Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС 1-го и 2-го типов) представляют собой первичное поражение аутоиммунным процессом двух и более периферических эндокринных желез, как правило, приводящее к их функциональной недостаточности и часто сочетающееся с различными

ногенным (менделевским) характером наследования, когда аутоиммунный процесс в эндокринных и неэндокринных органах обусловлен мутацией одного-единственного гена AIRE (autoimmune regulator [3, 4]. В настоящее время можно охарактеризовать наиболее типичную последовательность развития клинической симптоматики, эмпирически вычислить шансы вовлечения различных органов и систем, спланировать комбинированную заместительную терапию, обозначить круг лиц высокого риска по данной патологии с целью ранней диагностики заболевания. Редкость самой патологии, протекающей длительно, с индивидуальными вариантами последовательности развития клинических синдромов требует длительного клинического наблюдения за больными с АПС 1-го типа [1,3, 5]. Ранее мы опубликовали описание развития АПС 1го типа у пациентки 8 лет [2]. В настоящее время длительность ее наблюдения составляет 10 лет. Через 1,5 года после заболевания этой девочки подобный диагноз был установлен ее сестре — однояйцовому близнецу. Полагая, что сведения об особенностях течения заболевания у сестер-близнецов внесут определенный вклад в существующие знания по проблеме АПС 1-го типа, мы предлагаем описание вышеназванных клинических случаев.

Начало заболевания. Близнецы Ю. и Н. родились от первой многоплодной беременности в установленный срок, масса при рождении соответственно 2200 и 1800 г. Н. с 3 лет страдала онихомикозом I пальца правой кисти, переболела краснухой в возрасте 1 года, ветряной оспой в 4 года, частыми ОРВИ. В 5 лет перенесла менингококковую инфекцию, с которой по времени совпал дебют гипопаратиреоза с судорожным синдромом, длительное время расценивавшийся как эпилептиформный синдром на фоне перенесенной нейроинфекции. Судороги носили генерализованный характер, практически не поддавались терапии антиконвульсантами (фенобарбиталом). В возрасте 7 лет появились симптомы гипокортицизма (диффузная гиперпигментация кожных покровов, слабость, анорексия, артериальная гипотония, приступы рвоты и диареи), по поводу чего пациентка неоднократно по экстренным показаниям была госпитализирована в инфекционное отделение. Диагноз АПС 1-го типа поставлен в возрасте 8 лет при госпитализации больной в неврологический стационар с приступом генерализованных судорог. Типичная клиническая картина аддисонического криза на фоне декомпенсированного гипопаратиреоза подтверждалась лабораторными и функциональными тестами (гиперкалиемия 6,7 ммоль/л, гипонатриемия 118 ммоль/л, склонность к гипогликемии, гипокальциемия 1,8 ммоль/л, гиперфосфатемия 1,6 ммоль/л, стойкое значимое удлинение интервала QT на электрокардиограмме, высокий остроконечный зубец Т в левых грудных отведениях). Также диагностированы помутнение хрусталика и обызвествление в области базальных ганглиев при компьютерной томографии головного мозга.

Дебют заболевания у пациентки Ю. был более стертым, через 1,5 года после заболевания сестры. Онихомикоз также отмечался с раннего возраста, однако симптомы гипопаратиреоза были клинически слабо выражены и заключались в редких болевых ощущениях в области мышц голени и парестезий в нижних конечностях. Диагноз поставлен во время первого обращения в стационар в возрасте 10 лет с жалобами на тошноту, слабость, абдоминальные боли. Клинически отмечались тенденция к артериальной гипотонии, локальная гиперпигментация (складки кожи, белая линия живота), показатели электролитов — на пограничных значениях (калий сыворотки 5,4 ммоль/л, натрий 124 ммоль/л), умеренная гипокальциемия: кальций плазмы общий 2 ммоль/л, фосфор 1,4 ммоль/л. Обеим пациенткам была назначена терапия глюко- и минералокортикоидами, препаратами витамина D (D2, затем D3), кальция, антимикоти- ками, однако стойкой клинико-лабораторной компенсации на начальном этапе болезни удалось добиться значительно быстрее у больной Ю., чем у ее сестры.

Течение заболевания в последующие 8 лет

На протяжении всей болезни у обеих сестер прогрессировали симптомы слизисто-кожного кандидоза в следующей последовательности: тотальное поражение ногтевых пластинок, распространение процесса на кожу туловища, конечностей, затем волосистую часть головы с транзиторной тотальной алопецией, мигрирующие кандидозы слизистых полости рта, слухового прохода, гениталий, верхних дыхательных путей. Процесс носил упорный рецидивирующий характер, требовал постоянной антимикотической терапии, хотя заметной динамики удавалось добиться лишь на фоне парентерального введения флуконазола (препарат дифлюкан). За первые 5 лет наблюдения Н. перенесла 2 криза острой надпочечниковой недостаточности; у Ю. заболевание на этом этапе протекало относительно компенсировано.

