Диабетическая нейропатия (ДН) — одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). Большинство клинических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что превалирующая ее форма — дистальная симметричная, поражает около 30% больных диабетом [42]. Основным клиническим проявлением этой формы ДН является снижение (вплоть до полной утраты) чувствительности, которое либо не распознается больным, либо воспринимается как онемение, потеря каких бы то ни было ощущений в нижних конечностях. В то же время у относительного меньшинства пациентов ведущим симптомом в клинике ДН является боль, которая, достигая в ряде случаев высокой интенсивности, нарушает трудоспособность, повседневную активность, сон [13, 24].

Болевой синдром связывают с повреждением в условиях длительной гипергликемии периферических нервов, обеспечивающих болевую чувствительность ноцицептивных нейронов дорзальных (корешковых) ганглиев [31]. В этом случае спонтанно генерируется болевой сигнал, чрезмерно стимулирующий все структуры нервной системы, вовлеченные в процесс восприятия боли, что и способствует появлению этой крайне тягостной симптоматики [14, 19].

Задача эффективной терапии болевого синдрома при ДН предусматривает, прежде всего, подавление первичного болевого сигнала и повышение активности нисходящих антиноцицептивных систем. Первая из двух указанных возможностей достигается за счет снижения экспрессии натриевых, калиевых и кальциевых каналов клеточных мембран ноцицептивных нейронов дорзальных ганглиев или так называемых NMDA-рецепторов [45, 49]. Вторая связана с активизацией различных "антиноцицептивных" медиаторов, среди которых ведущую роль играют эндогенные опиоиды, такие как р-эн- дорфин и динорфин, а также норадреналин и серотонин. Указанные терапевтические цели обусловливают возможность применения для лечения болевого синдрома при ДН широкого круга препаратов: антидепрессантов, антиконвульсантов (нор- мотимиков), опиоидных анальгетиков, местных анестетиков, антиаритмических препаратов. На практике наиболее интенсивно используются первые 2 группы медикаментозных средств: нормоти- мики1 (карбамазепин, габапентин, прегабалин, топирамат, ламотригин), а также тимолептики или антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, дезипрамин, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин, миртазапин, траза- дон, сертралин, пароксетин, флуоксетин) [22, 27, 30, 44, 51].

Несомненный интерес вызывает то обстоятельство, что перечисленные препараты применяются и для лечения аффективных расстройств. Это позволяет высказать в порядке рабочей гипотезы предположение о том, что боли при ДН, по крайней мере, отчасти, могут иметь психосоматический характер. Для оценки валидности этой гипотезы целесообразно прежде всего обратиться к обширной литературе, посвященной болевой ДН. На этом пути встречаются существенные затруднения, так как в современной литературе практически не представлены исследования, изучающие клинические особенности телесных ощущений у пациентов с болевой ДН и их патогенез.

Значительное большинство публикаций (некоторые из которых датированы серединой прошлого века) посвящено анализу эффективности применения различных нормотимиков и антидепрессантов для лечения боли при ДН. Так, сообщается о терапевтической эффективности карбамазепина в дозе 200 мг/сут (обследовано 40 пациентов) [52], габапентина в дозе 900—3600 мг/сут (обследовано 165 больных) [4], прегабалина в дозе 300 мг/сут (обследовано 146 пациентов) [36], топирамата в дозе 400 мг/сут (обследовано 323 больных) [34], фенитоина в дозе 300 мг/сут (обследовано 60 пациентов) [12], вальпроевой кислоты в дозе 1200 мг/сут [29].

Аналогичным образом показана эффективность сертралина [22], амитриптилина и мапротилина [50], пароксетина и мелипрамина [39].

