Проведено исследование открытого типа, без контрольной группы, его продолжительность составила 12 мес. Клинический и гормональный статус обследованных представлен в табл. 1.

В исследование было включено 18 взрослых больных гипопитуитаризмом с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза (9 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 21 года до 40 лет (в среднем 28,9 ± 5,7 года).

Изучаемую группу составили 17 больных с идиопатической недостаточностьтю СТГ с детства и 1 — после удаления краниофарингиомы в детстве. Гипопитуитаризм проявлялся недостаточностью следующих гормонов: СТГ, ТТГ, АКТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ — у 1 пациента, СТГ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ - у 5, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ - у 5, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ - у 2, СТГ, ЛГ, ФСГ - у 3, СТГ, АКТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ - у 2.

Таблица 1. Клинический и гормональный статус больных гипопитуитаризмом с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза до лечения

Примечание. SDS — коэффициент стандартного отклонения; м. — мужчины; ж. — женщины. В скобках — пределы колебаний.

У обследованных наблюдалось выраженное отставание в росте (рост в среднем составлял ± 10,7 см), средний показатель SDS роста составлял —4,6 ± 1,7. Показатель массы тела (в среднем 54,6 ± 11,1 кг) и индекс массы тела — ИМТ (в среднем 24,1 ±3,0 кг/м2) были повышены у 6 пациентов. У 3 женщин и 3 мужчин ИМТ был выше 25 кг/м2. Костные зоны роста не были полностью закрыты у 5 пациентов (у 3 мужчин и 2 женщин). Половое развитие у всех пациентов отставало. У всех пациентов была повторно подтверждена недостаточная секреция СТГ с помощью инсулиновой пробы с пиком выброса СТГ в среднем 0,6 ± 0,47 нг/мл, а также с низким уровнем инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1), количество которого в крови составляло в среднем 41,6 ± 27,0 нг/мл. 14 больных гипопитуитаризмом в детстве получали лечение препаратами ГР и необходимую заместительную терапию другими гормонами. Перед включением в исследование больные не принимали препаратов ГР несколько лет.

В ходе исследования перед лечением ГР, через 6 и 12 мес определяли следующие антропометрические показатели: рост (стадиометром международного стандарта "Holtain Limited Crymych, Dyfed"), массу тела (электронными весами "Soehnle"), ИМТ, соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ). На аппарате "Bodystat 1500" (Великобритания) исследовали композицию тела обследуемых, определяя тощую, жировую, водяную массу (в кг), основной обмен (в ккал/сут).

Радиоиммунным методом с помощью коммерческих наборов "Polatom" (Польша) и "Immunotech" (Чехия) в сыворотке крови определяли содержание следующих гормонов: ГР (СТГ), трийодти- ронина (Т3), свободного тироксина (Т4), ТТГ, ИРФ-1, кортизола, Л Г, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, прогестерона.

После получения информированного согласия на участие в исследовании определяли все указанные показатели и пациентам назначали препарат рекомбинантного ГР Биосома ("Биофа", Литва) по 12 ME в неделю (по 2 ME 6 раз в неделю подкожно в бедро с чередованием мест инъекций, в вечернее время перед сном). Антропометрические показатели, композицию тела, количество гормонов в сыворотке крови определяли до начала лечения и через 6 и 12 мес лечения.

Анализ полученных данных проводили с использованием статистической программы "Statis- tica" (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде средних арифметических и ошибки среднего (М ± SD). Критический уровень значимости различий принимали равным 0,05.

В период лечения ГР биосома достоверно увеличился рост больных за 12 мес в среднем со

За время лечения достоверно увеличились как масса тела — с 54,9 до 56,6 ±11,8 кг за 6 мес (р < 0,01) и до 58,2 ± 12,6 кг (р < 0,01) за 12 мес, так и ИМТ — с 24,1 ± 3,0 до 24,7 ± 3,3 кг/м2 за 6 мес (р < 0,05) и до 24,8 ± 3,6 кг/м2 (р < 0,05) за 12 мес (см. табл. 2). В то же время соотношение ОТ/ОБ уменьшилось с 0,85 ± 0,08 до 0,80 ± 0,06 за 6 мес (р < 0,001) и оставалось таким же через 12 мес (р < 0,01) (см. табл. 2).

