В исследование были включены 20 больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2): 12 (60%) женщин и 8 (40%) мужчин. Средний возраст больных составил 54,3 ± 7 лет (от 42 до 68 лет). Диагноз СД установлен в среднем в возрасте 53,6 ± 6,7 года. Средняя длительность заболевания составила

У больных измеряли рост, массу тела, артериальное давление (АД) и пульс.

Из лабораторных тестов определяли уровень гликированного гемоглобина (НЬА|С), гликемии натощак, осуществляли общий анализ крови, биохимический анализ, включающий показатели ACT, АЛТ, щелочную фосфатазу, креатинин, амилазу, билирубин. У 12 случайно отобранных больных оценивали липидный спектр (общий холестерин (ОХС), триглицериды, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП)), малоновый диальдегид (МД), общую антиоксидантную активность сыворотки (ОААС).

Непрерывное исследование гликемии. Всем больным до начала и в конце исследования было проведено непрерывное исследование гликемии с использованием прибора CGMS в течение 2— 3 сут, с последующим переносом данных с прибора Medtronic в компьютерную программу Excel с помощью специальной программы Minimed Solution Software и статистической обработкой материала.

Для непрерывного исследования гликемии (CGMS) использовался 23-калибровый подкожный катетер, который вводили в подкожно-жировую клетчатку живота на срок до 72 ч. Он соединен проводом с небольшим устройством (Medtronic MiniMed CGMS System Gold (MMT-7102W)), которое функционирует как монитор и накопитель показателей гликемии в процессе исследования. Датчик определяет уровень глюкозы в интерстициальной жидкости каждые 10 с (глюкозооксидазным методом) и выдает средний уровень глюкозы за 5 мин. Датчик автоматически калибруется по результатам определения гликемии глюкометром в капиллярной крови больного, исходя из предположения, что уровни глюкозы в интерстициальной жидкости и крови связаны линейно.

Перед установкой CGMS каждый больной был обучен пользованию прибором и глюкометром. Пациент самостоятельно измерял уровень гликемии глюкометром перед основными приемами пищи и перед сном и вносил в прибор Medtronic информацию о времени приема пищи и уровне гликемии для текущей калибровки сенсора.

Комплексный анализ непрерывной гликемической кривой включал следующие параметры:

Данные CGMS обрабатывали методом, предложенным В. Kovatchev и соавт. [1, 3, 6].

Симметризация шкалы непрерывной гликемии. К шкале измерений гликемии была применена нелинейная трансформация — диапазон от 1,1 до 33,3 ммоль/л был преобразован в симметричный интервал условных значений от -10 до 10. Точка 6,25 ммоль/л рассматривается как целевое значение гликемии у больного СД (так называемый клинический центр шкалы гликемии) и потому взята за центр симметризации. Трансформация гликемии (BG) в симметризованный интервал может быть произведена по формуле

f(BG) = 1,794 (ln(BG))1026 - 1,861), где f(BG) — трансформированная гликемия, BG — гликемия в ммоль/л.

Оценка параметров риска возникновения дисгликемии (гипо- и гипергликемии). Риск возникновения дисгликемии определяли из квадратичной функции r(BG):

r(BG) = 10 • f(BG)2.

Функция r(BG) меняется от 0 до 100. Минимума она достигает при гликемии 6,25 ммоль/л, т. е. при целевом значении, а максимума — при предельных значениях гликемии (гипо- или гипергликемических) в выбранном диапазоне значений от 1,1 до 33,3 ммоль/л. Таким образом, значения r(BG) можно интерпретировать как меру риска гипергликемии (правая ветвь параболы) или гипогликемии (левая ветвь).

Расчет индексов риска гипогликемии (LBGI) и гипергликемии (HBGI). Для расчета этих индексов разделим значения r(BG) на 2 массива, а именно:

rl(BG) = r(BG), если f(BG) < 0, иначе 0;

rh(BG) = r(BG), если f(BG) > 0, иначе 0.

В результате LBGI и HBGI определяются по формулам

LBGI = 1 V rl(x,),

п

/ = 1

HBGI = ly rh(x,),

i = 1

где х„ х2, х„ — ряд значений BG.

Итак, LBGI и HBGI представляют собой положительные числа, сумма которых может находиться в интервале от 0 до 100. При этом чем выше значения LBGI или HBGI, тем более часты у больного гипо- или гипергликемические состояния соответственно. Для LBGI значение более 4,5 указывает на высокий риск, а менее 2,5 — на низкий риск развития гипогликемии. Для HBGI значение более 9,0 указывает на высокий риск, а менее 4,5 — на низкий риск развития гипергликемии. При промежуточных значениях LBGI и HBGI риски умеренные.

