problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl200652139-47problendo-10841Research ArticleОбзорыReviewsУниверсальная и комплексная энзимология ароматазыAromatase: universal and complex enzymologyЯсинскаяИ. М.YasinskayaI. M.
Кафедра биохимии
probl@endojournals.ruСумбаевВ. В.SumbayevV. V.
Кафедра биохимии
probl@endojournals.ru<p>Одесский национальный университет им. И. И. Мечникова</p>Украина<p>I.I. Mechnikov Odessa National University </p>Ukraine200615022006521ТОМ 52, №1 (2006)3947Copyright © Ясинская И.М., Сумбаев В.В., 20062006Ясинская И.М., Сумбаев В.В.Yasinskaya I.M., Sumbayev V.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/10841
Цитохром Р-450-ароматаза (цитохром Р-450 XIXA1, КФ 1.14.14.1) является ключевым ферментом биосинтеза эстрогенов. Это единственный фермент, катализирующий процессы, приводящие к ароматизации первого кольца стероидного ядра, и, следовательно, дающий начало эстрогенам — эстрону, эстрадиолу и эстриолу. Другие эстрогены — эстриол, эквилин и эквиленин — образуются главным образом путем гидроксилирования или дегидрирования эстрадиола, поэтому ароматазу можно считать единственным ферментом, лимитирующим образование эстрогенов.
Cytochrome P-450 aromatase (cytochrome P-450 XIXA1, EC 1.14.14.1) is a key enzyme of estrogen biosynthesis. This is the only enzyme that catalyzes the processes leading to aromatization of the first ring of the steroid nucleus, and, therefore, gives rise to estrogens - estrone, estradiol and estriol. Other estrogens - estriol, equiline and equilenine - are formed mainly by hydroxylation or dehydrogenation of estradiol, so aromatase can be considered the only enzyme that limits the formation of estrogen.
ароматазаP450эстрогеныaromataseP450estrogens
Биосинтез эстрогенов осуществляется в различных органах и тканях большинства позвоночных обоего пола [1]. У самок позвоночных и у женщин эстрогены синтезируются главным образом в яичниках (клетки зернистого слоя фолликулярного эпителия) [2], а также в жировой ткани, эндометрии матки, головном мозге (миндалевидное тело, предоптический отдел, гипоталамус), плаценте, корковом веществе надпочечников, в фибробластах кожи, мышцах и клетках костной ткани [3—7]. У самцов позвоночных и у мужчин синтез эстрогенов имеет место в жировой ткани, головном мозге (в тех же отделах, что и у самок позвоночных и женщин), семенниках (в клетках Лейдига и в клетках Сертоли), корковом веществе надпочечников, фибробластах кожи, мышцах и клетках костной ткани [3—6, 8, 9].
Эстрогены синтезируются из андрогенов. Превращению подвергаются андростендион, тестостерон и реже — их 16-гидроксипроизводные [10]. Андростендион превращается в эстрон, тестостерон — в эстрадиол, а их 16-гидроксипроизводные — в 16- оксиэстрон и эстриол соответственно [11].
Несмотря на то что в яичниках каталитическому действию ароматазы подвергается главным образом тестостерон, основным ее субстратом в организме в целом является андростендион. Это обусловливает преимущественное экстрагонадное образование эстрона, который затем может быть восстановлен в более мощный эстроген — эстрадиол — при участии 17~гидроксистероиддегидрогеназы. Ароматаза гидроксилирует субстрат в положении 19 (трижды) и в положении 2 (однократно), что приводит к отщеплению 19-го углеродного атома, сопровождающемуся ароматизацией первого кольца стероидного ядра [10, 12—23].
Схема, обобщающая ароматазную реакцию и биосинтез эстрогенов, представлена на рис. 1.
Мол. масса фермента составляет 55 кД [24]. Гем в структуре ароматазы удерживается тиоловыми группами остатков цистеина, т. е. является ти- олсвязанным [25, 26]. Пятый координационный лиганд геминового железа, обусловливающий максимум светопоглощения гемопротеида (450 нм), является тиолатным анионом в составе консервативного цистеина 437, находящегося в гемсвязы- вающей области ароматазы [27]. При разрушении фермента он, как и все изоформы цитохрома Р- 450, превращается в цитохром Р-420 (максимум светопоглощения 420 нм). Превращение фермента из формы Р-450 в форму Р-420 является первой стадией его распада. Переход цитохрома Р-450 в цитохром Р-420 обусловлен замещением тиолатно- го аниона имидазольной группой гистидина, в результате которого фермент утрачивает каталитическую активность [28].
Ароматаза, как и другие изоформы цитохрома Р-450, является гемопротеидом. В настоящее время известно, что аминокислотная последовательность изученных изоформ идентична примерно на 20% [28, 29]. Кристаллографические исследования большого количества изоформ цитохрома Р-450 показали, что, несмотря на такую вариабельность, общая топография и конформация ферментов данного суперсемейства сходны. Наибольшее сходство наблюдается в структуре участка апофермента, ответственного за связывание гема, что обусловливает общность механизма транспорта электронов и протонов, а также активации кислорода для всех изоформ цитохрома Р-450 [30]. Установлено, что аминокислотная последовательность ароматазы примерно на 30% гомологична по отношению к другим изоформам цитохрома Р-450, а с ферментами данной группы, участвующими в стероидогенезе, она сходна всего на 17,9—23,5 % [31]. Данная гомология распространяется именно на гемсвязывающий регион фермента [32].
