problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl9710problendo-9710Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesВлияние интравитреального введения ингибитора ангиогенеза на концентрацию ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезной жидкости у больных с диабетическим макулярным отеком (пилотное исследование)The effect of intravitreally administered angiogenesis inhibitor on the concentration of angiotensin-converting enzyme in the blood serum and lacrimal fluid in patients with diabetic macular edemahttps://orcid.org/0000-0002-8480-0894НероевВладимир ВладимировичNeroevVladimir V.

д.м.н., профессор, член-корр. РАН

MD, PhD, Professor

sekr@igb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7856-8005ЧесноковаНаталья БорисовнаChesnokovaNatalia B.

д.б.н., профессор

MD, PhD, Professor

nchesnokova2012@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1121-4314ОхоцимскаяТатьяна ДмитриевнаOkhotsimskayaTatiana D.

к.м.н.

MD, PhD

tata123@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7961-8695РябинаМарина ВладимировнаRyabinaMarina V.

к.м.н.

MD, PhD

mryabina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4460-2620ФадееваВиктория АнатольевнаFadeevaVictoria. A.

аспирант 

MD

vika.fadeeva.90@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8032-4248ПавленкоТатьяна АркадьевнаPavlenkoTatiana А.

к.м.н.

MD, PhD

tanya1975_@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7557-4955БезносОльга ВалерьевнаBeznosOlga V.

научный сотрудник отдела патофизиологии и биохимии

MD

olval2011@mail.ru<p>ФГБУ &laquo;Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца&raquo; Минздрава России</p>Россия<p>Moscow Helmholtz Research Institute of Eye Diseases</p>Russian Federation2019300620196527278Copyright &#x00A9; Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Фадеева В.А., Павленко Т.А., Безнос О.В., 20192019Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Фадеева В.А., Павленко Т.А., Безнос О.В.Neroev V.V., Chesnokova N.B., Okhotsimskaya T.D., Ryabina M.V., Fadeeva V.A., Pavlenko T.А., Beznos O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/9710Обоснование

Обоснование. Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из наиболее грозных осложнений сахарного диабета (СД), основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста. В последние годы появились данные о возможной роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в патогенезе ДР и ее взаимосвязи с системой проангиогенных факторов.

Цель

Цель. Изучить влияние антиангиогенной терапии при диабетическом макулярном отеке (ДМО) на системное и локальное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – ключевого компонента РАС.

Методы

Методы. Концентрации АПФ в слезной жидкости (СЖ) обоих глаз и сыворотке крови (СК) определяли до и после интравитреального введения (ИВВ) ранибизумаба у пациентов с ДМО ( 10 пациентов, 20 глаз). Группа сравнения – 7 пациентов (14 глаз) с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД). Группа контроля – 10 здоровых лиц (20 глаз). Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Концентрацию АПФ определяли иммуноферментным методом. Исследования проводили в основной группе – до, через 1, 2 нед и через 1 мес после ИВВ, в группе сравнения – до и через 1 нед после ИВВ.

Результаты

Результаты. У пациентов с ДМО исходно отмечалось повышение концентрации АПФ в СЖ обоих глаз в 1,8 раза. После ИВВ концентрация АПФ в СЖ снижалась уже через 1 нед после инъекции, достигая контрольных значений через 2 нед и 1 мес после ИВВ. Концентрация АПФ в СК у пациентов с ДМО исходно была в 2,2 раза ниже контрольных значений. На протяжении исследования отмечалось повышение концентрации АПФ в СК, однако к концу наблюдения показатели продолжали оставаться существенно ниже контрольных значений. У пациентов с ВМД исходно уровень АПФ в СЖ повышен не был; через 1 нед после ИВВ концентрация АПФ в СЖ снижалась в 1,4 раза. Концентрация АПФ в СК исходно была на 25% ниже контрольных значений, после ИВВ ранибизумаба практически не менялась.