Пациентки дважды (в 2002 и 2004 гг.) консультировались в ЭНЦ РАМН, где диагноз подтвердили молекулярно-генетически — выявили мутацию в гене AIRE, проводили коррекцию заместительной терапии. С 2004 г. обе сестры получали кортеф 20 мг/сут, кортинефф 0,025 мг/сут, оксидевит 3 мкг/сут, кальций- сандоз-форте 500 мг/сут, дифлюкан по схеме. Данная терапия позволяла компенсировать электролитные нарушения, нормализовать уровень фосфора, однако оставалась умеренная гипокальциемия, более выраженная у Ю. Клинически у пациенток сохранялась задержка роста, однако за период с 14,5 до 16 лет скачок роста составил 13,5—14 см (соответственно у Н. и Ю.), появились признаки пубертата — к 16 годам Таннер 3, при этом обращало на себя внимание отсутствие адренархе. В 17 лет у обеих сестер начались нерегулярные менструации.

В конце 2004 г. ухудшилось состояние 16-летней Ю. Постепенно нарастали ощущение слабости в мышцах ног, парестезии, болезненные тонические судороги в икроножных мышцах, вздутие живота, метеоризм, запоры, периодическая головная боль и повышение артериального давления до 135/80 мм рт. ст. (при обычном АД 90/50—60 мм рт. ст.), однако девушка за помощью не обращалась. Была доставлена по "скорой помощи" с жалобами на "невозможность стоять и ходить" в течение 2 дней. Клинически констатированы резкая бледность кожных покровов, слабость и гиподинамия, положительные симптомы Хво- стека 1, 2, 3, гипомимичность и асимметрия лица, "рыбий рот" за счет периодических спазмов мимической мускулатуры, вздутие живота, тахикардия. Лабораторно установлены гипокалиемия 2,5—1,9 ммоль/л, уровень натрия в плазме 148—152 ммоль/л, гипокальциемия: общий 1,6 ммоль/л, ионизированный 0,6 ммоль/л; ЭКГ — резко удлиненный интервал QT, плоский зубец Г; повышение уровня трансаминаз в 2—2,5 раза. Поставлен диагноз: АПС 1-го типа, декомпенсированный гипопаратиреоз, аутоиммунный гепатит. Состояние пациентки было тяжелым, проводимые терапевтические мероприятия позволили добиться эффекта далеко не сразу. Относительной стабилизации состояния удалось добиться путем повышения дозы витамина D3 до 5 мкг/сут, парентерального титрования препаратов кальция, постепенного снижения дозы минералокортикоидов до полной отмены (под контролем электролитов крови).

Через 2 мес после выписки из стационара Ю. снова была госпитализирована с маточным кровотечением, осложнившимся тяжелой анемией (уровень НЬ снизился до 47 г/л). Генез данного состояния связан, вероятно, как с гипоэстрогенией на фоне основного заболевания, так и с хроническим аутоиммунным гепатитом. Состояние больной стабилизировалось на фоне гемотрансфузии, проведения гормонального и негормонального гемостаза, применения рекомбинантного эритропоэтина. При выписке из стационара были нормализованы уровни электролитов, трансаминаз, гемоглобина, однако сохранялась умеренно выраженная гипокальциемия. В течение последующих 10 мес до настоящего момента состояние Ю. не ухудшалось.

Состояние больной Н. в период полового созревания, напротив, значительно стабилизировалось, и медицинские осмотры в отношении нее носят плановый диспансерный характер.

Следует отметить, что обе пациентки, несмотря на тяжесть основного заболевания и его осложнений, хорошо социально адаптированы: всегда обучались очно (в школе, затем в техникуме), очень оптимистичны и эмоционально позитивны, занимают активную жизненную позицию.

В заключение хотим еще раз подчеркнуть клиническую многоликость АПС 1-го типа, касающуюся как многочисленных масок, затрудняющих диагностику заболевания в начале, так и в определенной степени непредсказуемость дальнейшего течения болезни с наступлением относительной клинико-лабораторной ремиссии в периоде пубертата у ранее декомпенсированной больной и, напротив, формированием в этом возрасте тяжелой декомпенсации у пациентки со стертым нетяжелым дебютом заболевания.