Ароматаза является мономерным мембраносвязанным ферментом, как и все эукариотические изоформы цитохрома Р-450 [33]. Наиболее охарактеризованной является ароматаза лошади и человека. Фермент состоит из 503 аминокислотных остатков [34—36] и имеет атипичный N-конец по сравнению с другими микросомальными изоформами цитохрома Р-450. Микросомальные изоформы цитохрома Р-450 характеризуются гидрофобным N-концом, выполняющим функцию "заяко- ривания" фермента на мембране, в то время как у ароматазы гидрофобным является только субдомен С в составе N-конца. Ему предшествует более гидрофильный субдомен В, что нетипично для других микросомальных изоформ цитохрома Р-450. Субдомен В в структуре N-конца ароматазы содержит последовательности, способные формировать амфифильную спираль. Субдомен С непосредственно входит в мембрану, в то время как субдомен В, содержащий два кислых аминокислотных остатка, препятствует дальнейшему вхождению фермента в мембрану и "заякоривает" его [37].
Следует отметить, что ароматаза форели содержит в своем N-конце 19 дополнительных аминокислотных остатков, формирующих субдомен А, который в целом гидрофобен. Однако из-за наличия в данном субдомене аргинина в положении 10 он может лишь частично внедряться в мембрану [37]. Положение субдоменов N-конца ароматазы (включая субдомен А) в мембране показано на рис. 2.
Исследование структурной организации ароматазы представляет особый интерес, так как играет первостепенную роль в поиске высокоспецифичных ингибиторов данного фермента, что необходимо для химиотерапии эстрогензависимых злокачественных новообразований.
Наиболее приемлемым путем выявления новых ингибиторов ароматазы человека in vitro является скрининг химических соединений, основанный на данных о структуре субстрата, а также на сравнительном анализе их воздействия на ароматазу, выделенную из источников животного происхождения. Дизайн наиболее специфичных и используемых в медицинской практике ингибиторов ароматазы можно улучшить при наличии исчерпывающих данных о структуре ее активного центра. В связи с этим моделирование данной части ароматазной молекулы, равно как и всего белка в целом, является необходимым [34].
Данные о структуре ароматазы были получены во многом благодаря сравнительному анализу с растворимыми бактериальными цитохромами — цитохромом P-450camphor (P-450cam), выделенным из Pseudomonas putida, цитохромом Р-450ВМ- 3, полученным из Bacillus megaterium, а-терпено- ловым цитохромом Р-450 Pseudomonas putida (Р- 450terp) и цитохромом Р-450, конвертирующим эритромицин F (P-450eryF) Saccharopolyspora erythreae, которые были получены в кристаллическом виде и хорошо охарактеризованы [38—42]. Главной основой для построения структурной модели ароматазы служил цитохром Р-450ВМ-3 [18].
Теоретическая молекулярная модель ароматазы была предложена S. Graham- Lorence и соавт. [18]. С использованием координатных систем были рассчитаны расположения электростатических и ван- дер-ваальсовых взаимодействий. Эта модель в целом отражает структурную организацию фермента, хотя в недостаточной степени характеризует участок между 150-м и 250-м аминокислотными остатками [34]. Для более полной характеристики молекулярной структуры ароматазы и выявления аминокислотных участков, необходимых для связывания субстрата, Р. Auvray и соавт. [34, 43] использовали иной методический подход — сайт-специфич- ный мутагенез, предполагавший замену определенных аминокислотных остатков на близкие по размеру, но отличные по свойствам. В основу такого мутагенеза положена полимеразная цепная реакция с двумя комплементарными нуклеотидными праймерами, содержащими мутацию. Реакцию проводили с использованием Pfii ДНК полимеразы в течение 16 циклов. Было установлено, что Лиз130, Фен134, Асп309 и Асп476 непосредственно выполняют связывание субстрата (в качестве примера на рис. 3 приведено положение андростендиона в связывающем центре ароматазы). Также в связывании субстрата принимают участие Иле474 и Гис475. Наиболее критическими для поддержания конформации фермента являются Фен320 и Сер470 [34].
Механизм каталитического действия ароматазы
Биосинтез стероидных гормонов происходит главным образом на микросомах и сводится к реакциям гидроксилирования их стероидных предшественников, приводящим к отщеплению алифатических радикалов и образованию полярных продуктов, а также к дегидрогеназным реакциям, обеспечивающим взаимопревращения гидроксильных и кетогрупп [44]. Реакции гидроксилирования осуществляют изоформы цитохрома Р-450, являющиеся конечным пунктом микросомальной цепи переноса электронов [45]. Акцептируя электроны, изоформы цитохрома Р-450 осуществляют гидроксилирование субстрата. Цепь переноса электронов к каталитическому центру ферментов может включать различные компоненты, на основании чего цитохромы Р-450 делятся на четыре основных класса [29]. Ароматаза является представителем четвертого класса изоформ цитохрома Р-450, акцептирующим электроны от НАДФН+Н+ при участии НАДФН+Н+-зависимой цитохром P-450-pe- дуктазы [23, 31, 46, 47].
На рис. 4 представлен механизм каталитического гидроксилирования субстрата, являющийся общим для всех изоформ цитохрома Р-450 [28, 29] независимо от состава цепи переноса электронов. Он включает следующие основные этапы [16]. Геминовое железо, находясь в окисленном состоянии (Fe3+), акцептирует один электрон от НАДФН+Н+, приобретая степень окисления Fe2+. Восстановившись, железо передает электрон кислороду, в результате чего последний превращается в супероксидный радикал [48], способный взаимодействовать с Fe3+ в составе цитохрома Р-450. После связывания Fe3+ с супероксидом образуется неустойчивый комплекс FeOO-, который протонируется с образованием FeOOH. Второй электрон, поставляемый НАДФН+Н+-зависимой цитохром Р-450- редуктазой, разрушает пероксидную связь в составе комплекса FeOOH с образованием радикала FeO* и гидроксил-аниона, акцептирующего протон с образованием воды. Радикал FeO* акцептирует водород от гидроксилируемого участка стероидной молекулы с образованием стероидного радикала и FeOH. Далее образовавшийся стероидный радикал, отнимая гидроксил от геминового железа цитохрома Р-450, превращается в гидроксилированный стероид, а каталитический центр цитохрома Р- 450 готов к приему новых электронов и гидроксилированию следующей молекулы субстрата. Механизм каталитического действия ароматазы, включающий несколько процессов гидроксилирования, идущих по описанной выше схеме, представлен на рис. 5. На схеме отражены пути переноса электронов, протонов и кислорода, а также изменения валентности железа. Данная схема была впервые предложена S. Graham-Lorence и соавт. [18].
