kickstein E, Krauss S, Thornhill P, et al. Biguanide metformin acts on tau phosphorylation via mTOR/protein phosphatase 2A (PP2A) signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(50):21830-21835. doi: 10.1073/pnas.0912793107Hawley SA, Ross FA, Chevtzoff C, et al. Use of cells expressing gamma subunit variants to identify diverse mechanisms of AMPK activation. Cell Metab. 2010;11(6):554-565. doi: 10.1016/j.cmet.2010.04.001Hawley SA, Ross FA, Chevtzoff C, et al. Use of cells expressing gamma subunit variants to identify diverse mechanisms of AMPK activation. Cell Metab. 2010;11(6):554-565. doi: 10.1016/j.cmet.2010.04.001Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010;120(7):2355-2369. doi: 10.1172/jcI40671Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010;120(7):2355-2369. doi: 10.1172/jcI40671GoDarts, Group UDPS, Wellcome Trust Case Control C, et al. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat Genet. 2011;43(2):117-120. doi: 10.1038/ng.735GoDarts, Group UDPS, Wellcome Trust Case Control C, et al. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat Genet. 2011;43(2):117-120. doi: 10.1038/ng.735Zhou Y, Guo Y, Ye W, et al. RS11212617 is associated with metformin treatment response in type 2 diabetes in Shanghai local chinese population. Int J Clin Pract. 2014;68(12):1462-1466. doi: 10.1111/ijcp.12534Zhou Y, Guo Y, Ye W, et al. RS11212617 is associated with metformin treatment response in type 2 diabetes in Shanghai local chinese population. Int J Clin Pract. 2014;68(12):1462-1466. doi: 10.1111/ijcp.12534vanleeuwen N, Nijpels G, Becker ML, et al. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and metaanalysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55(7):1971-1977. doi: 10.1007/s00125-012-2537-xvanleeuwen N, Nijpels G, Becker ML, et al. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and metaanalysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55(7):1971-1977. doi: 10.1007/s00125-012-2537-xFlorez JC, Jablonski KA, Taylor A, et al. The c allele of ATM rs11212617 does not associate with metformin response in the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2012;35(9):1864-1867. doi: 10.2337/dc11-2301Florez JC, Jablonski KA, Taylor A, et al. The c allele of ATM rs11212617 does not associate with metformin response in the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2012;35(9):1864-1867. doi: 10.2337/dc11-2301Vilvanathan S, Gurusamy U, Mukta V, et al. Allele and genotype frequency of a genetic variant in ataxia telangiectasia mutated gene affecting glycemic response to metformin in South Indian population. Indian J Endocrinol Metab. 2014;18(6):850-854. doi: 10.4103/2230-8210.119944.Vilvanathan S, Gurusamy U, Mukta V, et al. Allele and genotype frequency of a genetic variant in ataxia telangiectasia mutated gene affecting glycemic response to metformin in South Indian population. Indian J Endocrinol Metab. 2014;18(6):850-854. doi: 10.4103/2230-8210.119944.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.