Наследственная информация об организмах, от которых произошли половые клетки, при оплодотворении и образовании зиготы передается следующему поколению, развитие которого обеспечивается экспрессией генов. В процессе деления зиготы, переходящего в дробление и формирование двухслойного диска, обособляются полярные клетки бластодермы, которые пролиферируют и становятся первичными половыми клетками [8], дифференцирующимися исключительно в направлении репродуктивной функции. Тем самым четко разделяются вейсмановский, так называемый "зачатковый", и соматический пути (генеративная и соматическая части выступают раздельно еще на доклеточном уровне жизни). По ходу онтогенеза половые клетки приобретают функцию сохранения и передачи информации о соме следующему — внучатому поколению, тогда как соматические клетки, многократно дифференцируясь, специализируются в различных направлениях с одной биологической целью — обеспечить среду для половых клеток [4].

Развитие половой системы начинается при оплодотворении. Половая Х-хромосома яйцеклетки и X- или Y-хромосома сперматозоида формируют женский XX или мужской XY генетический пол диплоидной зиготы. Экспрессия генов локуса SRY (секс-детерминирующего региона Y-хромосомы) первичных половых клеток, мигрирующих в зачаток гонады, направляет дифференцировку эпителиальных клеток полового валика в клетки Сертоли, а мезенхимных — в клетки Лейдига, т. е. происходит дифференцировка гонадного пола [30, 41, 47]. Секретируемые клетками Сертоли фактор регрессии мюллеровых протоков и клетками Лейдига тестостерон направляют дифференцировку внутренних и наружных гениталий в мужском направлении [15, 25], устанавливается фенотипический пол (рис. 1).

Под влиянием половых гормонов формируются и органы, которые будут участвовать в регуляции функции гонад. К 6-й неделе эмбрионального развития происходит втягивание эктодермы первичной глотки и образование кармана Ратке (зачатка аденогипофиза), проксимальная часть которого в дальнейшем атрофируется, и аденогипофиз становится железой внутренней секреции. К 11-й неделе появляется диэнцефальная пластинка — предшественник гипоталамуса, а к 16-й неделе — зрительный перекрест и гипофиз. К 20-й неделе с формированием гипоталамо-гипофизарного комплекса заканчивается половая дифференцировка мозга [6]. Нейроэндокринная гипоталамо-гипофизарно- гонадная цепь взаимосвязей становится механизмом саморегуляции половых клеток в условиях целого организма. Далее гоноциты мужских гонад дифференцируются в сперматогонии, женских гонад — в оогонии. Сперматогонии вступят в процесс сперматогенеза только в пубертатном периоде.

В дефинитивной репродуктивной системе половые клетки активно взаимодействуют с клетками Сертоли, которые продолжают играть ключевую роль во взаимосвязях половых клеток с организмом [2, 5]. При взаимодействии со сперматогониями и сперматоцитами клетки Сертоли секретируют ин- гибин — основное вещество, тормозящее гонадотропную функцию гипофиза в отношении ФСГ, его димер активин, андрогенсвязывающий белок, ароматазу, локально конвертирующую тестостерон в эстрадиол, многочисленные факторы роста и другие биологически активные вещества, обеспечивающие эндокринные, паракринные и аутокринные эффекты [19, 21, 22, 32, 37]. С обратным регулирующим участием ФСГ клетки Сертоли вырабатывают и секретируют вещества, участвующие в регуляции процессов митоза и мейоза в сперматогенезе [34].

Женские внутренние половые органы:

верхняя треть влагалища

В клетках Лейдига эндогенный холестерин под воздействием системы ферментов конвертируется в андрогены, поступающие непосредственно в кровообращение. В организме андрогенные эффекты обусловливают главным образом тестостерон и его метаболит 5-а-ди- гидротестостерон [7]. Преобразование тестостерона в 5-а-ди- гидротестостерон происходит непосредственно в клетках-мишенях под воздействием 5-а- редуктазы. Часть андрогенов ароматизируется, превращаясь в эстрогены. Ферментная система ароматизации распространена во многих тканях и органах, в том числе в головном мозге. Регуляция продукции тестостерона в значительной мере осуществляется на клеточном уровне самих гонад; так, активаторами синтеза тестостерона являются секреторные продукты клеток Сертоли ингибин и инсулиноподобный фактор роста, ингибиторами — эпидермальный фактор роста, интерлейкин-1 и др. [27]. В местной регуляции участвует и сам тестостерон через влияние на ЛГ-рецепторы и ароматизацию клетками Сертоли [45]. Центральная регуляция стероидогенеза в гонадах осуществляется ЛГ, импульсная секреция которого приводит к дискретной секреции тестостерона [20].