К сожалению, методика перечисленных исследований не предоставляет возможностей для уточнения особенностей психического состояния пациентов. В ходе таких работ сопоставляется терапевтическая активность препарата с плацебо (или двух препаратов между собой) в отношении боли, выраженность которой оценивается по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале или иным шкалам. Соответственно оценка психического состояния пациента оказывается вне фокуса научного анализа. И, тем не менее, даже в этих исследованиях, казалось бы, весьма далеких от рассматриваемой психосоматической гипотезы происхождения болей при ДН, можно встретить некоторые данные, косвенным образом ее подтверждающие. В этом контексте рассмотрим имеющиеся сведения о комбинированном использовании психотропных препаратов при ДН. Если исходить из чисто соматического происхождения болей, то наиболее оправданным с точки зрения воздействия на болевой синдром может быть сочетанное использование нормотимиков и антидепрессантов, однако в большинстве исследований используются совсем иные комбинации [11]. Так, показано, что эффективность терапии можно повысить за счет сочетания амитриптилина с нейролептиком флуфенази- ном [6, 15], трициклических антидепрессантов (имипрамин или амитриптилин до 150 мг/сут) — с нейролептиком фенотиазином или транквилизатором клоназепамом [53].

Если обратиться к литературе, так или иначе затрагивающей проблему патогенеза болевой ДН, то можно выделить 2 направления. В рамках первого из них постулируется соматическое происхождение боли. Аргументируя свою позицию, авторы, разделяющие указанную концепцию, упоминают о самостоятельном антиноцицептивном действии антидепрессантов, которое наступает раньше остальных эффектов [21] и достигается на фоне меньших доз. Подчеркивается также, что в значительном большинстве исследований, посвященных болевой ДН, используются специальные методики для "отсечения" больных с психическими расстройствами (в частности, с депрессиями).

Рассмотрим последовательно эти аргументы. Прежде всего, напомним, что так называемый самостоятельный анальгетический эффект антидепрессантов связан с активацией антиноцицептив- ных серотонинергических и норадренергических систем. Между тем, современные представления о механизме действия антидепрессантов также ассоциируются с увеличением концентрации серотонина и норадреналина в определенных структурах головного мозга. Существует большое число публикаций, в которых прямо указывается, что значительная эффективность антидепрессантов при лечении хронических болей подтверждает патогенетическую общность этих симптомов с депрессией [40]. Что касается нормотимиков, то и тут антино- цицептивное действие реализуется по тем же механизмам, что и в случае их использования в качестве стабилизаторов настроения [41].

Аргумент, связанный с более быстрым наступлением самостоятельного антиноцицептивного действия психотропных препаратов, также не вполне состоятелен. Для примера обратимся к исследованиям, посвященным клиническим эффектам современного антидепрессанта "двойного действия" — дулоксетина. Так, установлено, что воздействие этого тимоаналептика на симптомы депрессии и тревоги выявляется уже на 1-й неделе терапии (рис. 1—3). Практически в те же сроки начинается редукция тревоги и алгий.

Таблица 1

Эффективность различных антиконвульсантов при лечении болевой ДН полииейропатии [49]

Интересно, что нормотимики, по всей видимости, оказывают (за редким исключением) эффект по сравнению с антидепрессантами еще позднее — на 2-ю неделю терапии (табл. 1).

Наконец, обращает на себя внимание тот факт, что для лечения боли при ДН применяются те же дозы, что и при лечении некоторых психических расстройств [38] (табл. 2).

Обратимся теперь к последнему аргументу авторов, настаивающих на чисто соматогенном происхождении болей при ДН. Как уже упоминалось выше, при изучении этого феномена традиционно пытаются исключить из анализируемого контингента больных лиц с психическими расстройствами и в первую очередь с депрессией. Так, в некоторых исследованиях на основании клинических критериев исключают пациентов с большим депрессивным расстройством и дистимией [21]. В других исследованиях того же эффекта пытаются добиться, применив шкалированные оценки [23]. Очевидно, однако, что такой подход вовсе не исключает "проникновения” в выборку депрессий иной нозологической природы. Действительно, в первом случае (основанном на клинических критериях) нельзя исключить того, что в исследование будут включены больные с нозогенными, соматогенными, психогенными депрессивными состояниями. Между тем, доля этих депрессий в структуре заболеваемости аффективными расстройствами, наблюдающимися у больных СД, по данным некоторых исследований весьма велика. В частности, в недавно проведенной работе показано, что нозогенные, соматогенные и психогенные расстройства наблюдаются почти в половине (49,5%) всех случаев депрессивных состояний [2] (рис. 4).

