Обследовано 2 группы больных с гиперкорти- цизмом: 1-я группа — 18 пациентов (3 мужчин и 15 женщин, средний возраст 35,3 ± 2,6 года) с АКТГ- зависимой БИК; 2-я группа — 15 пациентов (2 мужчин и 13 женщин, средний возраст 35,1 ± 2,7 года) с доброкачественной аденомой коры надпочечников (синдром Кушинга — СК). Диагноз был подтвержден морфологически, масса опухолевой ткани составляла в среднем 13,7 ± 1,3 г.

Таблица 1

Среднесуточное содержание стероидов в периферической крови при БИК, СК и у здоровых доноров (М ± т)

В контрольную группу были включены 11 практически здоровых добровольцев (4 мужчин и 7 женщин, средний возраст 20,5 ± 1,5 года). За 18—24 ч до начала обследования они были госпитализированы в клинику Эндокринологического научного центра РАМН.

Пробы крови для гормонального анализа брали из локтевой вены в 8, 16 и 23 ч. Сыворотку и плазму крови получали стандартным методом и до определения гормонов хранили при —20°С. Концентрации кортизола, ДЭА, ДЭАС, 17-Р, 17-PR и SR в плазме определяли радиоиммунологическим методом с использованием высокоспецифичных антисывороток [7]. Концентрацию АКТГ определяли с помощью коммерческих наборов фирмы "CIS-bio International" (Франция). Для каждого гормона вычисляли среднесуточную концентрацию (арифметическое среднее их значений в течение суток).

Обработку результатов проводили с помощью компьютерной nporpaMMbf'Statistica (StatSoft Inc. 1999)" и методом вариационной статистики с использованием /-критерия Стьюдента.

Из 18 больных БИК у 4 (23,5%) суточный ритм изменения концентраций всех исследованных гормонов был хорошо выражен: максимальный выброс в кровь наблюдался утром, а минимальный — вечером. У остальных больных уровни гормонов практически не менялись в течение суток. Следовательно, у большинства больных БИК были нарушены взаимоотношения звеньев гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников (табл. 1. рис. 1/.

У всех больных БИК имели место одни и те же закономерности нарушения секреции гормонов (рис. 2): резко возрастала суточная секреция кортизола, а также среднесуточные концентрации 17-PR, ДЭАС и АКТГ. Содержание SR и ДЭА было значительно снижено в течение всех суток, а уровень 17-Р практически не отличался от нормы.

У больных с СК суточная динамика всех исследованных стероидов практически отсутствовала. Среднесуточная концентрация кортизола, как и следовало ожидать, была значительно выше нормы, а содержание ДЭА и ДЭАС существенно снижалось по сравнению с нормой. Была снижена и концентрация АКТГ (см. табл. 1 и рис. 2).

Если принять среднесуточное содержание гормонов у здоровых людей за 1 (рис. 3), то становится очевидным, что при БИК секреция кортизола, 17- PR и ДЭАС возрастает в 3—4 раза. Секреция непосредственных предшественника кортизола SR и свободного ДЭА, наоборот, снижается в 2—3 раза.

У больных с СК наблюдается тенденция к некоторому повышению содержания SR (на 10—20%). При этом достоверно снижены содержание АКТГ (в 4—5 раз) и уровни андрогенов надпочечникового происхождения (в 3—5 раз). Необходимо отметить, что повышение секреции кортизола при СК было более выражено, чем при БИК.

Активность ферментных систем стероидогенеза, оцениваемая по соотношению концентраций предшественника и конечного продукта реакции, представлена нами в табл. 2.

У всех больных БИК соотношение 17-P/17-PR (активность Зр-ол-стероиддегидрогеназы) снижается в 3—4 раза по сравнению со здоровыми донорами, а соотношение SR/17-P (активность 21-гидроксилазы) не изменяется. Соотношение кортизол/SR (активность llp-гидроксилазы) возрастает в 4—5 раз, а соотношение ДЭАС/ДЭА (активность сульфатазы) — даже в 7—12 раз, по-видимому, за счет более быстрого превращения SR и ДЭА соответственно в кортизол и ДЭАС.

При СК наблюдали повышение соотношения кортизол/SR в 4—5 раз (активность 11р-гидрокси- лазы) и снижение в 2 раза соотношения ДЭА/17- PR (активность 17,20-десмолазы). Активность сульфатазы (соотношение ДЭАС/ДЭА) не изменялась, что и приводит к повышению секреции кортизола и снижению уровня андрогенов надпочечникового происхождения. Обнаружено небольшое (на 10%) повышение соотношения 17-P/17-PR за счет некоторого снижения среднесуточного содержания 17-PR.

Сравнение гиперпластических и опухолевых процессов в коре надпочечников показало, что, несмотря на некоторые общие биохимические признаки (повышение концентрации кортизола), при СК характер синтеза надпочечниковых андрогенов, как предшественников гормонов, так и конечных продуктов стероидогенеза, значительно различается.

При оценке основного направления биосинтеза главного кортикостероида — кортизола важнее всего определить соотношение среднесуточных концентраций 17-Р и 17-PR, характеризующее активность Зр-ол-стероиддегидрогеназы. Гиперплазия коры надпочечников при БИК со-

Таблица 2

Изменение соотношения среднесуточного содержания стероидов (в % к норме) в крови при БИК и СК

Примечание. * — р < 0,01 по сравнению с нормой.

провождается выраженным сдвигом биосинтеза кортизола в сторону преимущественного образования 17-PR по сравнению с 17-Р. Направление пути стероидогенеза в коре надпочечников определяется и активностью 17а-гидроксилазы/ 17,20-десмолазы, которая катализирует превращение прегненолона в 17-PR или 17-гидрокси- лированных стероидов в ДЭА. У больных БИК соотношение ДЭА/17-PR, свидетельствующее об активности этого фермента, также снижалось. Это происходило за счет одновременного уменьшения секреции ДЭА и увеличения секреции 17- PR. Следовательно, у больных БИК имеет место явный сдвиг соотношения направлений стероидогенеза в сторону Д5-пути.

Одновременно обнаружено значительное увеличение соотношения кортизол/SR и ДЭАС/ДЭА. При БИК среднесуточные концентрации продуктов вышеперечисленных реакций резко повышены, а содержание предшественников значительно снижено. Установленный факт однозначно доказывает увеличение активности ферментов, таких как 110-гидроксилаза и сульфатаза, при данной патологии, что согласуется с данными литературы [11]. Активность 21-гидроксилазы при БИК практически не изменяется, поскольку соотношение SR/17-P достоверно не отличалось от нормы, хотя и имеется некоторая тенденция к снижению данного показателя.

При СК обнаружено значительное повышение среднесуточной концентрации кортизола и резкое снижение этого показателя для надпочечниковых андрогенов (ДЭА и ДЭАС). Наблюдалось повышение соотношения кортизол/SR и 17-P/17-PR, а также снижение соотношения ДЭА/17-PR, что указывает на небольшую активацию Зр-ол-стероиддегидрогеназы, заметную активацию lip-гидроксилазы и снижение активности 17,20-десмолазы. Это и приводит к повышению секреции кортизола и снижению продукции надпочечниковых андрогенов. Мы не обнаружили достоверных изменений в активности 21-гидроксилазы или 17а-гидроксилазы, которая может усиливаться в опухолевой ткани надпочечников [5, 13].

Таким образом, некоторое снижение активности 17,20-десмолазы при СК позволяет утверждать, что синтез кортизола происходит в основном по Д4- пути, тогда как образование стероидов, в том числе и надпочечниковых андрогенов, но Д5-пути минимально.