Жировая масса тела в течение года лечения ГР биосома достоверно не менялась. Однако очень важно, что во время лечения ГР достоверно увеличивалась тощая и водяная масса тела. Тощая масса тела за 12 мес лечения увеличилась с 39,8 ± 12,6 до

Важно, что во время лечения ГР биосома постоянно увеличивался основной обмен — от

В итоге, лечение ГР биосома привело к увеличению роста (при еще открытых зонах роста), массы тела, ИМТ, тощей и водяной массы тела, основного обмена, уменьшению соотношения ОТ/ОБ. Изменения в большинстве случаев были более выражены за первые 6 мес лечения. Исключение составляет основной обмен, постоянно увеличивавшийся до 12-го месяца.

Таблица 2. Изменение антропометрических показателей и композиции тела на фоне лечения ГР биосома (ЛГ ± SD)

Примечание. Здесь и в табл. 3: р{ — достоверные различия между 0-м и 6-м месяцем лечения; р2 — между 0-м и 12-м месяцем; р3 — между 6-м и 12 месяцем; нд — недостоверно.

В нескольких исследованиях было установлен- но, что взрослые с соматотропной недостаточностью обладают чаще всего обладают субнормальным основным обменом, зависящим от функции щитовидной железы, активности симпатической системы, количества тощей массы тела. Лечение же препаратами ГР увеличивает основной обмен как у больных с соматотропной недостаточностью, ожирением, так и у здоровых испытуемых [11, 14].

По данным большинства авторов, лечение препаратами ГР взрослых с соматотропной недостаточностью, действуя липолитически, значительно снижает жировую массу тела, а также увеличивает тощую массу тела. Установленные изменения были наиболее значительными до 6-го месяца лечения ГР [2, 5, 7].

ГР — важный фактор, регулирующий жировую массу в течение всей жизни. У больных с соматотропной недостаточностью количество подкожного жира (при исследовании с помощью компьютерной томографии) составляет примерно 75%, а количество интраабдоминального жира — на 84% больше, чем у здоровых лиц. Большинство больных с соматотропной недостаточностью отличают тучность, меньшее количество тощей массы тела, низкая масса скелетных мышц, меньшее количество экстрацеллюлярной жидкости. Характерна меньшая физическая сила, пониженная минеральная плотность костей. В нескольких плацебо-контро- лируемых исследованиях было установлено, что лечение больных с соматотропной недостаточностью препаратами ГР (0,5—3,6 ME на 1 м2 поверхности тела в сутки) нормализовало композицию тела: за 4—6 мес на 10% увеличивало тощую массу тела, массу мышц ног, снижало общее количество жировой массы тела (около 5 кг), количество подкожного и висцерального жира, влияло на гомеостаз водяной массы тела. Наибольшие изменения обычно отмечались во время первых месяцев лечения ГР [3].

По нашим данным на 1 количество жировой массы за 12 мес лечения ГР биосома у 3 обследуемых уменьшилось на 2—3 кг, а у некоторых оно даже увеличилось. Среднее количество жировой массы тела в группе обследованных не менялось возможно, из-за небольшой дозы ГР.

Таблица 3. Динамика уровня гормонов в крови на фоне лечения ГР биосома (ЛГ ± SD)

В ходе лечения ГР биосома оценивали динамику количества СТГ, ТТГ, свободного Т4, Т3, кортизола в крови. До лечения была выявлена недостаточность секреции соматотропной оси — сниженный ответ СТГ на стимуляцию инсулином, низкий уровень медиатора СТГ (ИРФ-1) — в среднем 41,6 ± 27 нг/мл (нормальный уровень у лиц старше 20 лет 92—423 нг/мл). Во время лечения ГР биосома количество СТГ в крови не менялось, уровень же ИРФ-1 постоянно повышался — за 6 мес до 90,9 ±51,7 нг/мл (р = 0,0001), за 12 мес — до 113,9 ± 73,3 нг/мл (р = 0,001) (табл. 3). Увеличение уровня ИРФ-1 в крови указывает на эффективность лечения препаратом Биосома, а также отражает биологические эффекты экзогенного СТГ на уровне органов-мишеней. Определение количества ИРФ-1 помогает мониторингу дозы ГР [5, 6].

