В соответствии с целью работы обязательными критериями включения больных СД 2-го типа в исследование являлись: длительность СД не менее 1 мес, уровень глюкозы крови натощак не более 12 ммоль/л, отсутствие в лечении таблетированных сахароснижающих препаратов или инсулина, избыточная МТ или ожирение (индекс МТ — ИМТ — более 27 кг/см2), возраст старше 40 лет, уровень общего холестерина (ОХС) в сыворотке > 5,2 ммоль/л и/или триглицеридов (ТГ) > 2,0 ммоль/л.

Все больные методом простой рандомизации были распределены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 25 человек в возрасте 53,16 ± 8,92 года со стажем заболевания 2,50 ± 3,06 года; 18 женщин (возраст 54,11 ± 9,67 года) со стажем СД 2-го типа 2,71 ± 3,08 года и 7 мужчин (возраст 50,71 ± 6,63 года) со стажем СД 1,95 ± 3,17 года. Всем больным этой группы был назначен метформин в начальной дозе 500 мг в сутки. В соответствии с протоколом исследования, доза метформина могла быть повышена до 1000 мг на 2-м визите (1-й месяц лечения), если уровень глюкозы крови натощак превышал 8 ммоль/л, и до 1500 мг в сутки на 3-м визите (3-й месяц лечения), если уровень глюкозы крови превышал 7 ммоль/л. После 1-го визита из исследования выбыла 1 больная из-за обострения сопутствующего хронического заболевания (панкреатит), которое не было обусловлено применением метформина. В дальнейшем из исследования исключено 3 человека в связи с их неявкой на плановые визиты.

Больным 2-й группы, состоящей из 26 пациентов с СД 2-го типа (возраст 53,07 ± 6,70 года) с длительностью заболевания 2,60 ± 2,91 года, включая 20 женщин (возраст 53,15 ± 7,18 года) со стажем СД 2-го типа 2,99 ±3,18 года и 6 мужчин (возраст 52,83 ± 6,97 года) со стажем СД 1,30 ±1,19 года, был назначен орлистат (ксеникал, "Ф. Хоффманн-Ля Рош", Швейцария) по 120 мг 3 раза в день с основными приемами пищи. Доза орлистата в ходе исследования оставалась неизменной. К концу исследования исключено 2 человека в связи с их неявкой на плановые визиты.

До назначения исследуемых препаратов все больные находились на диетотерапии, но без специального контроля за соблюдением калорийности диеты. В обеих группах лечение проводили на фоне субкалорийной диеты (ограничение до 1200 ккал в сут), соблюдение которой контролировали по индивидуальному дневнику питания.

Кроме регулярного клинического осмотра, у больных контролировали пульс, АД, рост, вес, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ). ОТ измеряли сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12-го ребра и верхним передним краем подвздошной кости. ОБ измеряли сантиметровой лентой на уровне больших вертелов бедренных костей.

ИМТ рассчитывали по формуле:

ИМТ = масса (кг)/(рост, м)2.

ДМТ, динамику ИМТ (ДИМТ), ОТ (ДОТ), ОБ (ДОБ), отношения ОТ/ОБ (ДОТ/ДОБ) рассчитывали как процентное изменение соответствующих показателей по отношению к 1-му визиту.

ПТТГ проводили с нагрузкой 75 г глюкозы с определением уровней глюкозы крови натощак, а затем через 1 и 2 ч после углеводной нагрузки.

Уровень глюкозы определяли в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра Глюкотренд (фирма "Ф. Хоффманн-Ля Рош", Швейцария).

Уровень НЬА1с определяли методом йонобмен- ной хроматографии на микроколонках фирмы "Boehringer Mannheim" (Австрия) (норма 4,7—6,4%).

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) исследовали хемилюминесцентным методом на анализаторе Immulite (США) (норма 0—17 мкЕд/л).

Определяли уровни ОХС (норма 3,1 — 5,2 ммоль/л), липидов низкой плотности (ЛПНП, норма 1,5—3,5 ммоль/л), липидов высокой плотности (ЛПВП, норма 0,9—1,9 ммоль/л), ТГ (норма 0,5—2,0 ммоль/л).

Кроме того, для оценки чувствительности к инсулину определяли индекс инсулинорезистентно- сти (ИР) по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment); используя следующую формулу:

И Р-НОМА = глюкоза натощак (ммоль/л) • инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5 [19].