Регуляция ароматазной активности
Ароматаза, как и любая другая изоформа цитохрома Р-450, является индуцибельным ферментом [49]. Ее биосинтез на геномном и посттрансляционном уровнях контролируется рядом факторов.
Регуляция активности ароматазы на геномном уровне. Ген ароматазы человека (CYP19) локализован в длинном плече 15-й хромосомы. Он содержит 10 экзонов (I—X), причем только 9 из них (II—X) являются кодирующими [49, 50]. кДНК ароматазы человека содержит 2736 п. н. и кодирует белок с мол. массой 55 кД, состоящий из 503 аминокислотных остатков [34]. Особую роль в изучении молекулярно-генетических механизмов эстрогенообра- зования сыграло доказательство тканевой специфичности регуляции этого процесса, поддерживаемой за счет существования множественных альтернативных промоторов транскрипции гена ароматазы и их селективного использования в отдельных тканях [31, 49, 51, 52]. Так, промотор, активирующий экспрессию ароматазы в плаценте, отстоит на 40 п. н. от сайта инициации транскрипции [53]. Экспрессия гена ароматазы в яичнике человека обеспечивается промотором II, лежащим непосредственно перед сайтом инициации транскрипции и обозначаемым как овариальный. Его особенностью является чувствительность к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) [54, 55]. Промотор II и другой, до сих пор не охарактеризованный промотор активны в жировой ткани, коже и ткани нормальной молочной железы. В данных тканях они не чувствительны к ФСГ и регулируются через посредство цАМФ и глюкокортикоидов, в том числе синтетических (дексаметазон и др.) [56, 57]. Ключ к пониманию механизма сАМР-зависимой активации экспрессии гена ароматазы дает открытие чувствительности промотора II ароматазного гена к CREB (сАМР responsible element binding protein) [58]. Глюкокортикоиды, по всей видимости, индуцируют экспрессию ароматазного гена в виде гормон-рецепторного комплекса, действующего непосредственно как транскрипционный фактор.
В последнее время получены убедительные доказательства в пользу индукции ароматазной активности на геномном уровне при участии стероидогенного фактора (SF-1). Н. Yang и соавт. [59] показали, что промотор II, являющийся предоми- нантным в структуре ароматазного гена, является чувствительным к действию SF-1 в клетках эндо- метриомы человека. Известно также, что в клетках жировой ткани молочной железы на промотор II в составе ароматазного гена воздействует SF-1-подобный фактор, именуемый LRH1 (liver receptor homologue 1). Данный фактор особо активен в проадипоцитах. При дифференцировке последних в зрелые адипоциты уровень экспрессии LRH1 и, соответственно, ароматазы резко снижается благодаря ингибирующему воздействию у-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PPAR-y — peroxysome proliferator activated receptor), гиперэкспрессирующегося и аккумулирующегося в условиях вышеупомянутой дифференцировки [60].
Ген ароматазы жировой ткани молочных желез экспрессируется также при участии дистального, цитокинзависимого промотора 1.4 [50]. Некоторые проинфломаторные цитокины, такие как интер- лейкин-lp (IL-lp), интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухолей a (TNFa), а также фактор TGF-p (Transforming growth factor p) и фактор роста эпидермиса, индуцируют экспрессию ароматазного гена благодаря опосредованному воздействию именно на этот промотор. С другой стороны, показано, что IL-lp не оказывает какого-либо влияния на активность ароматазы в клетках эндометриомы человека, что свидетельствует о тканевой специфичности чувствительности ароматазного гена к цитокинам [61—64].
Интересна роль простагландинов (PG, в частности PGE2) в индукции экспрессии ароматазы в клетках жировой ткани молочной железы. В работах С. Clyne и некоторых других авторов [65, 66] показано, что PGE2 является мощным активатором экспрессии ароматазного гена в данных клетках. Механизм данного процесса остается неизвестным, но его роль, по всей видимости, занимает одно из центральных мест в активации биосинтеза эстрогенов в жировой ткани молочной железы. Так, установлено, что действие TNFa, который сам по себе способен активировать экспрессию ароматазного гена как цитокин, на клетки жировой ткани молочной железы приводит к активации циклооксигеназы 2 и простагландинсинтазы — ключевых ферментов биосинтеза простагландинов. Исходя из этих данных можно предположить, что PGE2, а возможно и другие простагландины, участвует в цитокинзависимой индукции экспрессии ароматазного гена в жировой ткани молочной железы.
Нами было показано, что полихлорбифенил (ДДТ) и генистеин, как ксеноэстрогены, т. е. регуляторы экспрессии большого количества генов, подавляют экспрессию генов, кодирующих фермент-производитель стероидных эстрогенов — ароматазу [67]. В опытах in vivo установлено, что активность ароматазы в яичниках и матке крыс достоверно снижается под влиянием ДДТ и гени- стеина (изофлавоноид — фитоэстроген). Данные изменения обусловлены снижением количества активного фермента в соответствующих органах. Позже аналогичный эффект был обнаружен для других хлорированных пестицидов с эстрогеноподобным эффектом [68].
Регуляция активности ароматазы на посттрансляционном уровне. Посттрансляционная регуляция ароматазной активности прямо зависит от продукции гема и его включения в структуру апофермента. В данном случае следует прежде всего отметить активность 5-аминолевулинатсинтетазы, катализирующей первую реакцию в гемпродуцирующей цепи и являющейся главным лимитирующим фактором посттрансляционной модификации всех изоформ цитохрома Р-450, в том числе и ароматазы [69].
