problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl8596problendo-8596Research ArticleКлинические случаиCase ReportsНарушение формирования пола 46,XY, ассоциированное с мутациями в гене MAP3K1. Описание клинических случаевDisorder of sex development 46,XY associated with mutations in the gene MAP3K1. The report of clinical caseshttps://orcid.org/0000-0002-9695-0806КопыловаИрина ВладимировнаKopylovaIrina V.

к.м.н.

MD, PhD

iv_kopylova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1218-0742КузнецоваЕлена СтаниславовнаKuznetsovaElena S.

педиатр-эндокринолог Института Детской Эндокринологии

MD

staykova.elena@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4915-1267ЧугуновИгорь СергеевичChugunovIgor S.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Института Детской Эндокринологии

MD, PhD

chugunovigor@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1872-1792ОрловаЕлизавета МихайловнаOrlovaElizaveta M.

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник Института Детской Эндокринологии

MD, PhD

elizaveta.orlova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5656-1382ДаниленкоОлег СергеевичDanilenkoOleg S.

кандидат медицинских наук, детский хирург отделения хирургии

MD, PhD

oleg.danilenco@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3734-6510БровинДмитрий НиколаевичBrovinDmitry N.

кандидат медицинских наук, детский уролог-андролог, детский хирург отделения хирургии

MD, PhD

brovin-dn@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1320-6561КареваМария АндреевнаKarevaMaria A.

кандидат медицинских наук, зав. детским отделением опухолей эндокринной системы

MD, PhD

i_marusya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5507-4627ПетерковаВалентина АлександровнаPeterkovaValentina A.

главный детский эндокринолог Минздрава России, академик РАН, д.м.н., профессор, директор Института Детской Эндокринологии 

MD, PhD, Professor

peterkova@hotmail.com<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation2018090420186414549Copyright &#x00A9; Копылова И.В., Кузнецова Е.С., Чугунов И.С., Орлова Е.М., Даниленко О.С., Бровин Д.Н., Карева М.А., Петеркова В.А., 20182018Копылова И.В., Кузнецова Е.С., Чугунов И.С., Орлова Е.М., Даниленко О.С., Бровин Д.Н., Карева М.А., Петеркова В.А.Kopylova I.V., Kuznetsova E.S., Chugunov I.S., Orlova E.M., Danilenko O.S., Brovin D.N., Kareva M.A., Peterkova V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/8596

Причинами нарушения формирования пола (НФП) 46,XY могут быть мутации ряда генов, вовлеченных в процесс дифференцировки гонад. XY-инверсия пола может являться также следствием нарушений на уровне гена митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) киназы киназы 1 (MAP3K1) и MAPK-сигнального пути. В последнее десятилетие было доказано участие MAPK-пути в инициации экспрессии гена SRY при формировании мужского гонадного пола у млекопитающих. Роль MAPK-сигнального пути в формировании пола у людей изучена недостаточно. Вероятно, MAP3K1 и MAPK-сигнальный путь являются одним из генетических путей, контролирующих нормальное развитие яичек. В настоящее время в литературе описано несколько семей и спорадических случаев НФП 46,XY вследствие мутаций в гене MAP3K1. Клиническая картина НФП у этих пациентов различна и варьирует от женского фенотипа с правильным строением наружных гениталий до мужского фенотипа с гипоспадией. Мы приводим описания редких клинических случаев нарушений формирования пола 46,XY (семейный случай НФП у единоутробных сестер и спорадический случай) с не описанными ранее мутациями в гене MAP3K1. В статье также кратко анализируется литература по данной патологии.

The disorders of sex development (DSD) 46,XY may be caused by mutations in a number of genes involved in the gonadal differentiation. The XY sex inversion can be also due to disturbances at the level of mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase kinase 1 gene (MAP3K1) and MAPK-signaling pathway. During the last decade, the involvement of the MAPK pathway in the SRY gene up-regulation during the formation of male gonadal sex in mammals has been demonstrated. The role of MAPK-signaling pathway in the human sex determination is not fully understood. Probably, MAP3K1 and the MAPK-signaling pathway are one of the genetic pathways controlling normal development of human testis. So far, several families and sporadic cases of 46,XY DSD due to mutations in MAP3K1 gene have been reported in the literature. Clinical presentation of DSD in these patients varies from female phenotype with normal externalia to male phenotype with hypospadias. We describe rare cases of the DSD 46,XY (a family case of DSD in uterine sisters and a sporadic case) with mutations in the MAP3K1 gene that haven’t been previously described. The article also presents brief literature review on this pathology.