Тестостерон транспортируется альбумином и связывающим половые гормоны глобулином, причем сами гормоны регулируют синтез белков, осуществляющих их собственную транспортировку [38]. В клетки-мишени проникает только свободный тестостерон. Он составляет 1—3% от общего содержания тестостерона в сыворотке. Связывание тестостерона с рецептором, локализованным в клеточном ядре, влияет на транскрипцию множества генов. Наиболее яркими эффектами тестостерона являются процессы половой дифференцировки, роста и полового развития, поддержания мужского фенотипа в целом.

Гуморальная информация организма, преобразованная в нейроэндокринные сигналы, интегрируется в гипоталамусе. Под влиянием нейротрансмиттеров клетки гипоталамуса секретируют либе- рины, в частности гонадолиберин — нейрогормон, участвующий в регуляции гормональной функции половых желез, в основном через стимуляцию го- надотропоцитов аденогипофиза, кодирующих биосинтез ФСГ и ЛГ [40]. На секрецию гонадотропных гормонов определенное влияние оказывают моноаминовые нейрогормоны [31]. Выделение нейротрансмиттеров и нейрогормонов модулируется половыми гормонами, рецепторы к которым распространены во всех отделах мозга, в коре, подкорковых структурах, гипоталамусе [36, 43].

Рецепторы к ФСГ расположены на клетках Сертоли, к ЛГ — на клетках Лейдига. Селективная секреция ФСГ либо ЛГ осуществляется не столько веществами гипоталамического происхождения и половыми гормонами, сколько ингибином, продуцируемым клетками Сертоли [42]. При этом следует подчеркнуть, что биосинтез ингибина происходит при обязательном поступлении сигналов от половых клеток, ингибин избирательно подавляет как базальный синтез и секрецию ФСГ, так и стимулированный гонадолиберином [23]. В свою очередь вырабатываемые клетками Лейдига половые гормоны оказывают дозозависимое отрицательное воздействие на секрецию Л Г. Таким образом, половые клетки не только инициируют процессы половой дифференцировки и организации гипотала- мо-гипофизарно-гонадной цепи саморегуляции, но и оказывают определяющее воздействие на ее функционирование (рис. 2).

В иерархически построенной функциональной системе гаметогенез — нейроэндокринная гипоталамо-гипофизарно-гонадная цепь половые клетки занимают центральное место, а нейрогормональной гипоталамо-гипофизарно-го- надной цепи отводится интеграционно-коорди- нирующая роль во взаимосвязях половых клеток с сомой, средой в широком понимании. Роль этой системы состоит в продвижении жизни — гаметогенезе.

Регуляторная по отношению к половым клеткам гормональная гипоталамо-гипофизарно-го- надная цепь представляет собой функциональную подсистему стероидогенез — нейроэндокринный гипоталамо-гипофизарный комплекс. Ее роль состоит в поддержании стероидогенеза, а если смотреть шире — в поддержании адекватной для гаметогенеза жизненной среды посредством участия половых гормонов в транскрипции генов при биосинтезе белков в организме.

Функциональная взаимосвязь половых и соматических клеток обеспечивает эволюционную непрерывность процесса жизни.