Следует отметить также роль оксидативного стресса в регуляции ароматазной активности. В частности в ряде работ отмечено ингибирующее влияние оксидативного стресса на содержание изоформ цитохрома Р-450 в микросомах печени и почек. Известно, что в условиях оксидативного стресса, вызванного действием хлорида кобальта, ингибируется биосинтез гема, который необходим для формирования каталитически активных изоформ цитохрома Р-450 [70]. Показано, что кобальтзави- симый оксидативный стресс подавляет активность ароматазы [71]. В данном случае, как и в случаях с АФК-зависимым снижением содержания других изоформ цитохрома Р-450, очевидно, имеет место подавление посттрансляционной модификации апофермента на уровне включения гема в его состав. С другой стороны, ингибирование P-450-за- висимого биосинтеза глюкокортикоидов приводит к торможению активности 5-аминолевулинатсинтетазы, так как именно глюкокортикоиды индуцируют биосинтез данного фермента [72]. Данный процесс в свою очередь приводит к ингибированию биосинтеза гема.
Регуляция активности ароматазы на каталитическом уровне. Фармакологическая коррекция ароматазной активности. Активность ароматазы, как и любого металлопротеина, подвержена различного рода изменениям, связанным с воздействием на каталитический центр (геминовое железо), также существует множество природных и синтетических изостерических ингибиторов данного фермента.
В частности установлено, что восстановители- антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, глутатион, гидрохинон и цистеин, активируют ароматазу [73]. Как мы уже отмечали выше, в ходе ароматазной реакции НАДФН+Н+ отдает электрон и восстанавливает Fe3+ в каталитическом центре фермента до Fe2+, который взаимодействует с молекулярным кислородом и последовательно гидроксилирует субстрат, используя также оставшийся у НАДФ электрон и два протона [10, 23]. Таким образом, в ходе активации ароматазы восстановители, очевидно, поддерживают железо в структуре ароматазы в восстановленном состоянии, а также, окисляясь, отнимают электроны и протоны у НАДФН+Н+ и ускоряют их передачу к каталитическому центру ароматазы на всех этапах катализа.
Особое место в современной биохимии и фармакологии занимает поиск ингибиторов ароматазы, в связи с тем что они дают определенный лечебный эффект при эстрогензависимом канцерогенезе [74—77]. К гормонзависимым злокачественным новообразованиям относят рак молочной железы, эндометрия, яичников, остеосаркому и некоторые другие [78, 79].
В настоящее время открыто и синтезировано множество конкурентных ингибиторов цитохрома Р-450 ароматазы. Благодаря тому что ароматаза обладает низкой структурной гомологией с другими изоформами цитохрома Р-450, участвующими в стероидогенезе, а также катализирует одну из конечных реакций в биосинтезе стероидных гормонов, применение ее селективных ингибиторов не влияет на продукцию других стероидов, таких как глюко- и минералокортикоиды, что делает их использование особенно привлекательным и удобным [80—82].
В зависимости от химической природы ингибиторы ароматазы подразделяют на стероидные и нестероидные [83]. Стероидные ингибиторы составляют 80% от общего количества ингибиторов ароматазы [84, 85]. В настоящее время к используемым в клинике ингибиторам ароматазы относят форме- стан (4-ОН-андростендион), экземестан, атаме- стан и 10-пропаргиландростендион (структурные формулы и ингибиторные константы форместана и экземестана представлены на рис. 6, а) [31]. Данные вещества, называемые также "суицидными «активаторами", являются необратимыми изосте- :-щескими ингибиторами ароматазы. Они необратимо связываются с ее активным центром, полно- 7ъю инактивируя фермент [86], или же действуют субстрат, будучи превращены ферментом в ре- . дивные промежуточные продукты, которые ко- здлентно связываются с активным центром ферента, приводя к полной потере каталитической активности [87, 88]. К недостаткам ингибиторов аанной группы можно отнести многочисленные “ .сочные эффекты, такие как андрогенное дейст- з ;-:е (чрезмерное оволосение, угревая сыпь), прили- ; ы, повышенная потливость, тошнота и др. [31].
Нестероидные ингибиторы ароматазы содержат з своей структуре гетероатом (обычно азот), отли- - аются высокой эффективностью действия и меньшим уровнем привыкания. Данные вещества являйся конкурентными обратимыми ингибиторами ароматазы [89]. По своей орбитальной структуре аанные соединения близки к стероидам и могут □ходить в активный центр ароматазы. При этом механизм ингибирования заключается в связывании с каталитическим центром — геминовым железом, что препятствует гидроксилированию субстрата 90]. К данным' веществам относятся аминоглуте- тимид и подобные ему соединения, а также некоторые производные триазола с хиральной (ворозол, фадразол и др.) и нехиральной (летрозод, анастро- зол и др.) структурой. Структурные формулы, ингибиторные константы и 1С50 данных веществ приведены на рис. 6, б [31]. Недостатком этих ингибиторов как фармпрепаратов является их инородность по отношению к человеческому организму и живым организмам в целом. В силу своей структуры многие из них обладают сродством к некоторым другим ферментам, участвующим в стероидогенезе. Так, например, аминоглутетимид действует на активность многих ферментов, относящихся к суперсемейству цитохрома Р-450 (в частности на активность цитохрома P-450scc и 1 l-p-гидроксилазы или цитохрома P-450XIB1) [91]. Фадразол ингибирует 11-Р-гидроксилазу и 18-а-гидроксилазу (цитохром P-450XVIIIA1), тормозя, таким образом, биосинтез кортизола и альдостерона [91]. С другой стороны, такие селективные ингибиторы ароматазы, как анастрозол, летрозол и другие, являются высокоспецифичными и не влияют на каталитическую активность других ферментов стероидогенеза, однако обладают рядом побочных эффектов, в целом характерных для всех ингибиторов данной группы: тошнота, утомляемость, приливы, головная боль, боль в скелетной мускулатуре и суставах, а также повышенный рвотный рефлекс и затрудненное дыхание [75].