Площадь под гликемической кривой в ПТТГ рассчитывали методом трапеций (рис. 1).

s = At-((n + Г2)/2),                                       (1)

где Г1 и Г2 — уровни глюкозы крови в соседних точках ПТТГ, At — интервал времени между Г1 и Г2. С помощью формулы трапеций были рассчитаны (см. рис. 1):

S — площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте, S1 — площадь над уровнем ГН, S2 — площадь над уровнем гликемии 5,6 ммоль/л.

Из всех возможных формул, отражающих повышение гликемии в тесте, в относительных показателях выбрали только две, которые, как было показано ранее [1], наиболее приемлемы для анализа:

OSl/2= S1/S2-100%.                                      (2)

OSvs = S2/S -100%.                                      (3)

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью компьютерной программы SPSS 11.0 for Windows с применением методов дескриптивной, вариационной, непараметрической статистики. Сравнение с другими исследованиями проводили по базе данных The Cochrane Library [24] с помощью компьютерной программы Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 4.2 for Windows. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2003.

Сравнительный анализ ДМТ. До лечения достоверных различий в возрасте, длительности СД и антропометрических параметрах между группами больных, принимавших метформин или орлистат, выявлено не было. После 6 мес лечения МТ снизилась во 2-й группе с 101,95 ± 15,86 до 93,23 ± 14,63 кг (р < 0,001), а в 1-й - с 97,00 ± 20,52 до 93,36 ± 20,23 кг (р < 0,001), при этом достоверные различия между группами отсутствовали. ИМТ у пациентов, принимавших орлистат, снизилась с 37,37 ± 5,30 до 33,85 ± 4,62 кг/м2 (р < 0,001), а среди принимавших метформин — с 35,80 ± 6,19 до 34,14 ± 6,11 кг/м2 (р < 0,001), при этом достоверные различия между группами лечения также отсутствовали. В ходе исследования у всех больных отмечено достоверное снижение ОТ (у получавших орлистат с 113,62 ± 10,19 до 105,42 ±8,16 см, р < 0,001) и у получавших метформин с 109,72 ± 11,05 до 104,00 ± 12,45 см, р < 0,001), ОБ (с 119,08 ± 10,61 до 112,79 ± 9,74 см, р < 0,001 и с 114,76 ±9,40 до 110,48 ±8,26 см, р < 0,001 соответственно), индекса ОТ/ОБ (с 0,95 ± 0,07 до 0,94 ± 0,06; р < 0,05 и с 0,96 ± 0,08 до 0,94 ± 0,09, р < 0,001 соответственно). Достоверных различий между группами по этим показателям в ходе исследования не выявлено.

Больные, принимавшие орлистат, похудели на 8,68 ±4,15 кг (р < 0,001 внутри группы), метформин — на 4,86 ± 2,34 кг (р < 0,001 внутри группы), причем разница между группами была статистически значимой (р < 0,003). Процентное изменение МТ в группе, лечившейся орлистатом, составило —8,42 ± 3,45% от исходного, что достоверно отличалось от аналогичного показателя в другой группе —5,04 ± 2,46% (р = 0,012). После лечения динамика ИМТ в группах больных, принимавших орлистат и метформин, составила соответственно -8,90 ± 3,87 и -4,99 ± 2,49% (р = 0,012 между группами). Динамика ОТ у пациентов, получавших орлистат, составила —7,56 ± 4,02, а у получавших метформин —5,30 ± 3,66% (р = 0,039 между группами). Изменения в показателях динамики ОБ и ОТ/ОБ имели однонаправленный характер, однако достоверная разница между группами лечения при этом отсутствовала (р = 0,108 и р = 0,819 соответственно).

К концу исследования большинство больных в обеих группах похудели на 5—10% от исходной МТ. Однако среди принимавших орлистат доля пациентов, похудевших более чем на 10%, была достоверно выше (р < 0,05).

Аналогичные изменения выявлены при анализе ИМТ. Изменения ОТ у большинства пациентов, принимавших орлистат, наблюдали в диапазоне 5— 10% от исходной, а в группе больных, находящихся на лечении метформином, — менее 5% от исходной ОТ. Аналогичные изменения выявлены при анализе ОБ, однако следует отметить, что у людей, получавших метформин, ОБ уменьшался более чем на 10%.

Для повышения объективности интерпретации полученных данных нами был проведен метаанализ представленных в печати результатов по динамике изменения МТ у больных СД 2-го типа, которые получали метформин или орлистат. Используя предложенный The Cochrane Collaboration метод слияния собственных и международных достоверных данных, было установлено, что не только в нашем исследовании, но и в сравниваемых орлистат оказывает более выраженное действие на снижение МТ, чем метформин. Метформин хотя и обладает способностью снижать МТ, но это его действие не является ведущим (табл. 1) [3, 5, 8, 11 — 14, 16, 17, 21-23, 25].