Таблица 2

Сравнительная характеристика суточных доз антидепрессантов, применяющихся для лечения ДН и аффективных расстройств [38]

Соматогенные [ | Психогенные

Рис. 4. Соотношение депрессий различной нозологической природы у 97 больных СД.

Еще более сомнительными представляются попытки исключить из выборки больных депрессией при помощи шкал. Достаточно указать, что, если судить по сумме баллов, которую использовали в некоторых исследованиях для "отсечения” пациентов с депрессивными состояниями, то рассматриваемый показатель вовсе не способствует этому [22]. Напротив, весьма вероятно, что среди обследованных оказалось значительное число лиц с легкими депрессиями. Между тем известны исследования, в которых прямо указывается на то, что у больных СД преобладают именно легкие депрессии. Так, S. Friedman с соавт. сообщают о значительном превалировании невротических депрессий (41,4%) над эндогенными (4,8%) у рассматриваемого контингента пациентов [18]. Более того, именно при этих депрессиях чаще всего отмечаются боли: при легких, так называемых соматизиро- ванных или маскированных депрессиях встречаемость болевого синдрома достигает 54% [1].

Переходя к рассмотрению второй точки зрения, подчеркнем, что она по своей сути противоположна первой. Действительно, авторы, придерживающиеся этой гипотезы, считают, что боли у пациентов с ДН представляют собой симптомы психического расстройства и чаще всего депрессии [43]. Так, W. Turkington на основании обследования 59 больных с болевой ДН и результатов их лечения в течение 10 нед трициклическими антидепрессантами (амитриптилином или имипрамином) пришел к выводу, что во всех случаях больные страдали депрессией, скрывавшейся "под маской" болевой ДН [47]. Некоторые авторы на аналогичных основаниях рассматривают боли при ДН в пределах сомато- формных расстройств [17].

Однако очевидно, что и этот подход не лишен недостатков, связанных с игнорированием результатов исследований, обнаруживающих нейрофизиологические и морфологические особенности болевой ДН.

Так, R. Young и соавт. сообщают, что пациенты с болевой ДН характеризуются более высоким соотношением: автономные (зтаП-АЬеО/электрофи- зиологические (large-fiber) нарушения [54]. Авторы считают, что преобладающее поражение определенного типа нервных волокон (индуцированное различными этиопатогенетическими механизмами) обусловливает клиническую форму ДН. Концепцию существования различных форм: болевой и безболевой ДН поддерживают С. Tsigos и соавт. [46].

В недавней работе С. Quattrini и соавт. исследовали опосредованную симпатической нервной системой периферическую вазоконстрикцию у 5 здоровых лиц, 10 больных СД без ДН, 10 больных с безболевой ДН и 8 — с болевой ДН. Обнаружено значительное нарушение периферического симпатического ответа в последней группе [33]. Авторы предполагают, что местная симпатическая дисфункция может приводить к развитию кожных шунтов и нарушать кровоток, а последующая гипоксия служит триггерным механизмом в возникновении симптомов болевой ДН. Подтверждением такого мнения является облегчение болевого синдрома (хотя и очень умеренное) при местном применении изосорбида динитрата и глицерил тринитрата [35, 55].

Нельзя также не упомянуть о неоднозначных результатах применения патогенетической терапии ДН — воздействии на механизмы развития повреждений периферических нервов. Полученные в многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях данные по применению тиоктовой кислоты [56, 57], рубокситаурина [28] показали возможность краткосрочного облегчения болевой симптоматики. С другой стороны, в исследованиях по оценке эффективности ингибиторов альдозоре- дуктазы, несмотря на отмеченное улучшение нейрофизиологических параметров (скорость распространения возбуждения по нервам) значимой динамики в плане облегчения боли не отмечено [25]. Все это является еще одним подтверждением гетерогенности причин, лежащих в основе развития и формирования нейропатической боли при СД.

