Радиотерапия — использование с лечебной целью излучений естественных и искусственных радиоактивных веществ. Вскоре после открытия радиоактивности было обнаружено ее биологическое действие, а в 1901 г. французские врачи Е. Benie и A. Danlo применили излучение с лечебной целью. В зависимости от локализации болезненного процесса и его характера для лечебных воздействий используют а-, β- и у-излучение. у-Излучение характеризуется малой проникающей способностью и высокой относительной биологической эффективностью, используется в лучевой терапии. β-Излучение представляет собой поток электронов или позитронов, обладающих ионизирующими свойствами, используется в радиоизотопной диагностике и лучевой терапии. у-Излучение так же, как и рентгеновское, является электромагнитным излучением, но возникает при распаде радиоактивных изотопов, обычно 60Со, 137Cs или 226Ra [4]. Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество разнообразных нарушений ее структуры. Это ведет к дефектам восстановительных функций клетки и, в конце концов, к ее гибели. Во всех случаях применения лучевой терапии в медицине радиационное воздействие направлено на повреждение опухоли или избыточной массы ткани при сохранении окружающих здоровых тканей [6].

Несмотря на более чем полувековой опыт применения 1311, не существует общепринятого алгоритма определения эффективной дозы 131I [36]. Проведены многочисленные исследования по определению оптимальной дозы изотопа с целью предупреждения развития перманентного гипотиреоза. При этом использовали различные режимы: низкие дозы (80 МБк), фиксированные дозы (185, 370 и 555 МБк) [35] и дозы, рассчитанные на основе размера щитовидной железы (ЩЖ) и уровня захвата 131I [44, 61]. Использование дозы радиоизотопа, пропорциональной размеру ЩЖ, теоретически повышает вероятность излечения. Кроме того, измерение уровня захвата изотопа тканями ЩЖ позволяет выявлять пациентов с максимальным и минимальным захватом 131I, что помогает предсказать неудачный исход терапии 131I [47]. Несмотря на преимущество индивидуально рассчитанных доз, увеличения частоты излечения по сравнению с фиксированными дозами не наблюдалось [44]. Более того, не существует четких доказательств преимущества индивидуально рассчитанных доз над режимом фиксированных доз в развитии постлучевого гипотиреоза ценой меньшей лучевой нагрузки [65], поэтому многие центры используют фиксированную дозу [41]. Согласно заключению A. Esfahani и соавт. [30], фиксированная доза 370 МБк оптимальна относительно стоимости лечения, его продолжительности и частоты посещения пациентом клиники (психологический фактор). У пациентов моложе 20 лет, имеющих зоб большого размера, высокий исходный уровень тироксина и увеличенное время захвата йода, а также у больных, получавших тиреостатики, отмечается более низкий процент успешной терапии, поэтому Е. Alexander и Р. Larsen [8] считают, что фиксированная доза для лечения таких больных должна быть больше или равна 402 МБк, однако и при такой дозе результат неуспешного лечения составляет 5—10%.

Введенный в организм 131I избирательно поглощается ЩЖ. Это свойство используется при лечении БГ и дифференцированного рака ЩЖ. Разрушающее действие 131I на ткань ЩЖ оказывают р-частицы, которые обладают небольшой длиной пробега в тканях (90% энергии распада р-частиц в тиреоидной ткани поглощается в пределах 1—2 мм). у-Кванты, испускаемые 131I, не оказывают заметного биологического действия (из-за своей высокой проникающей способности), но позволяют следить за местопребыванием и количеством 131I в организме [3].

Целью лечения БГ [2] является достижение эутиреоидного или гипотиреоидного состояния путем разрушения ткани ЩЖ. Несмотря на то что метод является высокоэффективным, A. Allahabadia и соавт. [9] показали, что невозможно рассчитать индивидуально дозу, позволяющую достичь эутиреоидного состояния.

Течение ЭО после радиойодтерапии

Данные о воздействии 131I на течение ЭО противоречивы. В ряде исследований показано, что 131I не влияет на прогрессирование заболевания [37], однако результаты других работ противоречат таким заключениям [17, 59]. Следует отметить, что большинство проведенных исследований были ретроспективными и нерандомизированными, с недостаточным контролем. Кроме того, в них использовались разные методы оценки патологии органа зрения [17].

По данным Н. Hamilton и соавт. [40], после лечения 131I ухудшение течения ЭО отмечалось чаще (18%), чем ее возникновение впервые после радиойодтерапии (5%). Похожие результаты были получены Е. Pequegnat и соавт. [56]. J. Kriss и соавт. [49] обнаружили увеличение птоза у 33% больных, леченных 131I, а В. Hetzel и соавт. — у 53% [42]. По данным других авторов [33], прогрессирование ЭО после терапии 131I было зарегистрировано у 19—25% больных, причем, как указывают A. Kung и соавт. [50], в эту группу, как правило, входили пациенты, у которых сохранялся постлучевой гипотиреоз.