Заключение

Заключение. Выявленные изменения концентрации АПФ у больных с ДМО могут обсуждаться в качестве дополнительного прогностического критерия развития ДМО у больных с ДР. Изменения концентрации АПФ у пациентов с ДМО на фоне антиангиогенной терапии свидетельствуют о взаимном влиянии РАС и ангиогенной системы. Аналогичные изменения, полученные после ИВВ ранибизумаба при ВМД, подтверждают взаимовлияние этих двух систем. Представленные данные открывают перспективы для поиска новых путей патогенетически обоснованной терапии ДМО и ДР.

BACKGROUND

BACKGROUND: Diabetic retinopathy (DR) is one of the more serious complications of diabetes and the main cause of blindness among working-age individuals. In recent years, information has emerged on the possible role of the renin-angiotensin system (RAS) in the pathogenesis of DR, and DR’s possible connection with the system of pro-angiogenic factors.

AIM

AIM: To study the impact of anti-angiogenic therapy on systemic and local concentrations of angiotensin-converting enzyme (ACE), a key component of RAS, for patients with diabetic macular edema (DME).

MATERIAL AND METHODS

MATERIAL AND METHODS: The concentration of ACE in the lacrimal fluid and blood serum in 10 patients (20 eyes) with DME was determined before and after intravitreal injection (IVI) of ranibizumab. The comparison group consisted of 7 patients (14 eyes) with age-related macular degeneration (AMD). The control group consisted of 10 healthy individuals (20 eyes). All groups were comparable in age and sex. The concentration of ACE was determined by enzyme immunoassay. The main group was examined four times: before IVI of ranibizumab, and then one week, two weeks and one month after IVI of ranibizumab. The comparison group was examined before, and then one week after, IVI of ranibizumab.

RESULTS

RESULTS: In patients with DME, there was an initial 1.8-fold increase in the concentration of ACE in the lacrimal fluid of both eyes. A week after IVI of ranibizumab, the concentration of ACE in the lacrimal fluid began to decrease, reaching the control level after two weeks, and remaining there one month after IVI of ranibizumab. Initially, the concentration of ACE in the blood serum in patients with DME was 2.2 times lower than the control level. After IVI of ranibizumab there was an increase in the concentration of ACE in the blood serum, but by the end of the observation, the indicators continued to remain well below the control level. In patients with AMD, the initial concentration of ACE in the lacrimal fluids was not elevated; the concentration of ACE in the lacrimal fluids decreased 1.4 times one week after IVI of ranibizumab. The concentration of ACE in the blood serum of the patients with AMD was initially 25% lower than the control level, and essentially did not change after IVI of ranibizumab.

СONCLUSIONS

СONCLUSIONS: Changes in the concentration of ACE in patients with DME may be a new prognostic criterion for the development of DME for patients with diabetes. These changes in the concentration of ACE, in the context of antiangiogenic therapy, indicate an interaction between the renin-angiotensin and angiogenic systems. Similar changes that were observed after IVI of ranibizumab in patients with AMD confirm the mutual influence of these two systems.

The data presented in this study open up prospects for finding new pathways of pathogenic therapy for diabetic macular edema and diabetes.