Таким образом, орлистат и метформин оказывают однонаправленное положительное действие на снижение МТ, ОТ и ОБ, однако влияние орлистата на показатели МТ достоверно больше.

Сравнительный анализ уровней НЬА1с, ГН и параметров ПТТГ. И метформин, и орлистат оказывают сопоставимое действие на уровень ГН — она достоверно снизилась в обеих группах в конце лечения (с 8,62 ± 1,77 до 7,35 ± 1,77 ммоль/л, р < 0,001 и с 8,59 ± 1,81 до 7,16 ± 1,64 ммоль/л, р < 0,001 соответственно), но различия между группами при этом отсутствовали.

Таблица 1

Влияние орлистата и метформина на изменение МТ

В обеих группах в ходе исследования снизился уровень НЬА|С (с 9,07 ± 1,43 до 7,77 ± 1,49% у больных, принимавших орлистат, и с 8,83 ± 1,85 до 8,66 ± 1,77% у больных, принимавших метформин), однако только у получавших орлистат это снижение было статистически достоверным (р < 0,001). Достоверных различий по уровню НЬА1С между группами не выявлено.

При сопоставлении полученных нами результатов с данными аналогичных исследований из базы The Cochrane Library [6, 9, 15, 18, 25] (табл. 2) нами не выявлено различий во влиянии орлистата и метформина на уровень глюкозы крови натощак (р = 0,84) и НЬА)С (р = 0,71).

Таким образом, как орлистат, так и метформин оказывают сопоставимое положительное влияние на уровень глюкозы крови натощак и НЬА1С у больных с умеренной декомпенсацией СД 2-го типа, получавших только диетотерапию до назначения этих препаратов.

В обеих группах в конце исследования произошло достоверное (р < 0,05) уменьшение уровня глюкозы крови во всех точках в ходе ПТТГ (0, 1 и 2 ч после нагрузки) и общих площадей под кривой гликемии (с 1676,54 ± 288,73 до 1442,75 ± 278,10 ммоль/л • мин в группе больных, получавших орлистат, р < 0,001 и с 1717,44 ± 385,15 до 1566,71 ± 341,38 ммоль/л • мин в группе больных, получавших метформин, р = 0,003), однако статистически значимых различий между группами не выявлено (р = 0,55).

При анализе постпрандиальной гликемии достоверной динамики площади над уровнем ГН (S1) в ПТТГ в обеих группах лечения не выявлено (табл. 3).

При анализе относительных показателей площадей в ходе ПТТГ выявлено достоверное повышение относительного показателя OS1/2 (отражающего вклад постпрандиальной гликемии, превышающей ГН, в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л) в обеих группах (р = 0,006 для пациентов, принимавших орлистат и р = 0,002 для принимавших метформин), при этом различия между группами отсутствуют (р = 0,82).

Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (показатель OS2/s) достоверно снизился в обеих группах лечения: с 58,63 ± 7,90 до 51,93 ± 8,23% в группе больных, принимавших орлистат (р < 0,001), и с 58,89 ± 9,51 до 55,13 ± 9,82% в группе пациентов, получавших метформин (р < 0,001). При этом статистически значимых различий между группами не выявлено (р = 0,25).

Таблица 2

Влияние орлистата и метформина на изменение уровня НЬА|е и глюкозы крови натощак

Таблица 3 Динамика общей площади под кривой гликемии (S) и площади над уровнем гликемии натощак (S1) в ходе ПТТГ

(в ммоль/л * мин)

Примечание, р < 0,05 между группами.

Таким образом, оба исследуемых препарата оказывают сопоставимое положительное влияние на постпрандиальную гликемию в ПТТГ у больных СД 2-го типа, ранее не получавших таблетированные сахароснижающие препараты.

Метформин относится к сахароснижающим препаратам, поэтому его влияние на компенсацию СД закономерно. Исходя из вышеприведенных данных, орлистат также улучшает углеводный обмен. Можно предположить, что это происходит за счет значимого снижения веса больных.

ИРИ в ПТТГ не менялся в процессе исследования в каждой отдельной группе. При этом различия в уровне ИРИ между группами во всех точках отсутствовали. Таким образом, динамика уровня ИРИ в ходе ПТТГ была одинаковой как в начале, так и в конце исследования.

