В 1964 г. S. Fajans впервые использовал тер­мин «диабет зрелого типа у молодых» (Maturity onset diabetes in young people — MODY) для опре­деления непрогрессирующего или малопрогресси­рующего диабета, встречающегося у некоторых детей, подростков, молодых взрослых и связанного с явным семейным анамнезом диабета [8]. В 1974 г. R. Tattersall сообщил о 3 семьях, члены которых страдали этой формой диабета, и доказал аутосомно-доминантный тип наследова­ния [44]. В 1975 г. S. Fajans и R. Tattersall провели дифференциальный диагноз между насле­дованием I типа сахарного диабета (СД) и «диа­бета зрелого типа у молодых», еще раз подтвер­дили аутосомно-доминантное наследование по­следнего и впервые использовали аббревиатуру MODY [45]. MODY также называют «инсулин- независимый сахарный диабет (ИНСД) у моло­дых» (аббревиатура NIDDY). К сожалению, ни одна из аббревиатур не дает полного определе­ния синдрома. Пожалуй, лучшее определение при­надлежит S. Fajans: MODY — это ИНСД у моло­дых с аутосомно-доминантным наследованием.

Распространенность MODY в различных стра­нах и этнических группах достаточно неравномер­на. Так, в Европе среди всех больных СД боль­ные MODY составляют 0,14 % [27, 40]. В попу­ляции американских негров MODY встречается по крайней мере у 10 % [48]. Из всех больных СД в Южной Индии 4,8 % имеют данное заболева­ние [30]. Среди больных ИНСД имеют MODY 10 % пациентов в южноафриканской популяции индусов, 18,5 % больных в Южной Индии [1, 30]. Таким образом, частота встречаемости MODY сре­ди пациентов с ИНСД в различных популяциях варьирует от 0,15 до 18,5 % ,[4].

В связи с доказанным аутосомно-доминантным наследованием с 95 % пенетрантностью, ранним началом заболевания и наличием родословных с большим количеством пораженных заболеванием поколений MODY является самой лучшей моделью для молекулярно-генетических исследований ИНСД. В зарубежной литературе описаны не­сколько родословных (НО, ТЕ, RW) с доказанным MODY. Самой большой и хорошо изученной яв­ляется семья RW, наблюдающаяся с 1958 г., со­стоящая из 5 поколений и 275 членов, из кото­рых 45 имеют СД и 7 — нарушенную толерант­ность к углеводам [11]. Как любое генетическое заболевание MODY может встречаться в споради­ческой форме (по данным G. Panzram и W. Adolph [40], в Восточной Германии 19% всех заболева­ний MODY носят спорадический характер).

С учетом наследственного характера заболева­ния в последнее время были предприняты много­численные генетические исследования, посвящен­ные поиску генов, ответственных за развитие MODY. Известная гетерогенность MODY, в част­ности различия в инсулиновой секреции, позво­ляет предполагать наличие нескольких генетиче­ских маркеров заболевания. В отличие от СД I типа MODY не связан с HLA-фенотипом [4, 14, 34, 40]. В случае гипоинсулинемического сек­реторного ответа при генетическом скрининге семьи RW исключено влияние генов инсулина, глюкагона, инсулинового рецептора, изоформ бел­ков— переносчиков глюкозы, GaUT 1, 2, 3, 4, гексокиназы I, низкочувствительного рецептора липопротеина, аполипопротеина A^mAiv и CiCnE комплексов, аполипопротеина Аи и В, печеночных липопротеинлипаз, амилазы. Определено, что ген, ответственный за развитие MODY, находится на длинном плече хромосомы 20q и сцеплен с адено­зиндезаминазным и D20, S16 локусами [16]. При гиперинсулинемическом ответе обнаружено до­полнительное включение — так называемый «—» аллель s — полиморфизм гена рецептора инсу­лина, представленный в участке рецептора, коди­рующем 0-цепь, между парами 2744 и 2963 и яв­ляющегося включением в пару 500 основных нук­леотидов комплементарного ДНК. Это включение редко для кавказоидов, но присутствует с часто­той 30 % в популяции американских негров [37].