диабетическая ретинопатиядиабетический макулярный отекренин-ангиотензиновая системаангиотензин-превращающий ферментАПФранибизумабантиангиогенная терапияингибиторы ангиогенезаdiabetic retinopathydiabetic macular edemarenin-angiotensin systemangiotensin-converting enzymeACEranibizumabanti-angiogenic therapyangiogenesis inhibitorsVEGFReferencesInternational Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 7th. Brussels: IDF; 2015.International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 7th. Brussels: IDF; 2015.Solomon SD, Chew E, Duh EJ, et al. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017;40(3):412-418. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-2641Solomon SD, Chew E, Duh EJ, et al. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017;40(3):412-418. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-2641Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Зайнуллин Р.М. и др. Макулярный отек как проявление диабетической ретинопатии. // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №4. – С. 263-269. [Bikbov MM, Fayzrakhmanov RR, Zaynullin RM, at al. Macular oedema as manifestation of diabetic retinopathy. Diabetes mellitus. 2017;20(4):263-269. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM8328Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Зайнуллин Р.М. и др. Макулярный отек как проявление диабетической ретинопатии. // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №4. – С. 263-269. [Bikbov MM, Fayzrakhmanov RR, Zaynullin RM, at al. Macular oedema as manifestation of diabetic retinopathy. Diabetes mellitus. 2017;20(4):263-269. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM8328Danser AH, Derkx FH, Admiraal PJ, et al. Angiotensin levels in the eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994;35(3):1008-1018.Danser AH, Derkx FH, Admiraal PJ, et al. Angiotensin levels in the eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994;35(3):1008-1018.Wagner J, Jan Danser AH, Derkx FH, et al. Demonstration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br J Ophthalmol. 1996;80(2):159-163. doi: https://doi.org/10.1136/bjo.80.2.159.Wagner J, Jan Danser AH, Derkx FH, et al. Demonstration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br J Ophthalmol. 1996;80(2):159-163. doi: https://doi.org/10.1136/bjo.80.2.159.White AJ, Cheruvu SC, Sarris M, et al. Expression of classical components of the renin-angiotensin system in the human eye. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(1):59-66. doi: https://doi.org/10.1177/1470320314549791White AJ, Cheruvu SC, Sarris M, et al. Expression of classical components of the renin-angiotensin system in the human eye. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(1):59-66. doi: https://doi.org/10.1177/1470320314549791Nath M, Chandra P, Halder N, et al. Involvement of Renin-Angiotensin System in Retinopathy of Prematurity – A Possible Target for Therapeutic Intervention. PLoS One. 2016;11(12):e0168809. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168809Nath M, Chandra P, Halder N, et al. Involvement of Renin-Angiotensin System in Retinopathy of Prematurity – A Possible Target for Therapeutic Intervention. PLoS One. 2016;11(12):e0168809. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168809Kim JH, Kim JH, Yu YS, et al. Blockade of angiotensin II attenuates VEGF-mediated blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(3):621-628. doi: https://doi.org/10.1038/jcbfm.2008.154Kim JH, Kim JH, Yu YS, et al. Blockade of angiotensin II attenuates VEGF-mediated blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(3):621-628. doi: https://doi.org/10.1038/jcbfm.2008.154Haque R, Iuvone PM, He L, et al. Prorenin receptor (PRR)-mediated NADPH oxidase (Nox) signaling regulates VEGF synthesis under hyperglycemic condition in ARPE-19 cells. J Recept Signal Transduct Res. 2017;37(6):560-568. doi: https://doi.org/10.1080/10799893.2017.1369120Haque R, Iuvone PM, He L, et al. Prorenin receptor (PRR)-mediated NADPH oxidase (Nox) signaling regulates VEGF synthesis under hyperglycemic condition in ARPE-19 cells. J Recept Signal Transduct Res. 2017;37(6):560-568. doi: https://doi.org/10.1080/10799893.2017.1369120Wang B, Wang F, Zhang Y, et al. Effects of RAS inhibitors on diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(4):263-274. doi: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(14)70256-6Wang B, Wang F, Zhang Y, et al. Effects of RAS inhibitors on diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(4):263-274. doi: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(14)70256-6Behl T, Kotwani A. Potential of angiotensin II receptor blockers in the treatment of diabetic retinopathy. Life Sci. 2017;176:1-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.03.020Behl T, Kotwani A. Potential of angiotensin II receptor blockers in the treatment of diabetic retinopathy. Life Sci. 2017;176:1-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2017.03.020Fogli S, Del Re M, Rofi E, et al. Clinical pharmacology of intravitreal anti-VEGF drugs. Eye (Lond). 