Как было показано ранее, оба параметра чувствительны к колебаниям гликемии в сторону повышения и понижения (т. е. отклонения от среднего значения гликемии), которые не отражаются на уровне НЬА1С [4]. Параметры LBGI и HBGI рассчитывали для каждого больного из непрерывного гликемического профиля (288 точек гликемии за 1 сут).

Оценивалась также hHBGI в течение суток. С этой целью HBGI рассчитывали по вышеуказанной формуле за каждый час суток, причем у всех больных эти расчеты начинались с 7-часовой утренней точки (рис. 1).

Метод Пуанкаре. Для оценки вариабельности гликемии был использован метод Пуанкаре, который позволяет оценить устойчивость некоторой динамической системы, а в нашем случае — системы регуляции гликемии. Для анализа данных CGMS метод Пуанкаре используется в модификации В. Kovatchev и соавт [6]. Расчеты проводили по данным CGMS за 1 сут начиная с 1 ч ночи. Рассчитывали разность между максимальной и минимальной гликемией в течение 1 ч (часовой "размах" гликемии) у каждого больного. Далее вычисляли среднее значение "размаха" разности гликемии за определенный час суток у группы больных. После этого строили график (рис. 2), ось абсцисс которого представляет среднее значение "размаха" гликемии в момент t, а по оси ординат — в момент (t-1). Если колебания гликемии на фоне проведенного лечения уменьшаются, то точки на этом графике должны располагаться более концентрированно (рис. 2).

Анализ результатов самоконтроля гликемии. В работе использован метод В. Kovatchev и соавт. [5], с помощью которого определяется вариабельность суточной гликемии (ADRR), легко рассчитываемая по данным самоконтроля. Метод был разработан таким образом, чтобы предсказывать как склонность больного к гипогликемиям (снижению гликемии менее 2,2 ммоль/л), так и высокой гипергликемии (более 22,2 ммоль/л). В предсказание также входили представления об умеренной гипогликемии (гликемия ниже 3,9 ммоль/л) и гипергликемии (гликемия выше 10 ммоль/л). Для расчета ADRR по нижеприведенной формуле достаточно показателей самоконтроля за 14 дней при 3- и более кратном измерении в день. При этом необязательно проводить самоконтроль 14 дней подряд. Формально алгоритм вычисления описывается следующим образом. Вначале данные гликемии самоконтроля преобразовывались по формуле:

f(BG) = 1,794 (ln(BG))1026 - 1,861).

Затем рассчитывались значения rl(BG) и rh(BG):

rl(BG) = r(BG), если f(BG) < 0, иначе 0; rh(BG) = r(BG), если f(BG) > 0, иначе 0.

Индекс вариабельности гликемии (ADRR) за каждый месяц наблюдения рассчитывали по формуле

ADRR = 1/M , [LR' + HR'], где LR‘ — max [г1(хи),..., rl(xni)] и HRj - max [rh(xli),..., rh(xni)] для i-го дня i_l,2,.. M.

Полученные значения ADRR оцениваются по трем категориям: низкий (ADRR < 20), средний (20 < ADRR < 40) и высокий (ADRR > 40) риск лабильности гликемии.

Дизайн исследования. Все больные, включенные в исследование, до проведения процедур исследования подписали информированное согласие. Они отвечали всем критериям включения: длительность СД2 менее 5 лет, возраст от 40 до 70 лет, ИМТ < 40 кг/м2, готовность использовать самоконтроль гликемии. Все больные должны были исходно находиться на монотерапии диетой и/или получать небольшие дозы гликлазцда (80—160 мг/сут), гликлазида медленного высвобождения (30— 60 мг/сут), гликвидона (30—60 мг/сут), репаглинида (3 мг/сут).

В течение периода наблюдения больные 4 раза посетили клинику для проведения физикального осмотра, оценки комплаенса приема исследуемого препарата (по числу принятых таблеток), всех нежелательных явлений и сопутствующей терапии. Также во время визитов проводилась оценка гликемии по дневнику самоконтроля, при необходимости с последующей коррекцией дозы.

Статистика. Статистические параметры оценивали с использованием компьютерной программы SPSS 16.0.

В исследование не включали больных с нарушениями функции почек (креатинин > 150 ммоль/л (1,7 мг/дл)), а также беременных.

После окончания 1-го суточного мониторирования гликемии методом простой рандомизации сформированы 2 группы, в которых больные были сопоставимы по возрасту, ИМТ, длительности СД уровню НЬА1С, гликемии натощак и биохимическим параметрам (р > 0,05). Больным одной группы был назначен Глидиаб МВ, другой — диабетон МВ в дозе по 30 мг 1 раз в день перед завтраком. Глидиаб MB (per. № ЛС-000002) производится фармацевтической фирмой ОАО "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" (Россия) и является дженериком оригинального препарата Диабетон MB (per. № ПМО11940/01), производимого фирмой "Лаборатории Сервье" (Франция). Титрация дозы обоих препаратов

За период наблюдения в обеих группах больных отмечалось существенное улучшение показателей состояния углеводного обмена, выражавшееся в статистически значимом снижении уровня НЬА1С и гликемии натощак (табл. 1). При этом достоверного различия между двумя группами в снижении уровня НЬА1С и гликемии не отмечено (р > 0,05).