В некоторых родословных больных MODY уста­новлена секреция мутантных инсулинов: описана замена лейцина на фенилаланин в 25 позиции

К диагностическим критериям MODY следует отнести инсулиннезависимость, начало развития болезни до 25-летнего возраста, аутосомно-до­минантное наследование (больные ИНСД в 3 поко­лениях или более), отсутствие кетоза, возмож­ность нормализации базальной гипергликемии в течение как минимум 2 лет без назначения инсу­лина, отсутствие антител к 0-клеткам поджелу­дочной железы [11, 12, 16, 27, 45]. Таким обра­зом, отсутствие антител к 0-клеткам и связанных

Дефект

▼ продукция инсулина

Синтез мутантных инсулинов

Дефект

секреция инсулина

Гипоинсули- немическии ответ

Дефект Г

активность инсулина

Проявление инсулин-резис- тентности на пострецептор­ном уровне - определяет вариабельность проявления МОНУ

Рис. 1. Возможные генетические дефекты, приводящие к раз­витию MODY.

инсулинзависимым СД (ИЗСД) антигенов DR3, DR4 позволяет предполагать, что MODY — не есть следствие аутоиммунной 0-клеточной деструкции [40, 48].

В детском, подростковом возрасте пациентам с MODY зачастую ошибочно ставится диагноз СД I типа и назначается без необходимости инсулин.

В начальном периоде заболевание медленно про­грессирует от нормальной до нарушенной глюкоз­ной толерантности, далее до диабетической глю­козной толерантности с базальной гиперглике­мией. Максимальная длительность этого периода составляет 18 лет [10]. Медленное прогрессиро­вание заболевания может привести к декомпенса­ции с быстро увеличивающейся гипергликемией. В конкретном клиническом случае возможен широ­кий спектр проявлений MODY. Поэтому, несмотря на многочисленные исследования, MODY диагно­стируется у таких пациентов в среднем или даже старческом возрасте. Чаще всего диагноз MODY ставится при исследовании гликемии у молодых членов семей, имеющих больных ИНСД в 2 поко­лениях и более. У некоторых молодых пациентов симптомы диабета появляются при присоединении интеркуррентной инфекции (так называемый ин­фекционный стресс). Другие пациенты с MODY (особенно подростки, страдающие ожирением) имеют более высокий уровень базальной гипер­гликемии и/или более быстрое прогрессирование заболевания с ранних лет. Нормальная масса не исключает наличия MODY, хотя в некоторых группах ожирение встречается у 25—55 % [8, 20, 39]. В популяции американских негров [48] описаны пациенты, у которых развиваются острые диабетические симптомы, купируемые инсулином, но в дальнейшем заболевание имеет инсулинне- зависимый характер в течение месяцев и лет. Рассматривая заболевание в таких случаях как атипичный вариант MODY, необходимо диффере: пировать этот подтип с ИЗСД по клиническим, на следственным, иммунологическим, генетическим и метаболическим характеристикам.

Гетерогенность заболевания позволяет предпо дожить дефекты по крайней мере на 3 уровнях (рис. 1).

Генетически детерминированный дефект секре­ции инсулина (т. е. неспособность повышать уро­вень инсулина адекватно гликемии), по-видимому, первичен в этиологии заболевания. Отсроченность проявления дефекта можно объяснить повышен­ной чувствительностью к инсулину в детстве. В норме дети имеют более низкий инсулиновый ответ на введение глюкозы, чем подростки или взрослые. Таким образом, даже генетически детер­минированный сниженный инсулиновый ответ на глюкозу может быть связан с нормальной толе­рантностью к углеводам в детстве. Когда масса тела увеличивается из-за роста и с началом пубер­тата, чувствительность к инсулину физиологически уменьшается и компенсаторно повышается секре­торный ответ инсулина на введение углеводов. Истощение инсулиновой секреции, снижение толе­рантности к углеводам ведут к проявлению диа­бета в случае MODY [11]. Персистирующая ги­пергликемия еще больше нарушает секреторную способность 0-клеток [13, 33]. У большинства опи­санных семей с MODY отсутствует I фаза инсу­линовой секреции, имеется отсроченный и/или сни­женный инсулинсекреторный ответ [11, 48]. После многих лет диабета у некоторых больных MODY инсулиновая секреция может стать такой же низ­кой, как при I типе СД. Тем не менее снижение секреторной активности 0-клеток и тяжесть мета­болических нарушений позволяют дифференциро­вать эти типы: при ИЗСД период от начала заболевания до декомпенсации с назначением ин­сулина составляет от месяца до 2, редко до 5— 6 лет, при II типе или MODY этот период длится несколько лет или даже десятилетия (до 25 лет).