По данным D. Aron-Rosa и соавт. [11], ухудшение течения ЭО после лечения 131I было зарегистрировано лишь у 4% пациентов. В исследовании V. Sridama и L. DeGroot [61] влияние 131I на ЭО было сопоставимо с результатами тиреоидэктомии и лечения тиреостатиками. В проспективном нерандомизированном исследовании Р. Manso и соавт. [51] прогрессирования ЭО не обнаружено.

Результаты рандомизированных исследований более однородны: прогрессирование ЭО наблюдается в 15— 37% случаев [17]. В исследованиях L. Bartalena и соавт. [12] прогрессирование ЭО отмечено у 35% больных, получавших 131I, и отсутствовало у пациентов, получавших помимо 131I терапию ГК. Более того, в группе больных, получавших ГК, было выявлено улучшение состояния органа зрения. Более крупное исследование, проведенное L. Tallstedt и соавт. [62], показало, что частота прогрессирования ЭО выше после лечения 131I (33%), чем после тиреоидэктомии (16%) и терапии тиреостатиками (10%).

М. Gupta и соавт. [38] исследовали влияние 131I на изменение объема экстраокулярных мышц с помощью магнитно-резонансной томографии орбит и экзофтальмо- метрии по Гертелю. Результаты исследования показали, что 131I не повышает риск возникновения или развития ЭО.

Патогенез 131I-ассоциированной офтальмопатии

Предполагается, что прогрессирование ЭО после лечения 131I связано с выбросом антигенов из поврежденной радиацией ткани ЩЖ с последующей активацией аутоиммунных реакций, направленных против идентичных антигенных детерминант ЩЖ и орбиты [12]. Терапия 131I приводит к выбросу компонентов тиреопероксидазы в кровяное русло [55] и сопровождается повышением активности антител к рецептору ТТГ [32]. Кроме того, после курса 131I отмечается активация Т-лимфоцитов крови [64] и усиленная продукция тиреоидных антител в течение последующих 2 лет [7].

Несмотря на то что однократное введение 131I, возможно, связано с риском ухудшения течения ЭО, повторное введение 131I в организм пациента, по некоторым данным, способно оказать на него положительное влияние за счет снижения уровня антигенов ткани ЩЖ и удаления интратиреоидных активированных Т-лимфоцитов [19].

Рекомендации по проведению радиойодтерапии, принятые Европейской группой врачей по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) 2007

По объединенным данным EUGOGO, после терапии 131I примерно у 15% пациентов ЭО прогрессирует [15], что предполагает наличие факторов риска, этому способствующих.

Другим фактором риска является тяжесть тиреотоксикоза до начала лечения, так как ЭО выражена у лиц с более высокой концентрацией тиреоидных гормонов.

Необходимость назначения больным с минимальными проявлениями ЭО (компенсированная ЭО, отсутствие ухудшения в предшествующие 2—3 мес, отсутствие хемоза) обсуждается.

Факторы риска развития ЭО

Курение. У пациентов с БГ серьезным фактором риска для развития ЭО является курение [69].

Механизм действия табачного дыма на течение ЭО не ясен, но есть основание предполагать, что курение ассоциировано с повышением уровня тиреоглобулина [57] и развитием гипоксии в тканях, в том числе и орбитальных, что индуцирует дополнительное освобождение цитокинов [15]. R. Utiger [67] полагает, что табачный дым влияет на структуру рецептора ТТГ, делая его более иммуногенным у курящих.

Пол. Согласно данным G. Bartley и соавт. [18], женщины болеют ЭО в 5 раз чаще мужчин, но это, видимо, лишь отражает тот факт, что женщины более подвержены БГ. Мужчины в возрасте старше 60 лет имеют более тяжелые формы заболевания [54].

Беременность. У беременных, особенно во II и III триместрах, даже в период ремиссии тиреотоксикоза меняется уровень цитокинов ТЫ - и ТЬ2-профиля [45], что, по некоторым данным, повышает вероятность возникновения ЭО. Симптомы ЭО могут появляться и в III триместре [1].

Наследственность. Роль наследственности в развитии ЭО остается неясной, но имеются сообщения о нескольких семейных случаях. При обследовании 114 больных с аутоиммунным заболеванием ЩЖ R. Villanueva [70] выявил отягощенный семейный анамнез при БГ в 86% случаев, из которых только в 3% (все пациенты — родственники II степени родства) имелась ЭО. По мнению автора, столь низкий показатель не исключает наследственность как фактор риска развития ЭО. Пока не найден ген, определяющий предрасположенность к ЭО [31]. Есть предположения, что различные гены, включая и гены HLA, могут быть ответственны за развитие ЭО [39, 41]. Вероятнее всего, в развитии ЭО принимают участие многие гены, на которые оказывают влияние факторы окружающей среды [46, 68].