По данным самоконтроля был рассчитан ADRR, который отражает склонность больных одновременно к гипер- или гипогликемии (дисгликемии). Он оказался низким (ADRR < 20) как до лечения, так и через 3 мес после его начала (табл. 2), что отражает достаточно стабильное течение заболевания (отсутствие выраженных гипергликемий или тяжелых гипогликемических состояний). Это обусловлено тем, что в исследование включались больные с небольшой длительностью заболевания (8,8 ± 12,6 мес), без тяжелых осложнений СД средний уровень НЬА|С до исследования составил ± 2,16%, средний уровень гликемии натощак — 10,2 ± 4,23 ммоль/л.

Таблица 1. Динамика основных показателей

Примечание. * — р < 0,05; ** — р < 0,005.

Поскольку у больных с нормальной препранди- альной гликемией уровень НЬА1С не всегда отражает высокую постпрандиальную гликемию, ADRR служит еще одним показателем эффективности устранения у них постпрандиальной гликемии [2]. Это подтверждается отсутствием корреляционной связи между значениями НЬА1С и ADRR (г= 0,1, Р = 0,174).

В работе В. Kovatchev и соавт. [5] выделяются следующие преимущества исследования ADRR (дисгликемии):

при подсчете ADRR используются обычные данные суточного мониторирования уровня гликемии, и его вычисление не более сложно, чем расчет индекса лабильности гликемии или среднесуточного колебания гликемии [7]. Следовательно, показатель ADRR может быть введен в электронные таблицы (например, Excel), программное обеспечение для больных СД, карманные персональные компьютеры (коммуникаторы) или непосредственно в глюкометры, имеющие возможность обработки данных.

По данным непрерывного исследования гликемии вычислены средние значения гликемии в начале и в конце исследования: они также снизились в конце исследования на фоне приема обоих препаратов (см. табл. 2).

Таким образом, традиционный анализ показателей углеводного обмена (тощаковая, среднесуточная гликемии и уровень НЬА1С) указывает на положительный эффект назначенной сахароснижающей терапии. Вместе с тем возникает естественный вопрос, не является ли непрерывное исследование гликемии избыточным для такого анализа, в частности, для вычисления среднесуточной гликемии? Для того чтобы ответить на этот вопрос, была рассчитана корреляция между данными CGMS и самоконтроля гликемии в день непрерывного исследования гликемии. Выявлена очень высокая корреляция между этими показателями (г =0,951, р < 0,005, у = 1,048 • х - 0,246), что не удивительно, так как подкожный сенсор глюкозы титруется по данным самоконтроля. Однако отмечается и высокая корреляция между показаниями CGMS в начале исследования и результатами самоконтроля за 1-й месяц исследования, с одной стороны (г = 0,737 р < 0,05, у = 0,396 • х+0,396), и данными CGMS в конце исследования и результатами самоконтроля в последний месяц исследования — с другой (г = 0,648 р = 0,005, у = 0,408 • х + 3,284).

Более того, средний уровень гликемии, вычисленный по показаниям CGMS, практически совпадает со средним уровнем гликемии, вычисленным по данным самоконтроля за ближайший месяц к CGMS-исследованию (р > 0,05). Следовательно, если больной контролирует гликемию как минимум 3 раза в день и не менее 14 дней в месяц, то средний уровень гликемии, вычисленный по результатам самоконтроля, не отличается от среднего уровня гликемии по данным CGMS.

Итак, если целью CGMS-исследования является только оценка среднего уровня гликемии, то его вполне может заменить тщательный самоконтроль гликемии. Отсюда возникает естественная задача получения по данным непрерывного исследования гликемии таких результатов, которые невозможно извлечь из самоконтроля гликемии, чему и посвящена нижеследующая часть нашей работы.

До лечения (см. табл. 2) в группе, принимавшей Глидиаб MB, HBGI был несколько выше, чем в группе, принимавшей Диабетон МВ (9,34 ± 4,63 и 5,68 ± 1,93 соответственно), статистически значимых различий при этом не отмечалось (р = 0,57). LBGI практически не различался в обеих группах (0,46 ± 0,42 и 0,36 ± 0,36 соответственно р = 0,51). Средняя гликемия по данным CGMS и уровень НЬА|С у больных в обеих группах также были сопоставимы: средний уровень гликемии составил в группе Глидиаба МВ 9,62 ± 1,25 ммоль/л, в группе Диабетона МВ — 8,51 ± 0,65 ммоль/л (р = 0,624), уровень НЬА1С 8,59 ± 0,61 и 9,06 ± 0,81% сответст- венно (р = 0,88), т. е. до назначения лечения группы были вполне сопоставимы по показателям нарушения углеводного обмена.