Влияет ли ожирение на секреторный ответ ин­сулина при MODY? По результатам СГТТ при наличии явной гипергликемии ожирение не влияет на секрецию инсулина из-за неадекватной и исто­щенной секреторной способности 0-клеток [22,23]. Индусы с MODY вне зависимости от наличия ожирения имеют сниженный уровень С-пептида и инсулиновый ответ на глюкозу. Разница между больными диабетом и пациентами без диабета была более выражена в группе лиц с ожирением, несмотря на то что последние имели более низ­кую гипергликемию (6,5 ммоль/л против 12 ммоль/л) [31 ].

При изучении инсулинового ответа на глюкозу у потомков больных MODY обнаружено сниже­ние секреции у детей с избыточной массой. Хотя в большинстве случаев у пациентов с гипергли­кемией 8—11,1 ммоль/л и выше подъем уровня инсулина в ответ на введение глюкозы очень низкий, иногда документируется нормальный или высокий инсулиносекреторный ответ. В последнем случае при отсутствии инсулинрезистентности до­казана секреция мутантных инсулинов (см. выше). Гиперинсулинемия в этом случае — результат сни­женного клиренса инсулина-мутанта и компенса­торного повышения инсулиновой секреции. Пред­полагают, что у некоторых больных MODY в осно­ве заболевания лежит секреция мутантного ин­сулина, комбинированная с дефектом инсулиновой секреции [2, 11].

У пациентов из различных семей с MODY, но с одинаково нарушенной толерантностью к углево­дам обнаруживается широкий спектр инсулино­вого ответа на введение глюкозы, варьирующий от очень низкого до очень высокого [9, 25, 41, 42]. Гетерогенность секреторной способности 0-клеток у пациентов с MODY связана с различной чувствительностью и резистентностью к инсулину. В норме увеличение пострецепторной активности инсулина препятствует возникновению инсулино­вой резистентности при повышении гликемии. При инсулиновой резистентности эта связь нарушает­ся [5].

В механизме инсулиновой резистентности при ИНСД следует выделить 3 группы причин: ано­мальный 0-клеточный секреторный продукт; цир­куляция антагонистов инсулина; дефект актив­ности инсулина на уровне клетки-мишени.

Следствием инсулиновой резистентности явля­ются снижение связывания инсулина (за счет снижения числа инсулиновых рецепторов) и пост­рецепторный дефект активности инсулина на уров­не клетки-мишени [38]. У пациентов с MODY с высокой гипергликемией имеется явная инсулин- резистентность за счет дефекта активности инсу­лина на пострецепторном уровне [3]. У пациентов со спорадическим характером MODY снижено "ко­личество инсулиновых рецепторов [24]. W. Winter и соавт. [48] сообщают о снижении аффинности инсулиновых рецепторов в популяции американ­ских негров с MODY; в группе индусов с MODY снижено связывание инсулина на моноцитах [35]. У некоторых пациентов с MODY отмечается бо­лее высокая инсулинрезистентность, чем у боль­ных ИНСД [32]. В то же время известно, что инсулинрезистентность не является постоянным спутником всех больных MODY. Так, в родослов­ной RW отмечена нормальная чувствительность к инсулину и отсутствие инсулинрезистентности у больных [11]. У молодых американских негров число инсулиновых рецепторов было повышено, но инсулиновая аффинность снижена так, что про­цент связывания инсулина оставался нормальным [39, 48].

Каким бы ни был механизм инсулинрезистент­ности у пациентов с MODY, инсулиновый ответ на пищевую нагрузку всегда был недостаточен для обеспечения нормальной толерантности к углево­дам. Это предполагает, что СД развивается толь­ко у тех пациентов, которые имеют дополнитель­ный 0-клеточный дефект, т. е. недостаточный 0-кле- точный резерв и секреторную способность. Отсут­ствие клинических и in vitro признаков инсули­новой резистентности и нормальное число инсу­линовых рецепторов подтверждают эту гипотезу у многих пациентов с MODY.

Касаясь особенностей биохимического профиля у больных MODY, следует отметить возможную гипертриглицеридемию и снижение уровня HDA-холестерола вне зависимости от избытка массы [23, 40]. У больных MODY с ретинопатией отмечена гипомагнезиемия, являющаяся, по-види­мому, вторичной по отношению к гипергликемии [23].

Сосудистые осложнения при MODY как при I, так и II типе СД нетипичны для всех больных, возможно вследствие генетической гетерогенности, предрасполагающей к ангиопатиям вообще. Мик­ро- и макроангиопатии встречаются с относитель­но высокой частотой в одних семьях [6, 7, 19, 21, 47] (см. таблицу), в то время как члены других семей счастливо избегают подобных ослож­нений. [28]. Чаще всего низкая частота ангиопа­тий наблюдается у пациентов с MODY при отно­сительно невысокой гипергликемии (менее 7,8 ммоль/л). Доказательством редких сосудистых осложнений у пациентов с MODY и низкой гипер­гликемией может служить отсутствие утолщения

Частота (в %) ангиопатий у больных МОДУ в различных этнических группах

базальной мембраны при иммуногистологическом исследовании [29].