Известные в настоящее время природные ингибиторы ароматазы, например, некоторые сесквитерпены, такие как 8-эпи-8-дезоксикумамбрин В, дегидролейкодин и другие, мало специфичны к ферменту (ингибиторные константы составляют 4 и 21 мкМ соответственно) по сравнению с ингибиторами, применяемыми в фармакологической практике и оказывающими лечебное действие в отношении рака молочной железы [93].
В последнее время установлено, что кверцетин тормозит активность ароматазы в ничтожно малых концентрациях по сравнению с другими природными фармагентами со сходным эффектом — от 18, 75 до 100 нМ [94]. По данным кинетического анализа, ингибирование носит конкурентный характер. Ингибиторная константа составляет 15,6 нМ. Данная величина близка к величинам ингибиторных констант для необратимых конкурентных ингибиторов ароматазы — форместана (10,2 нМ), экземестана (26 нМ) и некоторых других [31]. Из приведенных данных следует, что кверцетин обладает высоким сродством к связывающему сайту активного центра ароматазы. Дальнейшие исследования показали, что ингибирование ароматазы кверцетином носит конкурентный необратимый характер [93, 94]. Данные результаты позволяют рекомендовать кверцетин к исследованиям в качестве фармакологического агента, способного уменьшать активность ароматазы и тормозить биосинтез эстрогенов в организме человека.
Перспективы изучения энзимологии ароматазы и регуляции ее активности
Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что в настоящее время существует значительная база экспериментальных данных по структурной организации, биосинтезу и регуляции активности ароматазы. Исследовано действие поллютантов окружающей среды на ароматазную активность, разработан целый комплекс терапевтических мер, направленных на коррекцию ароматазной активности. Данные о высокоспецифичном и, возможно, необратимом изостерическом ингибировании ароматазы рядом соединений раскрывают новые перспективы в плане поиска природных и неприродных фармакологических агентов, подавляющих ароматазную активность.
Тем не менее ряд важных вопросов, связанных с биохимическими механизмами регуляции активности ароматазы, остается на сегодняшний день открытым. Выяснение данных вопросов необходимо для глубокого понимания процессов стероидогенеза и его регуляции и откроет новые перспективы, связанные с изучением молекулярных механизмов гормонзависимого канцерогенеза.
ReferencesSiiteri Р. К. // Cancer Res. P. 3269-273.Siiteri Р. К. // Cancer Res. P. 3269-273.Волкова О. В. // Арх. анат. - 1980. - № 8. - С. 5-18. -Волкова О. В. // Арх. анат. - 1980. - № 8. - С. 5-18. -Berkovitz G. D., Fujimoto M., Brown Т. R. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1984. - Vol. 59, N 4. - P. 665-671.Berkovitz G. D., Fujimoto M., Brown Т. R. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1984. - Vol. 59, N 4. - P. 665-671.Longcope C., Pratt J. H., Schneider S. H., Fmeberg S. E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. - Vo l. 46. - P. 146-152.Longcope C., Pratt J. H., Schneider S. H., Fmeberg S. E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. - Vo l. 46. - P. 146-152.Roselll C. E. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1995. - Vol. 52, N 5. - P. 469-477.Roselll C. E. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1995. - Vol. 52, N 5. - P. 469-477.Siiteri P. K. // Am. J. Clin. Nutr. - 1987. Vol. 45. - P. 277- 282.Siiteri P. K. // Am. J. Clin. Nutr. - 1987. Vol. 45. - P. 277- 282.Tseng L. // Endocrinology. - 1984. - Vol. 115, -N2. - P. 833-835.Tseng L. // Endocrinology. - 1984. - Vol. 115, -N2. - P. 833-835.Brodle A., Inkstar S. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 549-556.Brodle A., Inkstar S. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 549-556.Papadopoulos V., Goly E., Simon M. Q., Drosdovsky M. // Pathol. biol. - 1984. - Vol. 32, N 8. - P. 843-846.Papadopoulos V., Goly E., Simon M. Q., Drosdovsky M. // Pathol. biol. - 1984. - Vol. 32, N 8. - P. 843-846.Korzekwa К. R, Trager W. F, Smith S. J. et al. // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30, N 25. - P. 6155-6162.Korzekwa К. R, Trager W. F, Smith S. J. et al. // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30, N 25. - P. 6155-6162.Numazava M., Osada R, Tsuji M., Osowa Y. // Anal. Biochem. - 1985. - Vol. 146, N 1. - P. 75-81.Numazava M., Osada R, Tsuji M., Osowa Y. // Anal. Biochem. - 1985. - Vol. 146, N 1. - P. 75-81.Hahn Elliot F, Miyairi S., Fishman J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - Vol. 82, N 9. - P. 2728-2730.Hahn Elliot F, Miyairi S., Fishman J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - Vol. 82, N 9. - P. 2728-2730.Korzekwa K. R, Trager W. F., Mancewicz J, Osawa Y. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 367- 373.Korzekwa K. R, Trager W. F., Mancewicz J, Osawa Y. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 367- 373.Thompson E. A., Siiterl P. К // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 249. - P. 5364-5373.Thompson E. A., Siiterl P. К // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 249. - P. 5364-5373.Thompson E. A., Siiteri P. K. // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 249. - P. 5373-5378.Thompson E. A., Siiteri P. K. // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 249. - P. 5373-5378.Akhtar M., Njar V. С O., Wright J. N. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 375-387.Akhtar M., Njar V. С O., Wright J. N. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 375-387.Elliot F., Fishman J. // J. Steroid1 Biochem. - 1985. - Vol. 22, N 59. - P. 597-600,Elliot F., Fishman J. // J. Steroid1 Biochem. - 1985. - Vol. 22, N 59. - P. 597-600,Graham-Lorence S., Amarneh В., White R. E. et al. // Protein Sci. - 1995. - Vol. 4, N 6. - P. 1065-1080.Graham-Lorence S., Amarneh В., White R. E. et al. // Protein Sci. - 1995. - Vol. 4, N 6. - P. 1065-1080.Bulun S. E, Zeitoun K. M., Takayama K, Sasano H. // Hum. Reprod. Update. - 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 413-418.Bulun S. E, Zeitoun K. M., Takayama K, Sasano H. // Hum. Reprod. Update. - 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 413-418.Берштейн Л. M. // Вестн. РАМН. - 1997. - Т. 36, № 4. - С. 438-441Берштейн Л. M. // Вестн. РАМН. - 1997. - Т. 36, № 4. - С. 438-441Le Bail /. С, Champavler Y., Chulia A. J., Habrioux G. // Life Sci. - 2000. - Vol. 66, N 14. - P. 1281-1291.Le Bail /. С, Champavler Y., Chulia A. J., Habrioux G. // Life Sci. - 2000. - Vol. 66, N 14. - P. 1281-1291.Le Bail J. C, Laroche Т., Marre-Fournier F, Habrioux G. // Cancer Lett. - 1998. - Vol. 133, N 1. - P. 101-106.Le Bail J. C, Laroche Т., Marre-Fournier F, Habrioux G. // Cancer Lett. - 1998. - Vol. 133, N 1. - P. 101-106.Кучеренко Н. Е., Германюк Я. Л., Васильев А. Н, Молекулярные механизмы гормональной регуляции обмена веществ. - Киев, 1986.Кучеренко Н. Е., Германюк Я. Л., Васильев А. Н, Молекулярные механизмы гормональной регуляции обмена веществ. - Киев, 1986.Tan L., Muto N. // Eur. J. Biochem. - 1986. - Vol. 156, N 2. - P. 243-250.Tan L., Muto N. // Eur. J. Biochem. - 1986. - Vol. 156, N 2. - P. 243-250.Brueggemeier R. W. // J. Enzym. Inhib. - 1990. - Vol. 4. - P. 101-111.Brueggemeier R. W. // J. Enzym. Inhib. - 1990. - Vol. 4. - P. 101-111.Liu Xing-Ping, Lambert D. M., Abul H., Iusuf J. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38, N 20. - P. 4135-4138.Liu Xing-Ping, Lambert D. M., Abul H., Iusuf J. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38, N 20. - P. 4135-4138.Adashi E. Y. // Korean Cent. J. Med. - 1996. - Vol. 61, N 2. - P. 159-160.Adashi E. Y. // Korean Cent. J. Med. - 1996. - Vol. 61, N 2. - P. 159-160.Omura T. // Biochem. Biophys. Res.,Commun. - 1999. - Vol. 226, N 3. - P. 690-698.Omura T. // Biochem. Biophys. Res.,Commun. - 1999. - Vol. 226, N 3. - P. 690-698.Werk-Reichhart D., Feyereisen R. // Genome Biol. - 2000. - Vol. 1, N 6. - P. 3003.1-3003.9.Werk-Reichhart D., Feyereisen R. // Genome Biol. - 2000. - Vol. 1, N 6. - P. 3003.1-3003.9.Graham S. E, Peterson J. A. // Arch. Biochem. - 1999. - Vol. 369.,- P. 24-29.Graham S. E, Peterson J. A. // Arch. Biochem. - 1999. - Vol. 369.,- P. 24-29.Njar V. C. O., Brodie A. M. // Drugs. - 1999. - Vol. 58, N 2. - P. 233-255.Njar V. C. O., Brodie A. M. // Drugs. - 1999. - Vol. 58, N 2. - P. 233-255.Ahmed S. // Drug Des. Disc. - 1998. - Vol. 15, N 4. - P. 239-252.Ahmed S. // Drug Des. Disc. - 1998. - Vol. 15, N 4. - P. 239-252.Kellis J. Т., Vickery L. E. // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262, N 9. - P. 4413-4420.Kellis J. Т., Vickery L. E. // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262, N 9. - P. 4413-4420.Auvray P., Nativelle C., Bureau R. et al. // Eur. J. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 1393-1405.Auvray P., Nativelle C., Bureau R. et al. // Eur. J. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 1393-1405.Corbin C. J., Graham-Lorence S., McPhaul M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85. - P. 8948-8952.Corbin C. J., Graham-Lorence S., McPhaul M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85. - P. 8948-8952.Tomilin A., Auvray P., Moslemi S. et al. // IV International Aromatase Conference, Tahoe-City, California, 1996. - Abstr.Tomilin A., Auvray P., Moslemi S. et al. // IV International Aromatase Conference, Tahoe-City, California, 1996. - Abstr.Chen S, Zhou D. // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 22587-22594.Chen S, Zhou D. // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 22587-22594.Poulos T. L., Finzel B. C, Howard A. J. // J. Mol. Biol., - 1987. - Vol. 195. - P. 687-700.Poulos T. L., Finzel B. C, Howard A. J. // J. Mol. Biol., - 1987. - Vol. 195. - P. 687-700.Ravichandran K. G., Boddupalli S. S., Hasemann C. A. et al. // Science. - P. 1993. - Vol. 261. - P. 731-736.Ravichandran K. G., Boddupalli S. S., Hasemann C. A. et al. // Science. - P. 1993. - Vol. 261. - P. 731-736.Hasemann C. A., Ravichandran K. G., Peterson J. A., Deismhofer J. //J. Mol. Biol. - 1994. - Vol. 236. - P. 1169- 1185.Hasemann C. A., Ravichandran K. G., Peterson J. A., Deismhofer J. //J. Mol. Biol. - 1994. - Vol. 236. - P. 1169- 1185.Curp-Vickery J. R., Poulos T. L // Nat. Struct. Biol. - 1995. - Vol. 2. - P. 144-153.Curp-Vickery J. R., Poulos T. L // Nat. Struct. Biol. - 1995. - Vol. 2. - P. 144-153.Curp-Vickery J. R., Poulos T. L. // Steroids. - 1997. - Vol. 62.