В целом очевидно, что при оценке патогенеза болей при ДН следует избегать крайностей. Возможной альтернативой двум представленным подходам является точка зрения, рассматривающая болевой синдром, формирующийся на фоне указанной соматической патологии, в качестве психосоматического расстройства. Во всяком случае, эта точка зрения позволяет объяснить большое число клинических наблюдений. В частности, становятся понятными черты очевидного клинического сходства между болями, наблюдающимися у больных ДН и психическими расстройствами. Так, боли при ДН весьма разнообразны: "жгучие", "подобные воздействию электричества", "режущие", "сдавливающие", "сжимающие" [10]. Заслуживает внимания и то обстоятельство, что боли сопровождаются иными телесными сенсациями, которые представляют собой достаточно сложные клинические феномены, выходящие за рамки алгической симптоматики. Характерны пульсация, ощущения "ползания мурашек", впечатление хождения по гальке, мраморной поверхности, "песка в носках", а также судороги [10], "прострелы" [37]. Локализация симптомов обычно соответствует "зоне чулок", иногда распространяется на верхние конечности [42]. Отмечаются явления аллодинии1 [10]. Наконец, обращает на себя внимание, что боли при ДН часто усиливаются ночью [13] и сопровождаются ощущением беспокойства и нарушением сна [32]. Продолжительность болей может быть очень значительной: сообщается о сохранении болевого синдрома в течение 3,5 года и даже 5 лет наблюдения [7, 9].

Между тем указанные описания во многом напоминают разнообразные патологические телесные ощущения, возникающие у больных с депрессиями. Как правило, при депрессиях появляются ноющие, пульсирующие, сверлящие, одно- или двухсторонние, чаще мигрирующие боли [3]. Описаны различные их оттенки: колющие, ломящие, давящие, распирающие, зудящие, с ощущениями щекотания, жжения, сверления, одеревенения [1]. Длительность таких патологических телесных сенсаций может достигать нескольких месяцев. Существуют данные, что при тяжелой депрессии (большом депрессивном расстройстве) болевой синдром может персистировать годами [16, 20].

Сходство алгических проявлений при ДН и депрессии распространяется на так называемый синдром беспокойных ног [48]. Этот синдром, характеризующийся неприятными ощущениями в ногах, возникающими в состоянии покоя, чаще ночью, и уменьшающимися при движении, наблюдается почти у 50% больных депрессией [8].

Обнаруживаются определенные аналогии между патологическими телесными сенсациями при ДН и конверсионными расстройствами. Для последних, в частности, характерны нарушения чувствительности по типу анестезии в виде чулок или перчаток, гипо- и гиперестезии, ощущения "свинцовой тяжести" в конечностях. Весьма типичны для конверсионного расстройства и такие аномальные кожные ощущения, как жжение, покалывание, онемение, болезненность и т. д.

В свете рассматриваемого подхода становится ясна выявленная в некоторых исследованиях связь между наличием депрессии и возрастанием интенсивности боли при ДН [26]. Так, Т. Tolle и соавт. соотносят выраженность болей у пациентов с ДН (140 наблюдений) с проявлениями имеющейся у них депрессии (43%) [44]. Аналогичным образом в другом исследовании указывается, что наибольшая

'Аллодиния (allodynia; греч. alios — иной, другой; odyne — боль) — извращенное восприятие (вид дизестезии), когда любое неболсвое раздражение воспринимается как болевое. выраженность болевого синдрома (оценку производили по визуальной аналоговой шкале) отмечается у больных с депрессиями (28%, оценку производили по госпитальной шкале тревоги и депрессии — HADS-D) по сравнению с пациентами с ДН без аффективной патологии [24].

Очевидно, что представленные данные носят предварительный характер и нуждаются в уточнении. Проявления болевой ДН и алгии при психопатологических расстройствах имеют много общего, в условиях повседневной практики их порой непросто дифференцировать. В связи с этим представляется необходимым проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение клинических и патогенетических особенностей алгий у пациентов с болевой ДН. Такие исследования, бесспорно, должны носить междисциплинарный характер, объединяя усилия эндокринологов, неврологов, психиатров.