Однако имеются сообщения о тяжелых сосу­дистых осложнениях: у 2 молодых пациентов с MODY развилась тяжелая ретинопатия [43] и у одного из них — нефропатия [46]; в семье с MODY, имеющей в 15 поколениях 30 больных СД с нарушенной толерантностью к углеводам, 6 пациентов имели пролиферативную ретинопа­тию, нефропатию, в то время как у 20 человек, несмотря на десятилетия заболевания, сосудистых осложнений не было [15].

Влияние длительности диабета на увеличение частоты сосудистых осложнений полностью отри­цать нельзя [11]. В 7 семьях с MODY у 34 из 91 больного СД при длительности заболевания менее 15 лет у 12 % пациентов диагностирована макроангиопатия, у 3 % — ретинопатия. У 57 па­циентов с длительностью диабета более 15 лет частота сосудистых осложнений значительно уве­личивается [30].

Основные принципы лечения MODY такие же, как ИНСД. Необходимо стремиться к достиже­нию эугликемии: этого легче добиться, чем при ИЗСД. Применение одной диетотерапии [26, 30] или диетотерапии в сочетании с сахаропонижаю­щими препаратами позволяет нормализовать гли­кемию и поддерживать ее в течение длитель­ного периода (годы, десятилетия). У некоторых пациентов с MODY, особенно при сочетании с ожирением, сульфотерапия, успешно применяемая в течение 3—25 лет, в дальнейшем не способна снизить базальную гликемию, что вызывает необ­ходимость введения инсулинотерапии [11]. Такие пациенты имеют сниженный базальный и стиму­лированный уровень иммунореактивного инсулина

Рис. 2. Генеалогическое дерево больной К., 15 лет.

I — ИЗСД, 2 — ожирение, 3 — ИНСД, 4 — MODY.

Рис. 3. Результаты пробы с нагрузкой стандартным завтраком у больной К. в возрасте 10 лет (а) и 12 лет (б).

I — ИРИ (в мкЕД/л), 2 — глюкоза (в ммоль/л), 3 — С-пептид (в иг/мл).

(ИРИ) и С-пептида, подобно больным ИЗСД. У пациентов без ожирения это сопровождается несомненной нормальной чувствительностью к эк­зогенному инсулину [11].

Таким образом, MODY есть форма диабета, при которой абсолютно показано генетическое кон­сультирование, так как известен тип наследования. Скрининг молодых поколений на наличие гипер­гликемии преследует цель раннего начала лече­ния и, возможно, профилактики осложнений.

Приводим собственное наблюдение.

Больная К., 15 лет, наблюдается в детском отделении Института диабета ЭНЦ РАМН в течение 5 лет с диагнозом: ИНСД (тип MODY).

Ребенок от 1-й беременности, своевременных самостоятель­ных родов. Масса тела при рождении 3300 г, длина тела 51 см. Период новорожденности без особенностей. На грудном вскармливании до 2 мес жизни. Психомоторное развитие по возрасту. Перенесенные заболевания: экссудативный диатез до года, частые респираторные заболевания с 1,5 до 3,5 лет, дважды осложненные отитом, ветряная оспа, краснуха, скар­латина; с 6 лет — хронический тонзиллит.

Наследственность: мать с 29-летнего возраста больна СД. Заболевание диагностировано во время беременности, в те­чение первых 5 лет лечение диетой и сульфаниламидными препаратами, затем переведена на инсулинотерапию. По ли­нии матери в трех поколениях у родственников диагностирован в возрасте от 22 до 70 лет ИНСД. У отца больной экзогенно­конституциональное ожирение, гипертоническая болезнь, нару­шенная толерантность к углеводам. Наследственность по ожи­рению отягощена и по материнской линии. У сибса боль­ной, 11 лет, также экзогенно-конституциональное ожирение и нарушение толерантности к углеводам (рис. 2).

В возрасте 10 лет у больной К. появились слабость, голо­вокружение, раздражительность на фоне базальной гипер­гликемии (8,8—11,6 ммоль/л). При обследовании в детском отделении: гликемия колебалась от 8,6 до 16,0 ммоль/л в те­чение дня, суточная глюкозурия от 1,6 до 2,0 г, реакция на ацетон в моче была отрицательная. Результаты пробы с нагрузкой стандартным завтраком представлены на рис. 3, а.