2018;32(6):1010-1020. doi: https://doi.org/10.1038/s41433-018-0021-7Fogli S, Del Re M, Rofi E, et al. Clinical pharmacology of intravitreal anti-VEGF drugs. Eye (Lond). 2018;32(6):1010-1020. doi: https://doi.org/10.1038/s41433-018-0021-7Зуева М.В., Слепова О.С., Гундорова Р.А., и др. Классификация окуло-окулярных реакций при тяжелой механической травме глаза по данным электрофизиологических и иммунологических исследований. // Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2007. – Т. 7. – №1. – С. 35-41. [Zueva MV, Slepova OS, Gundorova RA, et al. The classification of oculo-ocular reactions after severe mechanical ocular trauma by the data of electrophysiological and immunological examinations. Refraktsionnaya khirurgiya i oftal’mologiya. 2007;7(1):35-41. (In Russ.)]Зуева М.В., Слепова О.С., Гундорова Р.А., и др. Классификация окуло-окулярных реакций при тяжелой механической травме глаза по данным электрофизиологических и иммунологических исследований. // Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2007. – Т. 7. – №1. – С. 35-41. [Zueva MV, Slepova OS, Gundorova RA, et al. The classification of oculo-ocular reactions after severe mechanical ocular trauma by the data of electrophysiological and immunological examinations. Refraktsionnaya khirurgiya i oftal’mologiya. 2007;7(1):35-41. (In Russ.)]Ola MS, Alhomida AS, Ferrario CM, Ahmad S. Role of Tissue Renin-angiotensin System and the Chymase/angiotensin-( 1-12) Axis in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Curr Med Chem. 2017;24(28):3104-3114. doi: https://doi.org/10.2174/0929867324666170407141955Ola MS, Alhomida AS, Ferrario CM, Ahmad S. Role of Tissue Renin-angiotensin System and the Chymase/angiotensin-( 1-12) Axis in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Curr Med Chem. 2017;24(28):3104-3114. doi: https://doi.org/10.2174/0929867324666170407141955Qian X, Lin L, Zong Y, et al. Shifts in renin-angiotensin system components, angiogenesis, and oxidative stress-related protein expression in the lamina cribrosa region of streptozotocin-induced diabetic mice. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018;256(3):525-534. doi: https://doi.org/10.1007/s00417-017-3866-8Qian X, Lin L, Zong Y, et al. Shifts in renin-angiotensin system components, angiogenesis, and oxidative stress-related protein expression in the lamina cribrosa region of streptozotocin-induced diabetic mice. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018;256(3):525-534. doi: https://doi.org/10.1007/s00417-017-3866-8Choudhary R, Kapoor MS, Singh A, Bodakhe SH. Therapeutic targets of renin-angiotensin system in ocular disorders. J Curr Ophthalmol. 2017;29(1):7-16. doi: https://doi.org/10.1016/j.joco.2016.09.009Choudhary R, Kapoor MS, Singh A, Bodakhe SH. Therapeutic targets of renin-angiotensin system in ocular disorders. J Curr Ophthalmol. 2017;29(1):7-16. doi: https://doi.org/10.1016/j.joco.2016.09.009Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., и др. Активность ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезе у пациентов с диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии. – 2006. – Т. 122. – №3. – С. 11-14. [Neroev VV, Chesnokova NB, Okhotsimskaia TD, at al. Activity of angiotensin-converting enzyme in the blood and tear of patients with diabetic retinopathy. Annals of ophtalmology. 2006;122(3):11-14 (In Russ.)]Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., и др. Активность ангиотензин-превращающего фермента в крови и слезе у пациентов с диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии. – 2006. – Т. 122. – №3. – С. 11-14. [Neroev VV, Chesnokova NB, Okhotsimskaia TD, at al. Activity of angiotensin-converting enzyme in the blood and tear of patients with diabetic retinopathy. Annals of ophtalmology. 2006;122(3):11-14 (In Russ.)]Danilov SM, Lunsdorf H, Akinbi HT, et al. Lysozyme and bilirubin bind to ACE and regulate its conformation and shedding. Sci Rep. 2016;6:34913. doi: https://doi.org/10.1038/srep34913Danilov SM, Lunsdorf H, Akinbi HT, et al. Lysozyme and bilirubin bind to ACE and regulate its conformation and shedding. Sci Rep. 2016;6:34913. doi: https://doi.org/10.1038/srep34913Campbell DJ. Neprilysin Inhibitors and Bradykinin. Front Med (Lausanne). 2018;5:257. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00257Campbell DJ. Neprilysin Inhibitors and Bradykinin. Front Med (Lausanne). 2018;5:257. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00257

The authors declare that there are no conflicts of interest present.