Через 3 мес лечения (см. табл. 2) в обеих группах отмечалось выраженное, статистически значимое снижение HBGI (0,98 ± 0,697 и 1,29 ± 0,62 соответственно) (р < 0,05). При этом выявлено и статистически значимое (р < 0,05) увеличение LBgl (1,29 ± 0,42 и 1,098 ± 0,39 соответственно). Также отмечалось снижение среднего уровня гликемии (6,12 ± 0,39 и 6,26 ± 0,37 ммоль/л соответственно), уровня НЬА1С (6,51 ± 0,35% р < 0,005 и 6,32 ± 0,33% р < 0,05). Вместе с тем между группами статистического различия в изменении вышеуказанных показателей не выявлено (р > 0,05). Таким образом, оба препарата дают сопоставимый сахароснижающий эффект.

Как было указано выше, разработанные В. Kovatchev и соавт. [3, 6] индексы гипо- и гипергликемии отражают склонность больных к гипогликемии и гипергликемии соответственно. Оказалось, что через 3 мес после начала лечения высокий индекс риска гипергликемии исчез у больных обеих групп (см. табл. 2). Но при этом увеличился процент пациентов со средним индексом риска гипогликемии, что отражает улучшение компенсации углеводного обмена после назначения терапии. Следует отметить, что уменьшение высокого индекса риска гипергликемии через 3 мес после начала лечения не сопровождалось увеличением высокого индекса риска гипогликемии, что свидетельствовало бы о передозировке сахароснижающих препаратов.

Таким образом, оба препарата одинаково эффективно снижают риск возникновения гипергликемии, при этом только у 11% больных увеличивается риск гипогликемии лишь до умеренной степени.

Анализ hHBGI, представленный на рис. 1 в виде кривых, свидетельствует, что риск гипергликемии существенно снизился на фоне приема обоих препаратов, причем в равной степени. Вместе с тем исходные и конечные кривые обеих групп практически совпадают, что указывает на равноценный сахароснижающий эффект обоих препаратов. Среднесуточные значения hHBGI достоверно снизились (р < 0,005): 10,6 ± 13,16 до 1,67 ± 5,25 в группе Глидиаба МВ и с 7,54 ± 8,52 до 1,49 ± 3,8 в группе Диабетона МВ. При этом различий в среднем между группами не было (р > 0,05).

Анализ результатов CGMS методом Пуанкаре показывает, что колебания гликемии существенно уменьшились на фоне проведенного лечения обоими препаратами, на что указывает существенное снижение среднего значения размаха гликемии — с 26,1 ± 2,08 до 17,64 ± 1,66 (р < 0,005) для Глидиаба МВ и с 27,13 ± 1,92 до 19,17 ± 1,98 (р < 0,005) для диабетона МВ, что получило свое отражение на графиках, где показатели после лечения стали располагаться более концентрированно (см. рис. 2).

При оценке связи НЬА1С и разности индексов высокой и низкой гликемии (HBGI-LBGI) выявлена положительная корреляция (г = 0,392, р< 0,005, НЬА1С = 0,159 (HBGI-LBGI) + 6,997). Таким образом, индекс компенсации СД хорошо коррелирует с НЬА1С (р < 0,005).

Существенного изменения ИМТ у больных в обеих группах не наблюдалось (см. табл. 1). Более того, несмотря на то что назначение препаратов сульфанилмочевины способствует повышению массы тела, в данном случае произошло даже некоторое ее снижение, что, вероятно, связано с более высокой комплаентностью больных, участвующих в исследовании.

Показатели биохимии (уровень печеночных трансаминаз, креатинина, щелочной фосфатазы, билирубина и амилазы) практически не изменялись на протяжении всего периода исследования (р > 0,05), что свидетельствует об отсутствии токсического влияния препаратов.

При анализе показателей липидного профиля отмечается снижение уровня ОХС в группе больных, получающих Глидиаб МВ, изменения статистически значимы (р < 0,05). В группе, получающей Диабетон МВ, данный показатель практически не изменился (см. табл. 1). Препараты, влияющие на липидный обмен, в ходе исследования не назначались. Снижение уровня ОХС, возможно, связано с тем, что за время наблюдения больные строго выполняли рекомендации по диете. Различия между группами, вероятно, обусловлены маленькой выборкой больных, которым проводилось исследование липидограммы. Изменения уровня остальных показателей липидограммы (ЛПНП, липопротеиды очень низкой плотности, ЛПВП, ОА- АС) в обеих группах являются статистически незначимыми.

Таким образом, использование данного метода позволило в рамках краткосрочного исследования сопоставить сахароснижающую эффективность двух препаратов.