Использование тиреостатиков при проведении радиойодтерапии

В мировой клинической практике накоплен большой опыт назначения антитиреоидных средств до или после проведения терапии 131I. Однако отсутствует единое мнение относительно влияния тиреостатиков на исход лечения 131I и продолжительность достигнутого эффекта. В некоторой степени это связано с ретроспективной оценкой, неоднородностью выборки пациентов и вероятностью того, что антитиреоидная терапия проводилась лишь пациентам с более тяжелым тиреотоксикозом, разными режимами применения 131I и отсутствием исследования уровня тиреоидных гормонов и ТТГ до лечения. Последнее важно, поскольку передозировка тиреостатиков влияет на кинетику йода с потенциальным риском снижения эффективной дозы 131I, удерживаемой в ткани ЩЖ [19]. У пожилых пациентов с тяжелым тиреотоксикозом общепринятым является достижение эутиреоидного состояния до терапии 131I с целью предупреждения обострения тиреотоксикоза из-за возможного выхода большого количества тиреоидных гормонов в кровь из разрушенной ткани ЩЖ [23]. Однако в литературе приведены данные о том, что уровень тиреоидных гормонов не повышается после лечения 131I без применения тиреостатиков [20]. Антитиреоидная терапия, которую заканчивают незадолго до введения 131I, не предупреждает транзиторного увеличения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови, однако такое повышение клинически практически не проявляется, если добиться нормального уровня этих гормонов до отмены тиреостатиков [20]. В исследованиях R. Mole и соавт. [53] и A. Forssberg [34] было показано, что антитиреоидные препараты из группы тиомочевины так же, как и другие вещества, содержащие сульфгидрильные (-SH) группы, являются радиопротекторами, снижая летальность у подвергшихся радиации лабораторных животных и бактерий. Радиопро- тективным эффектом пропилтиоурацила можно объяснить значительное (28,6%) снижение эффективности 131I у пациентов, которые принимали препарат за 7 дней до введения 131I, по сравнению с больными, не получавшими антитиреоидные препараты (только в 75,5% случаев) [24]. В другом исследовании было показано, что наибольший процент низкой эффективности 131I был у пациентов, продолжавших прием антитиреоидных препаратов во время лечения 1311 [29]. В более поздних исследованиях установлено, что радиопротективный эффект пропилтиоурацила сохраняется в течение 7—55 дней после окончания приема антитиреоидных препаратов [66].

Очевидно, что пропилтиоурацил приводит к относительной резистентности тканей ЩЖ к 131I. В случае, если прием пропилтиоурацила не был прекращен как минимум за 2 нед до начала терапии 131I, следует применять большие дозы изотопа с целью преодоления радиорезистентности.

Введение 131I больным с БГ ассоциировано с транзиторным повышением уровня антител к рецепторам ТТГ [22, 54]. В литературе обсуждается возможный иммуносупрессивный эффект антитиреоидных препаратов на продукцию антител к рецепторам ТТГ [22, 71]. Некоторые исследования показали что метимазол влияет на продукцию антител к рецепторам ТТГ, снижая их концентрацию [50].

Ardrade и соавт. [10] установили, что снижение базального уровня антител, вызванное метимазолом до начала терапии 131I, снижает 131I-индуцированное повышение уровня антител. Клиническое значение увеличения уровня антител после применения 131I остается невыясненным. L. Chiovato и соавт. [22] предположили, что повышение уровня антител после терапии 131I вызвано высвобождением молекул рецепторов ТТГ из разрушенных фолликулярных клеток. Поскольку рецепторы к ТТГ являются мембранными белками, 1311-индуцированное повышение уровня антител к ним является маркером разрушения клеток и, возможно, благоприятным прогностическим фактором при лечении 131I. A. Kung и соавт. [50] исследовали влияние введения метимазола до 131I на прогрессирование ЭО. Согласно их данным, несмотря на то что метимазол предупреждает повышение уровня антител после |3|1, это не влияет на течение ЭО.

Исследования о влиянии на исход лечения антитиреоидными средствами, проводимого после 1311, менее многочисленны. Было показано, что высокий уровень свободного Т4 через 1 мес после назначения 131I и/или необходимость временного назначения пациенту тиреоста- тической терапии сопряжены с высоким риском рецидива тиреотоксикоза [5].

Эндокринная офтальмопатия — ассоциированное с БГ самостоятельное аутоиммунное заболевание, которое значительно снижает качество жизни пациента и в тяжелых случаях ведет к потере зрения. Перспективным методом лечения БГ является терапия 131I. Однако его использование ограничено в связи с мнением многих авторов о том, что 131I способствует прогрессированию офтальмопатии. В данной статье проведен обзор имеющихся исследований о влиянии терапии 131I на течение ЭО. Согласно обзору литературы, мнения авторов на проблему не совпадают, что, вероятно, вызвано разной методологией исследований, разными подходами к диагностике офтальмопатии, определению тяжести и активности процесса, отсутствием общепринятой классификации. В настоящее время основным методом лечения тиреотоксикоза при БГ большинство исследователей признают применение 131I, однако с целью снижения возможного риска прогрессирования офтальмопатии или ее возникновения рекомендуют проводить терапию ГК.