нарушение формирования поладисгенезия гонадген MAP3K1клинический случайdisorders of sex developmentgonadal dysgenesisMAP3K1 genecase reportМолекулярно-генетическое исследование на панель генов «нарушение формирования пола» выполнено при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».ReferencesHughes IA, Houk C, Ahmed Sf, et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;91(7):554-563. doi: 10.1136/Adc.2006.098319Hughes IA, Houk C, Ahmed Sf, et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;91(7):554-563. doi: 10.1136/Adc.2006.098319Jost A, Vigier B, Prepin J, Perchellet Jp. Studies on sex differentiation in mammals. Recent Prog Horm Res. 1973;29:1-41.Jost A, Vigier B, Prepin J, Perchellet Jp. Studies on sex differentiation in mammals. Recent Prog Horm Res. 1973;29:1-41.Bashamboo A, Mcelreavey K. Human sex-determination and disorders of sex-development (DSD). Semin Cell Dev Biol. 2015;45:77-83. doi: 10.1016/J.Semcdb.2015.10.030Bashamboo A, Mcelreavey K. Human sex-determination and disorders of sex-development (DSD). Semin Cell Dev Biol. 2015;45:77-83. doi: 10.1016/J.Semcdb.2015.10.030Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. Mutations in Map3k1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination. Am J Hum Genet. 2010;87(6):898-904. doi: 10.1016/J.Ajhg.2010.11.003Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. Mutations in Map3k1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination. Am J Hum Genet. 2010;87(6):898-904. doi: 10.1016/J.Ajhg.2010.11.003Das DK, Rahate SG, Mehta BP, et al. Mutation analysis of mitogen activated protein kinase 1 gene in Indian cases of 46,XY disorder of sex development. Indian J Hum Genet. 2013;19(4):437-442. doi: 10.4103/0971-6866.124372Das DK, Rahate SG, Mehta BP, et al. Mutation analysis of mitogen activated protein kinase 1 gene in Indian cases of 46,XY disorder of sex development. Indian J Hum Genet. 2013;19(4):437-442. doi: 10.4103/0971-6866.124372Karandikar M, Xu S, Cobb Mh. MEKK1 binds raf-1 and the ERK2 cascade components. J Biol Chem. 2000;275(51):40120-40127. doi: 10.1074/Jbc.M005926200Karandikar M, Xu S, Cobb Mh. MEKK1 binds raf-1 and the ERK2 cascade components. J Biol Chem. 2000;275(51):40120-40127. doi: 10.1074/Jbc.M005926200Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocr Rev. 2001;22(2):153-183. doi: 10.1210/Edrv.22.2.0428Pearson G, Robinson F, Beers Gibson T, et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocr Rev. 2001;22(2):153-183. doi: 10.1210/Edrv.22.2.0428Roberts PJ, Der CJ. Targeting rhe Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene. 2007;26(22):3291-3310. doi: 10.1038/Sj.Onc.1210422Roberts PJ, Der CJ. Targeting rhe Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer. Oncogene. 2007;26(22):3291-3310. doi: 10.1038/Sj.Onc.1210422Bogani D, Siggers P, Brixey R, et al. Loss of mitogen-activated protein kinase 4 (MAP3K4) reveals a requirement for MAPK signalling in mouse sex determination. Plos Biol. 2009;7(9):E1000196. doi: 10.1371/Journal.Pbio.1000196Bogani D, Siggers P, Brixey R, et al. Loss of mitogen-activated protein kinase 4 (MAP3K4) reveals a requirement for MAPK signalling in mouse sex determination. Plos Biol. 2009;7(9):E1000196. doi: 10.1371/Journal.Pbio.1000196Gierl MS, Gruhn WH, Von Seggern A, et al. GADD45G functions in male sex determination by promoting p38 signaling and Sry expression. Dev Cell. 2012;23(5):1032-1042. doi: 10.1016/J.Devcel.2012.09.014Gierl MS, Gruhn WH, Von Seggern A, et al. GADD45G functions in male sex determination by promoting p38 signaling and Sry expression. Dev Cell. 2012;23(5):1032-1042. doi: 10.1016/J.Devcel.2012.09.014Warr N, Carre GA, Siggers P, et al. GADD45gamma and Map3k4 interactions regulate mouse testis determination via p38 MAPK-mediated control of Sry Expression. Dev Cell. 2012;23(5):1020-1031. doi: 10.1016/J.Devcel.2012.09.016Warr N, Carre GA, Siggers P, et al. GADD45gamma and Map3k4 interactions regulate mouse testis determination via p38 MAPK-mediated control of Sry Expression. Dev Cell. 2012;23(5):1020-1031. doi: 10.1016/J.Devcel.2012.09.016Szczepankiewicz A, Sobkowiak P, Rachel M, et al. Multilocus analysis of candidate genes involved in neurogenic inflammation in pediatric asthma and related phenotypes: a case-control study. J Asthma. 2012;49(4):329-335. doi: 10.3109/02770903.2012.669442Szczepankiewicz A, Sobkowiak P, Rachel M, et al. Multilocus analysis of candidate genes involved in neurogenic inflammation in pediatric asthma and related phenotypes: a case-control study. J Asthma. 2012;49(4):329-335. doi: 10.3109/02770903.2012.669442Warr N, Bogani D, Siggers P, et al. Minor abnormalities of testis development in mice lacking the gene encoding the MAPK signalling component, MAP31K1. Plos One. 2011;6(5):E19572. doi: 10.1371/Journal.Pone.0019572Warr N, Bogani D, Siggers P, et al. Minor abnormalities of testis development in mice lacking the gene encoding the MAPK signalling component, MAP31K1. Plos One. 2011;6(5):E19572. doi: 10.1371/Journal.Pone.0019572Charlaftis N, Suddason T, Wu X, et al. The MEKK1 PHD ubiquitinates TAB1 to activate MAPKs in response to cytokines. Embo J. 2014;33(21):2581-2596. doi: 10.15252/Embj.201488351Charlaftis N, Suddason T, Wu X, et al. The MEKK1 PHD ubiquitinates TAB1 to activate MAPKs in response to cytokines. Embo J. 2014;33(21):2581-2596. doi: 10.15252/Embj.201488351

The authors declare that there are no conflicts of interest present.