Уровень антител к инсулину по связыванию меченного l2SI инсулина сывороткой здорового — 3,9 % (норма до 5 %).

На основании проведенного обследования диагностирован ИНСД. Назначена диета с исключением легкоусвояемых угле­водов, манинил в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, сахаропони­жающие травы. Через 6 мес на фоне базальной гликемии 4,5—5,6 ммоль/л манинил был отмечен, больная продолжала соблюдать диету.

В возрасте 12 лет после перенесенного гриппа появи­лись опоясывающие боли в животе, рвота, тошнота, а через неделю — жажда, полиурия, слабость. Базальная гликемия 9,6 ммоль/л. При повторном клиническом обследовании гли­кемия в течение дня составляла 3,4—20 ммоль/л, суточная глюкозурия от 0,9 до 35,4 г, реакция на ацетон в моче отрицательная. Результаты пробы с нагрузкой стандартным завтраком представлены на рис. 3, б.

Уровень антител к инсулину — 4 %.

Данные ультразвукового исследования поджелудочной же­лезы: головка — 1,7 см, тело— 1,3 см, хвост— 1,3 см, струк­тура гомогенна, несколько уплотнена. При осмотре глазного дна отмечены полнокровие и неравномерная извитость вен, единичные микроаневризмы, отеки.

В связи с декомпенсацией СД больной вновь назначена терапия манинилом в дозе 7,5 мг/сут. Дальнейшее ежеме­сячное наблюдение показало снижение базальной гликемии до 5—6 ммоль/л, стимулированной гликемии — до 8,0 ммоль/л.

В возрасте 14 лет обследована третий раз. Физическое развитие девочки соответствует возрасту. Масса тела 50 кг, длина тела 158 см. Половая формула: АХ2, РЗ, МАЗ, Me — регулярные с 11 лет. Базальная гликемия 3,9—5,8 ммоль/л, в течение дня до 6,5 ммоль/л, аглюкозурия. Базальный уро­вень ИРИ — 15 мкЕД/мл.

В лаборатории тканевого типирования Института имму­нологии (зав.— канд. мед. наук В. В. Яздовский) проведено HLA-типирование у ребенка, ее родителей и сибса 11 лет.

Обнаружены следующие антигены:

Больная    К — А2.3  В7,27,  DR1.3,  DQ1.3,  DRw52

Сибс          — А2.3,    В7.27,  DR1.3,  DQ1.3,  DRw52

Мать          — А2,3,    В7,     DR3,       DQ2.3,   DRw52,53

Отец          — А2,     В27,     DR1,7,    DQ1.2,  DRw52,53.

В диабетологическом отделении (зав. группой самоконт­роля — канд. мед. наук М. Б. Анциферов) ЭНЦ РАМН иссле­дована чувствительность к инсулину клемп-методом на аппара­те <Биостатор» у больной, ее брата, матери. Скорость утили­зации глюкозы тканями у больной К., ее брата и матери соот­ветственно составляла 6,01; 6,96; 2,4 мг/кг в 1 мин (при норме 7,0 мг/кг в 1 мин).

Таким образом, под нашим наблюдением нахо­дилась больная, в родословной которой по мате­ринской линии в трех поколениях было 8 боль­ных СД, из них 6 больных ИНСД. Дебют забо­левания у ребенка не был манифестным. Тече­ние заболевания было стабильным, отсутствовали эпизоды кетоацидоза, уровень сахара в крови нормализовался на фоне диеты и сахаропонижаю­щих препаратов. В течение 5 лет наблюдения за больной не было показаний назначению инсу- линотерапии. Уровень ИРИ, С-пептида как базаль­ный, так и в ходе пищевой нагрузки был в преде­лах нормы. Чувствительность к инсулину, исследо­ванная с помощью клемп-метода на 5-м году забо­левания, была в пределах нормы у больной К. и ее брата и снижена у матери больной.

Результаты катамнестического наблюдения и обследования больной К- позволили нам диагно­стировать редко встречающийся у детей тип СД — MODY.

HLA-типирование показало идентичность анти­генов у больной К. и ее сибса, 11 лет, имеющего нарушенную толерантность к углеводам. У детей, так же как у матери, обнаружен антиген DR3, который ассоциируется с риском развития инсу- линзависимости (относительный риск — 2,1). На­личие антигена DR3 в фенотипе у больной К. не исключает возможности развития у нее инсу- линзависимости в будущем.