В ходе исследования на фоне лечения метформином выявлено снижение индекса ИР-НОМА с 5,75 ± 4,72 до 3,97 ± 2,71 (р = 0,17), в то время как в группе орлистата этот индекс не изменился (с 6,50 ± 4,24 до 6,15 ± 5,33; р = 0,67). В конце исследования возникла достоверная разница в индексе ИР-НОМА (р = 0,03) между группами. Эти данные указывают на то, что метформин, в отличие от орлистата снижает ИР у больных СД 2-го типа.

Таблица 4

Лабораторные показатели (в ммоль/л) липидного обмена по визитам

Сравнительный анализ сердечно-сосудистых показателей. Вероятно, в результате снижения МТ у больных СД 2-го типа произошло статистически достоверное снижение систолического АД (САД) в обеих группах: с 139,81 ± 16,34 до 131,04 ± 13,75 мм рт. ст. в группе пациентов, принимавших орлистат (р < 0,05), и с 137,60 ± 20,26 до 127,62 ± 11,36 мм рт. ст. в группе больных, принимавших метформин (р < 0,05). Диастолическое АД (ДАД) также снизилось в обеих группах: с 87,69 ± 9,19 до 81,87 ± 9,19 мм рт. ст. у лечившихся орлистатом и с 82,00 ± 11,27 до 78,57 ± 8,08 мм рт. ст. у принимавших метформин, однако только в 1-м случае оно было статистически достоверно (р < 0,05). Существенных различий в уровнях САД и ДАД между группами в ходе исследования не выявлено. Таким образом, орлистат и метформин оказывают сопоставимое положительное влияние на снижение уровней САД и ДАД у обследованных нами больных СД 2-го типа.

При анализе показателей липидного обмена в обеих группах выявлено достоверное снижение уровней ОХС и ЛПНП; но изменения уровней ТГ и ЛПВП статистически оказались недостоверны. При этом достоверной разницы между группами по показателям липидного обмена не выявлено (табл. 4). Таким образом, как орлистат, так и метформин в одинаковой степени изменяют показатели липидного обмена при СД 2-го типа.

Метод близнецов. При дальнейшем анализе для исключения влияния ДИМТ на показатели углеводного и жирового обмена методом близнецов были подобраны по 12 больных из каждой группы со сходными изменениями ИМТ. В результате получены подгруппы больных, сравнимых по возрасту, полу, длительности СД, ИМТ и динамике изменения всех антропометрических показателей (подгруппы "орлистат близнецы" и "метформин близнецы" (рис. 2).

В ходе исследования в подгруппе "метформин близнецы" (в отличие от подгруппы "орлистат близнецы") отмечено достоверное снижение уровня ГН (р < 0,05), причем на 2-м визите разница в этих показателях была статистически достоверна между подгруппами (р < 0,05). При сравнении динамики уровня глюкозы крови натощак (в процентах от исходного визита) выявлена тенденция к большему снижению этого показателя в подгруппе "метформин близнецы"(-16,47 ± 12,87% по сравнению с -7,28 ± 21,23% в подгруппе "орлистат близнецы"), хотя достоверная разница между подгруппами при этом отсутствовала (р = 0,705). Таким образом, метформин, снижая ночную гиперпродукцию глюкозы печенью, оказывает более выраженное влияние на уровень глюкозы крови натощак (рис. 3), когда исключается влияние снижения МТ на фоне лечения.

Вместе с тем достоверных различий в уровне НЬА|С между подгруппами не выявлено (см. рис. 3). Анализ динамики уровня НЬА1с (в процентах от исходного визита) показал, что его снижение более выражено в подгруппе "орлистат близнецы" (-11,74 ± 21,10% по сравнению с -8,67 ± 21,27% в подгруппе "метформин близнецы"), хотя достоверная разница между подгруппами также отсутствовала (р = 0,705). Отсутствие статистически значимых различий между подгруппами может быть объяснено малым количеством пациентов в данных подгруппах.