Со структурой ДНК, породившей во взаимосвязях со средой биологическое явление —

Этиологическая структура недостаточности половых желез жизнь, связано и индивидуальное биологическое качество жизни. Аномалии в организации генетического материала, отклонения в условиях среды вызывают серьезные изменения в каскадах геномной продукции, приводящие соответственно к последующим внутриклеточным, клеточным, тканевым, органным, наконец системным организменным проявлениям компенсаторноадаптационного характера. Эти реакции, изменяя эндогенную среду и тем самым обратно воздействуя на функционирование генома, приводят к множеству частных дезадаптаций, в конечном итоге складывающихся в клиническую картину заболеваний. В зависимости от локализации дефекта на уровне организации генетического материала этиологическое многообразие недостаточности половых желез, приведенное ниже в далеко не исчерпывающем виде, рассматривается как хромосомные, генные и мультифак- ториальные заболевания.

Методы генодиагностики уже сегодня позволяют вскрыть этиологическое многообразие и сущность синдромов, протекающих с гипогонадизмом [3, 33, 35, 39]. В перспективе геномная классификация ориентирована на фундаментальные исследования, имеющие целью разработку патогенетических и этиотропных методов лечения болезней.

Хромосомные заболевания:

Генные заболевания:

(мутация гена рецепторов андрогенов),

Y-хромосомы, связанном со сперматогенезом),

Мультифакториалъные заболевания:

Развитие половых клеток протекает в неразрывной связи с развитием соматических клеток и сомы в целом. Функционально сома играет роль среды, а половые клетки — активные участники жизненного процесса, формирующегося в этой среде и воздействующего на нее, роль диспетчера в этой среде отводится нейроэндокринной гипоталамо-гипофи- зарно-гонадной цепи взаимосвязей.

Возмущения в среде (генетического или негенетического характера) являются источником аберраций половых клеток, при превышении некоего порогового изменения состояния половых клеток их количество понижается [10, 11]. С дефицитом половых клеток связано изменение эндокринной функции клеток Сертоли: понижается биосинтез ингибина, основного гормона, избирательно подавляющего секрецию ФСГ в гипофизе [10—14, 24, 28, 29, 44]. Недостаточность ингибина влечет за собой по механизму обратной связи усиление активности гонадотропоцитов аденогипофиза, повышаются биосинтезы и секреция ФСГ. Связывание ФСГ с рецепторами на клетках Сертоли в физиологических условиях вызывает усиление их функциональной активности, однако в условиях дефицита сигналов прямой связи от половых клеток этого не происходит [18]. Тем самым формируется порочный круг во взаимоотношениях клеток Сертоли с аденогипофизом (рис. 3).

Расстройство эндокринной и паракринной функции клеток Сертоли сопровождается, помимо дефицита ингибина, изменением секреции факторов роста, андрогенсвязывающего белка, ароматизации тестостерона, способствует гиперсекреции ЛГ [11 — 13, 17, 46]. Регуляция гонад начинает работать в режиме постоянного напряжения. Сверхфизиологическая стимуляция аденогипофизом и расстройство информации от клеток Сертоли приводит к гиперплазии клеток Лейдига, что какое-то время поддерживает вполне достаточный стероидогенез [46]. С наступлением декомпенсации функции клеток Лейдига, наблюдаемой в гиперстимулированном яичке [26], связаны соматические проявления гипоан- дрогенемии (рис. 4).

В последовательности включения гормональных механизмов в патогенез недостаточности половых желез можно отметить [11, 12] следующие стадии (количественные изменения) или степени (качественные изменения).

Клиническим выражением недостаточности половых желез I, II, III стадий является бесплодие, IV и V стадий — гипогонадизм. Частный случай патогенеза недостаточности функции гонад — дефект какого-либо звена, касающегося непосредственно регуляторной гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи и вносящего свои коррективы. Вместе с тем при любом из таких вариантов сперматогенная функция значительно страдает.

Таким образом, этиологическое многообразие заболеваний реализуется в репродуктивной системе единым патогенезом, закономерно повторяющим направление онтогенеза: от нарушений в половых клетках — к изменениям в гормональной цепи. Очевидно, что аберрации половых клеток, возникшие в любой период развития организма, клинически проявляются только во взрослой жизни — бесплодием, в то время как расстройство стероидогенной функции гонад в зависимости от времени возникновения может проявиться нарушением половой дифференцировки гениталий, нарушением полового развития, нарушением половой функции.

