problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl8747problendo-8747Research ArticleОбзорыReviewsАктиваторы глюкокиназы — перспективный класс противодиабетических средствGlucokinase activators — a promising class of antidiabetic drugshttps://orcid.org/0000-0002-7185-4826СпасовАлександр АлексеевичSpasovAlexander A.

д.м.н., проф., акад. РАН

MD, PhD, Professor

aspasov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6702-1207КосолаповВадим АнатольевичKosolapovVadim A.

д.м.н., проф.

MD, PhD, Professor

vad-ak@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9645-3324БабковДенис АлександровичBabkovDenis A.

к.х.н.

PhD

denis.a.babkov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3559-004XМайкаОльга ЮрьевнаMaykaOlga Yu.

Аспирант каф. фармакологии ВолгГМУ

9889800088@mail.ru<p>ФГБОУ ВО &laquo;Волгоградский государственный медицинский университет&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Volgograd State Medical University</p>Russian Federation<p>ФГБОУ ВО &laquo;Волгоградский государственный медицинский университет&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Volgograd State Medical&nbsp;University</p>Russian Federation201817072018643180187Copyright &#x00A9; Спасов А.А., Косолапов В.А., Бабков Д.А., Майка О.Ю., 20182018Спасов А.А., Косолапов В.А., Бабков Д.А., Майка О.Ю.Spasov A.A., Kosolapov V.A., Babkov D.A., Mayka O.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/8747

Сахарный диабет 2-го типа является актуальной проблемой современного здравоохранения. Несмотря на широкий выбор пероральных гипогликемических препаратов, на сегодняшний день велика потребность в создании и внедрении в клиническую практику новых эффективных и безопасных лекарственных средств. Одной из перспективных мишеней для создания новых противодиабетических средств является глюкокиназа. Она выступает в качестве «сенсора» глюкозы в панкреатических β-клетках и контролирует скорость синтеза гликогена в печени. Активаторы глюкокиназы представляют собой новый класс противодиабетических препаратов с надежным гипогликемическим эффектом, доказанным в доклинических испытаниях. Очень важно, что активаторы глюкокиназы не вызывают клинически значимой гипогликемии при использовании экспериментальных моделей сахарного диабета и не влияют на уровень липидов, а также не увеличивают массу тела. В обзоре рассматривается молекулярно-генетическая структура фермента и его связь с органами и тканями. Изложены современные представления об активаторах глюкокиназы как перспективном классе противодиабетических препаратов, анализируются их гипогликемические и общие антидиабетические эффекты, регистримруемые в доклинических и клинических исследованиях. Указаны новейшие активаторы глюкокиназы, проходящие клинические испытания.

Type 2 diabetes mellitus is an urgent problem of the modern healthcare. Despite a wide choice of oral hypoglycemic drugs, today there is a great need to create and introduce into clinical practice new, effective, and safe drugs for the treatment of diabetes. One of the promising targets for the creation of new antidiabetics is a glucokinase. It has an exceptionally high influence on glucose homeostasis, serving as a glucose “sensor” in pancreatic β-cells and controlling the rate of glycogen synthesis in the liver. In the present work, the molecular-genetic structure of the enzyme, as well as its interrelation with the organs and tissues of the organism, is presented. The modern ideas about activators of glucokinase as a promising class of antidiabetic drugs are outlined, their hypoglycemic and general antidiabetic effects proved in preclinical and clinical studies are considered. The most advanced activators of glucokinase, undergoing clinical trials, are indicated.