-P. 112-116.Curp-Vickery J. R., Poulos T. L. // Steroids. - 1997. - Vol. 62.-P. 112-116.Auvray P., Sourdaine P., Moslemi S. et al. // J. Steroid Bio chem. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 70. - P. 59-71.Auvray P., Sourdaine P., Moslemi S. et al. // J. Steroid Bio chem. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 70. - P. 59-71.Hosier J. A., Esyabrook R., Murray M. // Mol. Aspects Med. - 1999. - Vol. 20. - P. 1-137.Hosier J. A., Esyabrook R., Murray M. // Mol. Aspects Med. - 1999. - Vol. 20. - P. 1-137.Mansuy D. // Соmр. Biochem. Physiol. - 1998. - Vol. 121, Pt С - P. 5-14.Mansuy D. // Соmр. Biochem. Physiol. - 1998. - Vol. 121, Pt С - P. 5-14.Margaret J. // Arch. Biochem. - 1990. - Vol. 282. - P. 8Margaret J. // Arch. Biochem. - 1990. - Vol. 282. - P. 8Tseng L, Bellino F. L. // J. Steroid Biochem.- 1985. - Vol. 22, N 4. - P. 555-557.Tseng L, Bellino F. L. // J. Steroid Biochem.- 1985. - Vol. 22, N 4. - P. 555-557.Ясинская И. М. Выделение, исследование каталитических свойств и механизмов регуляции активности цитохрома Р-450 ароматазы: Дис. ... канд. биол. наук. - Одесса, 2002.Ясинская И. М. Выделение, исследование каталитических свойств и механизмов регуляции активности цитохрома Р-450 ароматазы: Дис. ... канд. биол. наук. - Одесса, 2002.Берштейн Л. М., Ларионов А. А., Поли Р. и др. // Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, № 5. - С. 504-510.Берштейн Л. М., Ларионов А. А., Поли Р. и др. // Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, № 5. - С. 504-510.Shozu M., Sumitanl H., Segawa Т. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 2540-2548.Shozu M., Sumitanl H., Segawa Т. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 2540-2548.Simpson E. R, Mehendroo M. S., Means G. D. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 321-330.Simpson E. R, Mehendroo M. S., Means G. D. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 321-330.Tchoudakova A., Callard G. V. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 2179-2189.Tchoudakova A., Callard G. V. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 2179-2189.Harada N., Utsumi Т., Takagi Y. f/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 11312-11316. .Harada N., Utsumi Т., Takagi Y. f/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 11312-11316. .Hseuh A. J. W, Adashi E. Y., Jones P. B. C, Welsh T. H. Jr. // Endocr. Rev. - 1984. - Vol. 5. - P. 76-127.Hseuh A. J. W, Adashi E. Y., Jones P. B. C, Welsh T. H. Jr. // Endocr. Rev. - 1984. - Vol. 5. - P. 76-127.Tapanalnen J., McCamant S., Orava M. et al. // J. Steroid Bi ochem. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 39, N 1. - P. 19-25.Tapanalnen J., McCamant S., Orava M. et al. // J. Steroid Bi ochem. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 39, N 1. - P. 19-25.Mendelson C. R, Cleland W. H., Smith M. R, Simpson E R // Endocrinology. - 1982. - Vol. 111. - P. 1077-1085.Mendelson C. R, Cleland W. H., Smith M. R, Simpson E R // Endocrinology. - 1982. - Vol. 111. - P. 1077-1085.Simpson E. R, Ackerman G. E, Smith M. E, Mendelson C. R // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78. - P. 5690-5694.Simpson E. R, Ackerman G. E, Smith M. E, Mendelson C. R // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1981. - Vol. 78. - P. 5690-5694.Soft M., Young M. J., Papamakarios T. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol. 79. - P. 399-407.Soft M., Young M. J., Papamakarios T. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol. 79. - P. 399-407.Yang H.-J., Shozu M., Murakami K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3745-3753.Yang H.-J., Shozu M., Murakami K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3745-3753.Clyne С D., Speed C. J., Zhou J., Simpson E. R. Ц J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 20591-20597.Clyne С D., Speed C. J., Zhou J., Simpson E. R. Ц J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 20591-20597.Singer C. F, Hudelist G., Schreiber M., Kubista E. // Drugs Today. - 2003. - Vol. 39. - P. 115-125.Singer C. F, Hudelist G., Schreiber M., Kubista E. // Drugs Today. - 2003. - Vol. 39. - P. 115-125.Ferrari L., Bajetta E., Martinetti A. et al. // Int. J. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P. 1081-1089.Ferrari L., Bajetta E., Martinetti A. et al. // Int. J. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P. 1081-1089.Silva J. M., Price С. A. //J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 174. -P. 499-507.Silva J. M., Price С. A. //J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 174. -P. 499-507.Honma S., Shimodaira K., Shimizu Y. et al. // Endocr. J. - 2002. - Vol. 49. - P. 371-377.Honma S., Shimodaira K., Shimizu Y. et al. // Endocr. J. - 2002. - Vol. 49. - P. 371-377.Karuppu D., Kalus A., Simpson E. R, Clyne C. // Breast Can- . cer Res. Treat. - 2002. - Vol. 76. - P. 103-109.Karuppu D., Kalus A., Simpson E. R, Clyne C. // Breast Can- . cer Res. Treat. - 2002. - Vol. 76. - P. 103-109.Richards J. A., Petrel T. A., Brueggemeier R. W. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 80. - P. 203-212.Richards J. A., Petrel T. A., Brueggemeier R. W. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 80. - P. 203-212.