В обеих подгруппах в конце исследования произошло достоверное (р < 0,05) уменьшение уровня глюкозы крови во всех точках в ходе ПТТГ (0, 1 и 2 ч после нагрузки) и общих площадей под кривой гликемии (с 1703,50 ± 311,83 до 1555,50 ± 311,57 ммоль/л • мин, р = 0,029 в подгруппе "орлистат близнецы" и с 1857,75 ± 358,17 до 1661,00 ±

При анализе абсолютных площадей S1 и S2 отмечено снижение площади S1 (в подгруппе "орлистат близнецы" с 690,50 ± 163,54 до 637,50 ± 153,56 ммоль/л • мин, р = 0,345, в подгруппе "метформин близнецы" с 795,75 ± 218,57 до 778,00 ±

ние гликемии над верхней границей нормы гликемии натощак в ходе ПТТГ в обеих подгруппах (в подгруппе "орлистат близнецы" с 1031,50 ± 311,83 до 833,50 ± 311,57 ммоль/л • мин, р = 0,029, в подгруппе "метформин близнецы" с 1185,75 ± 358,17 до 989,00 ± 364,51 ммоль/л • мин, р = 0,016), при этом достоверных различий между подгруппами не выявлено.

При анализе относительных площадей в ходе исследования в подгруппе "метформин близнецы" отмечено достоверное повышение показателя OS1/2, отражающего вклад постпрандиальной гликемии, превышающей

ГН, в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л (с 69,00 ±             11,97 до

82,85 ± 18,86%, р = 0,001), и достоверное снижение показателя OS2/s, отражающего вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (с 62,55 ± 7,42 до 57,72 ± 9,21%, р = 0,003). В подгруппе "орлистат близнецы" произошло достоверное снижение показателя OS2/s (с 59,18 ± 8,29 до 55,18 ± 9,09%, р = 0,021). Достоверных различий между подгруппами в относительных показателях площадей в ходе исследования не выявлено.

Уровень ИРИ в ПТТГ не менялся в процессе исследования в каждой отдельной подгруппе. При этом различия в уровне ИРИ между подгруппами во всех точках отсутствовали. Таким образом, динамика уровня ИРИ в ходе ПТТГ была одинаковой в обеих подгруппах как в начале, так и в конце исследования.

На фоне лечения метформином выявлено более значимое снижение индекса ИР-НОМА (с 6,71 ± 5,61 до 3,78 ± 3,10, р = 0,070) по сравнению с орлистатом (6,03 ± 2,85 до 5,02 ± 3,54 (р = 0,210)), однако существенных различий в значениях ИР-НОМА между подгруппами ни в начале (р = 0,705), ни в конце (р = 0,257) исследования не было.

В результате уменьшения МТ произошло снижение САД (в подгруппе "метформин близнецы" с 140,42 ± 16,02 до 127,08 ± 9,16 мм рт. ст., р = 0,007; в подгруппе "орлистат близнецы" с 141,25 ± 16,67 до 132,50 ± 16,03 мм рт. ст., р = 0,165) и ДАД (в подгруппе "метформин близнецы" с 85,00 ± 10,44 до 78,75 ± 5,69 мм рт. ст., р = 0,091, в подгруппе "орлистат близнецы" с 85,83 ± 8,75 до 81,67 ± 8,88 мм рт. ст., р = 0,262). Существенных различий в уровнях САД (р = 0,655) и ДАД (р = 0,655) между подгруппами в конце исследования не выявлено.

При анализе показателей подгруппе «метформина близнецы» достоверное снижение уровня исследования отмечалось некоторое снижение ЛПВП, однако их уровень сохранялся в пределах нормальных значений. Достоверной разницы между подгруппами терапии по показателям липидного обмена не выявлено (табл. 5). Таким образом, как орлистат, так и метформин одинаково улучшают показатели липидного обмена при СД 2-го типа.

Таблица 5

Лабораторные показатели (в ммоль/л) липидного обмена в подгруппах "орлистат близнецы" и "метформин близнецы" по визитам

При одинаковой потере МТ в обеих подгруппах выявляется отчетливая разница во влиянии орлистата и метформина на углеводный обмен. Метформин подавляет гиперпродукцию глюкозы печенью, в результате чего достоверно снижается уровень глюкозы крови натощак. Орлистат также приводит к улучшению углеводного обмена, скорее всего связанного с улучшением уровня гликемии в течение дня. Можно предположить, что орлистат, препятствуя всасыванию липидов, ведет к их избыточному накоплению в кишечнике, что, с одной стороны, может уменьшать всасывание углеводов, а с другой стороны, ускорять пассаж пищевого комка по кишечнику, что также снижает всасывание углеводов. Влияние исследуемых препаратов на липидный обмен также несколько отличается. Метформин снижает уровни ХС и ЛПНП за счет снижения уровня глюкозы крови, МТ и, возможно, собственного антиатерогенного действия. Орлистат же, препятствуя всасыванию жиров в кишечнике, также улучшает липидный обмен.