сахарный диабетюношеский диабетглюкокиназаактиватор глюкокиназыdiabetes mellitusmaturity-onset diabetes of youngglucokinaseglucokinase activatorПоисково-аналитическая работа выполнена в рамках Государственного задания №115042410204 «Поиск новых активаторов глюкокиназы и изучение их действия при стрептозотоцин-никотинамидной модели сахарного диабета». Бабков Д.А. благодарит Совет по грантам Президента Российской Федерации (СП-595.2018.4).ReferencesWorld Health Organisation [Internet]. World Health Day 2016: Beat diabetes [cited 2017 May 05]. Available from: http://www.who.int/campaigns/world-health-day/2016/en/World Health Organisation [Internet]. World Health Day 2016: Beat diabetes [cited 2017 May 05]. Available from: http://www.who.int/campaigns/world-health-day/2016/en/World Health Organisation [Internet]. Global health risks: Mortality and global health estimates [cited 2017 May 05]. Available from: www.who.int/gho/mortality_burden_disease/en/World Health Organisation [Internet]. Global health risks: Mortality and global health estimates [cited 2017 May 05]. Available from: www.who.int/gho/mortality_burden_disease/en/Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3(11):e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006;3(11):e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442World Health Organization.Global status report on noncommunicable diseases2010. Geneva: World Health Organization; 2011.World Health Organization.Global status report on noncommunicable diseases2010. Geneva: World Health Organization; 2011.Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP. Small molecule glucokinase activators as novel anti-diabetic agents. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 2):371-374. doi: 10.1042/BST0330371Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP. Small molecule glucokinase activators as novel anti-diabetic agents. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 2):371-374. doi: 10.1042/BST0330371Deshpande AM, Bhuniya D, De S, et al. Discovery of liver-directed glucokinase activator having anti-hyperglycemic effect without hypoglycemia. Eur J Med Chem. 2017;133:268-286. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.03.042Deshpande AM, Bhuniya D, De S, et al. Discovery of liver-directed glucokinase activator having anti-hyperglycemic effect without hypoglycemia. Eur J Med Chem. 2017;133:268-286. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.03.042Paczal A, Balint B, Weber C, et al. Structure-activity relationship of azaindole-based glucokinase activators. J Med Chem. 2016;59(2):687-706. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01594Paczal A, Balint B, Weber C, et al. Structure-activity relationship of azaindole-based glucokinase activators. J Med Chem. 2016;59(2):687-706. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01594Min Q, Cai X, Sun W, et al. Identification of mangiferin as a potential glucokinase activator by structure-based virtual ligand screening. Sci Rep. 2017;7:44681. doi: 10.1038/srep44681Min Q, Cai X, Sun W, et al. Identification of mangiferin as a potential glucokinase activator by structure-based virtual ligand screening. Sci Rep. 2017;7:44681. doi: 10.1038/srep44681Xu J, Lin S, Myers RW, et al. Discovery of orally active hepatoselective glucokinase activators for treatment of type II diabetes mellitus. Bioorg Med Chem Lett. 2017;27(9):2063-2068. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.10.088Xu J, Lin S, Myers RW, et al. Discovery of orally active hepatoselective glucokinase activators for treatment of type II diabetes mellitus. Bioorg Med Chem Lett. 2017;27(9):2063-2068. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.10.088Matschinsky FM, Porte D. Glucokinase activators (GKAs) promise a new pharmacotherapy for diabetics. F1000 Med Rep. 2010;2. doi: 10.3410/M2-43Matschinsky FM, Porte D. Glucokinase activators (GKAs) promise a new pharmacotherapy for diabetics. F1000 Med Rep. 2010;2. doi: 10.3410/M2-43Kamata K, Mitsuya M, Nishimura T, et al. Structural basis for allosteric regulation of the monomeric allosteric enzyme human glucokinase. Structure. 