Вопрос о нарушении половой дифференцировки встает, прежде всего, при рождении ребенка с наружными половыми органами промежуточного бисексуального строения. В то же время женское или мужское строение наружных гениталий не исключает патологии половой дифференцировки, которая может выявиться в пубертате нарушением полового развития или во взрослой жизни нарушением половой функции. В клинической практике нарушения половой дифференцировки рассматривают с позиции определения половой принадлежности как аномалии генетического, гонадного и фенотипического пола. Нарушения генетического и определяемого им гонадного пола связаны с аберрациями половых хромосом или с мутацией гена, ответственного за дифференцировку гонад. Нарушения фенотипического пола могут быть связаны с аномалией генетического и гонадного пола, а при нормальном кариотипе и соответствующем ему гонадном поле могут быть следствием аутосомно-рецессивного наследования мутации гена одного из ферментов стероидогенеза, либо рецепторов андрогенов, использования стероидных гормонов или вирилизирующего заболевания матери.

Симптомом нарушения полового развития, устанавливаемым при рождении или в раннем возрасте, является отсутствие одного или обоих яичек в мошонке, что часто сопровождает другие соматические пороки, а может быть единственным проявлением заболевания. Отсутствие яичка связано либо с агенезией (анорхия), либо с нарушением опускания (крипторхизм).

В детском и юношеском возрасте признаком нарушения полового развития является преждевременное либо отсроченное появление признаков полового созревания. Различают истинное и ложное преждевременное половое развитие. Истинное преждевременное половое развитие происходит с ранней активацией системы гаметогенез — нейроэндокринная гипоталамо-гипофизарно-гонадная цепь, поэтому его называют полным и завершенным. Ложное преждевременное половое развитие обусловлено автономной гиперсекрецией половых гормонов или ХГ. Оно всегда неполное и незавершенное, не сопровождается активацией гаметогенеза, может быть гетеросексуальным — проявиться у девочки неполными вторичными мужскими половыми признаками, а у мальчика — женскими, т. е. фенотип может не соответствовать генетическому и гонадному полу.

Задержка полового развития наблюдается при дефиците половых гормонов и характеризуется отсутствием появления вторичных половых признаков у мальчика старше 14 лет. Запаздывание физиологического закрытия эпифизарных зон роста в таком случае приводит к тому, что трубчатые кости продолжают расти и телосложение приобретает ев- нухоидные черты. Патологическую задержку полового развития обусловливает первичный либо вторичный гипогонадизм.

Нарушение половой функции проявляется бесплодием либо бесплодием и симптомами недостаточности андрогенов, объединяемыми понятием гипогонадизм.

Бесплодием называют неспособность мужчины к оплодотворению, если при регулярной половой жизни без контрацепции на протяжении 1—2 лет беременности от него не наступают. Основная причина мужского бесплодия — это нарушение спер- матогенной функции яичек. У большинства страдает структурно-функциональное состояние только половых клеток. В этиологической структуре бесплодия первенствуют мультифакториальные заболевания, хромосомные и генные болезни, преобладающие при гипогонадизме, встречаются относительно редко [10, 11].

Гипогонадизм характеризуется симптомами недостаточности андрогенов. Различают первичный (гипергонадотропный) и вторичный (гипогонадо- тропный) гипогонадизм. Первичная недостаточность половых желез протекает с гиперсекрецией гонадотропных гормонов гипофиза, вторичная — в условиях дефицита гонадотропной стимуляции. Такое разделение, основанное на содержании тестостерона и гонадотропных гормонов в крови, весьма условно. Картина дефицита андрогенов, вплоть до формирования женского фенотипа у больного с мужским генетическим и гонадным полом, может быть при нормальном биосинтезе гормонов, если их рецепция нарушена. Гонадотропная недостаточность может являться следствием как заболевания гипоталамо-гипофизарного уровня, так и избыточной продукции половых гормонов вне гонад либо их экзогенного введения. Вместе с тем разделение на первичную и вторичную недостаточность функции гонад весьма удобно в плане топической диагностики. В целом первичная недостаточность встречается примерно на 2 порядка чаще, чем вторичная.

Подытоживая рассмотрение общих вопросов эндокринологии мужской половой системы, можно еще раз отметить следующее.