До лечения были выявлены низкие уровни гонадотропинов, а также половых гормонов в крови, которые в ходе лечения не менялись. Уровень кортизола в крови утром до лечения был нормальным и составлял в среднем 229,3 ± 156,9 нмоль/л, а в ходе лечения достоверно не менялся (см. табл. 3, рисунок). Во время инсулиновой пробы ответная секреция кортизола была нормальной — пик в среднем до 475,2 ± 170,4 нмоль/л. Однако у 4 больных базальный уровень и ответная секреция кортизола на стимуляцию инсулином были снижены.

До лечения определяли функциональную активность гипофизарно-щитовидной оси: средние уровни ТТГ и свободного Т4 в крови были нормальными и составляли 1,0 ± 1,3 мМЕ/л и 13,7 ± 3,3 пмоль/л соответственно, в то же время средний уровень Т3 в крови был ниже нормы и составил 0,8 ± 0,3 нмоль/л (см. табл. 3). У части обследованных был выявлен центральный гипотиреоз, и они получали заместительную терапию Т4. На фоне лечения ГР биосома средний уровень ТТГ не менялся, средний уровень свободного Т4 в крови достоверно снижался в границах нормы в среднем до

На такие же изменения указывают и другие авторы. В нескольких исследованиях было установление, что экзогенный ГР увеличивает периферическую конверсию общего и свободного Т4 в Т3 как у здоровых лиц, так и у больных с соматотропной недостаточностью и центральным гипотиреозом. Авторы предполагают, что существует тесная связь между осью ГР—ИРФ-1 и тиреоидными гормонами [5, 6].

Похожие изменения были выявлены у здоровых молодых людей при кратковременном введении им ГР (0,1 МЕ/кг в течение 10 дней) [13] и у женщин с ожирением (0,09 МЕ/кг идеальной массы 5 нед) [7]. Количество Т3 в крови увеличилось на 15 и 24% соответственно. У женщин на 20% увеличилось также потребление энергии.

ГР и гормоны щитовидной железы оказывают многогранное действие на обмен веществ. Эти 2 гормональные системы взаимодействуют между собой: Т3 стимулирует транскрипцию гена ГР, секрецию ГР и уровень мРНК, увеличивает количество рецепторов ИРФ-1, экспресию мРНК ИРФ-1. Как ГР, так и Т3 похоже действуют на кардиоваскулярную систему, обмен жиров, расходование энергии, однако обладают различными специфическими свойствами [3, 12].

Лечение ГР стимулирует периферическую конверсию Т4 в Т3. Снижение количества Т4 во время лечения ГР больных с гипопитуитаризмом указывает на проявление бывшего до лечения субклинического центрального гипотиреоза. Авторы предполагают, что нормальная соматотропная функция является существенным фактором нормального метаболизма йодтиронинов [10].

В начале лечения ГР биосома у некоторых больных гипопитуитаризмом наблюдалась отечность век и ног. Данные явления были преходящими и существенно не отражались на общем состоянии пациентов.

Таким образом, по данным нашего исследования, лечение взрослых больных гипопитуитаризмом с множественной недостаточностью гормонов аденогипофиза (в том числе и с соматотропной недостаточностью) малыми дозами (2 МЕ/сут) препарата рекомбинантного ГР Биосома увеличивало рост (при открытых зонах роста), основной обмен, массу тела, ИМТ, уменьшало соотношение ОТ/ОБ, положительно меняло композицию тела (увеличивало тощую и водяную массу), гормональные показатели, улучшало общее самочувствие, внешность, мышечную силу, психологическое самочувствие.