2004;12(3):429-438. doi: 10.1016/j.str.2004.02.005Kamata K, Mitsuya M, Nishimura T, et al. Structural basis for allosteric regulation of the monomeric allosteric enzyme human glucokinase. Structure. 2004;12(3):429-438. doi: 10.1016/j.str.2004.02.005Matschinsky FM, Zelent B, Doliba N, et al. Glucokinase activators for diabetes therapy: May 2010 status report. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2):S236-S243. doi: 10.2337/dc11-s236Matschinsky FM, Zelent B, Doliba N, et al. Glucokinase activators for diabetes therapy: May 2010 status report. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 2):S236-S243. doi: 10.2337/dc11-s236Reid S, Masters C. On the developmental properties and tissue interactions of hexokinase. Mech Ageing Dev. 1985;31(2):197-212. doi: 10.1016/s0047-6374(85)80030-0Reid S, Masters C. On the developmental properties and tissue interactions of hexokinase. Mech Ageing Dev. 1985;31(2):197-212. doi: 10.1016/s0047-6374(85)80030-0Coghlan M, Leighton B. Glucokinase activators in diabetes management. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(2):145-167. doi: 10.1517/13543784.17.2.145Coghlan M, Leighton B. Glucokinase activators in diabetes management. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(2):145-167. doi: 10.1517/13543784.17.2.145Robey RB, Hay N. Mitochondrial hexokinases, novel mediators of the antiapoptotic effects of growth factors and Akt. Oncogene. 2006;25(34):4683-4696. doi: 10.1038/sj.onc.1209595Robey RB, Hay N. Mitochondrial hexokinases, novel mediators of the antiapoptotic effects of growth factors and Akt. Oncogene. 2006;25(34):4683-4696. doi: 10.1038/sj.onc.1209595Schober E, Rami B, Grabert M, et al. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med. 2009;26(5):466-473. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02720.xSchober E, Rami B, Grabert M, et al. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med. 2009;26(5):466-473. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02720.xСпасов А.А., Косолапов В.А., Бабков Д.А., Майка О.Ю. Влияние агониста рецептора GPR119 соединения MBX-2982 на активность глюкокиназы человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2017. — Т. 163. — № 5. — С. 657—660. [Spasov AA, Kosolapov VA, Babkov DA, Maika OY. Effect of GRP119 Receptor Agonist, Compound MBX-2982, on Activity of Human Glucokinase. Biull Eksp Biol Med. 2017;163(5):695-698. (In Russ.)]. doi: 10.1007/s10517-017-3881-0Спасов А.А., Косолапов В.А., Бабков Д.А., Майка О.Ю. Влияние агониста рецептора GPR119 соединения MBX-2982 на активность глюкокиназы человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2017. — Т. 163. — № 5. — С. 657—660. [Spasov AA, Kosolapov VA, Babkov DA, Maika OY. Effect of GRP119 Receptor Agonist, Compound MBX-2982, on Activity of Human Glucokinase. Biull Eksp Biol Med. 2017;163(5):695-698. (In Russ.)]. doi: 10.1007/s10517-017-3881-0Rees MG, Gloyn AL. Small molecular glucokinase activators: has another new anti-diabetic therapeutic lost favour? Br J Pharmacol. 2013;168(2):335-338. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02201.xRees MG, Gloyn AL. Small molecular glucokinase activators: has another new anti-diabetic therapeutic lost favour? Br J Pharmacol. 2013;168(2):335-338. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02201.xAlexander B, Browse DJ, Reading SJ, Benjamin IS. A simple and accurate mathematical method for calculation of the EC50. J Pharmacol Toxicol Methods. 1999;41(2-3):55-58. doi: 10.1016/s1056-8719(98)00038-0Alexander B, Browse DJ, Reading SJ, Benjamin IS. A simple and accurate mathematical method for calculation of the EC50. J Pharmacol Toxicol Methods. 1999;41(2-3):55-58. doi: 10.1016/s1056-8719(98)00038-0Ishikawa M, Nonoshita K, Ogino Y, et al. Discovery of novel 2-(pyridine-2-yl)-1H-benzimidazole derivatives as potent glucokinase activators. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(15):4450-4454. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.05.038Ishikawa M, Nonoshita K, Ogino Y, et al. Discovery of novel 2-(pyridine-2-yl)-1H-benzimidazole derivatives as potent glucokinase activators. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(15):4450-4454. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.05.038

The authors declare that there are no conflicts of interest present.