Ясинская И. М., Розанов А. Я. // Укр. биохим. журн. - 2001. - Т. 73, № 3. - С. 121-125.Ясинская И. М., Розанов А. Я. // Укр. биохим. журн. - 2001. - Т. 73, № 3. - С. 121-125.Andersen H. R, Vinggaard A. M., Rasmussen Т. Н. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2002. - Vol. 179. - P. 1-12.Andersen H. R, Vinggaard A. M., Rasmussen Т. Н. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2002. - Vol. 179. - P. 1-12.Калиман П. А., Беловецкая И. В. // Биохимия. - 1986. - Т. 51, № 8. - С. 1302-1307.Калиман П. А., Беловецкая И. В. // Биохимия. - 1986. - Т. 51, № 8. - С. 1302-1307.Калиман П. А., Загайко А. Л., Шаламов Р. В. и др. // Укр. биохим. журн. - 1997. - Т. 69, № 5-6. - С. 138-148.Калиман П. А., Загайко А. Л., Шаламов Р. В. и др. // Укр. биохим. журн. - 1997. - Т. 69, № 5-6. - С. 138-148.Ясинская И. М., Розанов А. Я. Ц Укр. биохим. журн. - 2001. - Т. 73, № 6. - С. 131-133:Ясинская И. М., Розанов А. Я. Ц Укр. биохим. журн. - 2001. - Т. 73, № 6. - С. 131-133:Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия: Учебник / Под ред. С. С. Дебова. - М., 1990.Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия: Учебник / Под ред. С. С. Дебова. - М., 1990.Ясинская И. М. // Укр. биохим. журн. - 2000. - Т. 72, № 2. - Р. 47-50.Ясинская И. М. // Укр. биохим. журн. - 2000. - Т. 72, № 2. - Р. 47-50.Смирнов М. И. Витамины. - М., 1974.Смирнов М. И. Витамины. - М., 1974.Brodie A. M., Njar V. С. // Steroids. - 2000. - Vol. 65, N 4. -P. 171-170.Brodie A. M., Njar V. С. // Steroids. - 2000. - Vol. 65, N 4. -P. 171-170.Chetrite G. S, Cortes-Prieto J, Philippe J. С. et al. // Horm. and Cancer Res. Unit. - 2000. - Vol. 72, N 1-2. - P. 23- 27.Chetrite G. S, Cortes-Prieto J, Philippe J. С. et al. // Horm. and Cancer Res. Unit. - 2000. - Vol. 72, N 1-2. - P. 23- 27.Masayoshl H., Ikuo M., Masahiko O. et al. // Prostate. - 1997.- Vol. 31, N 2. - P. 118-124.Masayoshl H., Ikuo M., Masahiko O. et al. // Prostate. - 1997.- Vol. 31, N 2. - P. 118-124.Henderson B. E., Feigelson H. S. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, N 3. - P. 427-433.Henderson B. E., Feigelson H. S. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, N 3. - P. 427-433.Sasano H, Sato S., Ito K. et. al. // Endocr. Relat. Cancer. - , 1999. - Vol. 6, N 2. - P. 197-204.Sasano H, Sato S., Ito K. et. al. // Endocr. Relat. Cancer. - , 1999. - Vol. 6, N 2. - P. 197-204.Ahmed S., Amanuel Y. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 267, N 1. - P. 356-361.Ahmed S., Amanuel Y. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 267, N 1. - P. 356-361.Brodie A., Lu Q., Long B. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 69, N 1-6. - P. 205-210.Brodie A., Lu Q., Long B. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 69, N 1-6. - P. 205-210.Murphy M. J. Jr. // Oncologist. - 1998. - Vol. 3, N 2. - P. 129-130.Murphy M. J. Jr. // Oncologist. - 1998. - Vol. 3, N 2. - P. 129-130.Brueggemeier R W. // Breast Cancer Res. Treat. - 1994. - Vol. 30, N 1. - P. 31-42.Brueggemeier R W. // Breast Cancer Res. Treat. - 1994. - Vol. 30, N 1. - P. 31-42.Numazawa M., Yoshimura A., Oshibe M. // Biochem. J. - 1998.- Vol. 329. - P. 151-156.Numazawa M., Yoshimura A., Oshibe M. // Biochem. J. - 1998.- Vol. 329. - P. 151-156.Geisler J., King N, Anker G. // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4, N 9. - P. 2089-2093.Geisler J., King N, Anker G. // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4, N 9. - P. 2089-2093.Brodie A. M. // Cancer Res. - 1982. - Vol. 42, N 8. - P. 3312-3314.Brodie A. M. // Cancer Res. - 1982. - Vol. 42, N 8. - P. 3312-3314.Numazawa M., Mutzumi A., Hoshi К. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 39, N 6. - P. 959-966.Numazawa M., Mutzumi A., Hoshi К. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 39, N 6. - P. 959-966.Numazawa M., Mutzumi A., Tachibana M. // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52, N 8. - P. 1253-1259.Numazawa M., Mutzumi A., Tachibana M. // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52, N 8. - P. 1253-1259.Wickings E. J., Middleton M. C., Hillier S. G. // J. Steroid Biochem. - 1987. - Vol. 26. - P. 641-646.Wickings E. J., Middleton M. C., Hillier S. G. // J. Steroid Biochem. - 1987. - Vol. 26. - P. 641-646.Brodie A., Lu Q., Nakamura J. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 61, N 3-6. - P. 281-286.Brodie A., Lu Q., Nakamura J. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 61, N 3-6. - P. 281-286.Brodie A., Lu Q., Liu Y, Long B. // Endocr. Relat. Cancer. - 1999. - Vol. 6. - P. 205-210.Brodie A., Lu Q., Liu Y, Long B. // Endocr. Relat. Cancer. - 1999. - Vol. 6. - P. 205-210.Blanco J. G., Gil R. R., Alvarez С I. et al. // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 409. - P. 396-400.Blanco J. G., Gil R. R., Alvarez С I. et al. // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 409. - P. 396-400.Yasinska I. M. // Mol. Cell. Proteomics. - 2003..- Vol. 9. - P. 766.Yasinska I. M. // Mol. Cell. Proteomics. - 2003..- Vol. 9. - P. 766.Ясинская И. M. // Укр. биохим. журн. - 2002. - Т. 74, № 4а. - С. 94-95.Ясинская И. M. // Укр. биохим. журн. - 2002. - Т. 74, № 4а. - С. 94-95.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.