ЖТ секретирует более 30 гормоноподобных субстанций (адипокинов), регулирующих различные метаболические и иммунные процессы в организме [2]. К числу адипокинов, играющих патогенетическую роль при СД2 секреция которых изменена при ВЖТ, относятся адипо- нектин, лептин, ФНОа, ИЛ-6, МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) и ряд других.

Адипонектин секретируется практически только адипоцитами, играет важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладает широким спектром про- тективных свойств. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие. При ВЖТ секреция адипонектина снижена, что объясняется способностью ФНОа угнетать продукцию этого адипокина (содержание ФНОа в ЖТ при воспалительном процессе существенно повышено [3]. Эти данные хорошо согласуются с корреляцией степени снижения адипонектина и повышения уровня СРВ в крови [24]. С другой стороны, адипонектин способен подавлять воспалительную реакцию в ЖТ. Он снижает секрецию ФНОа, ИЛ-6, а также хемокинов [14]. Хемокины, как известно, обеспечивают накопление иммунокомпетентных клеток в очагах воспаления. Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-kB (Nuclear Factor-kappa-B) [30, 54] —- обязательного участника воспалительной реакции, способного препятствовать действию инсулина.

Во многих клинических исследованиях установлена прямая корреляция между содержанием адипонектина в 44

крови и степенью ИР [4, 42]. Эта ассоциация проявляется независимо от таких параметров как пол, возраст, количество и распределение жира в организме. При наблюдении индейцев пима установлено, что гипоадипонектинемия со временем приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину, а высокий исходный уровень адипонектина достоверно снижает риск развития СД2 [47, 66]. Уровень адипонектина снижен при формах сахарного диабета, протекающих с выраженной ИР: СД2 , диабет беременных [59], диабет с липодистрофией . Каузальная роль снижения секреции адипонектина в развитии ИР подтверждается исследованиями резус- обезьян, у которых спонтанно развивается СД2. Оказалось, что в период, предшествующий развитию гипергликемии, у этих животных закономерно снижается уровень адипонектина [36].

Примечательно, что экспрессия рецепторов адипонектина снижена у лиц с СД2 в скелетных мышцах [16], а также в мышечных и жировых клетках у мышей с ожирением и ИР [49]. Выявлена корреляция между нарушением экспрессии гена рецептора адипонектина и ИР у лиц без диабета, но имеющих близких родственников с этим заболеванием [20]. Эти данные раскрывают новый патофизиологический аспект: при ВЖТ не только снижена секреция адипонектина, но и развивается адипо- нектинрезистентность. Одновременная резистентность к адипонектину и инсулину способствует прогрессированию СД2 и определяет сложности лечения.

Лептин относится к наиболее изученным адипоки- нам. Его секреция при ожирении существенно повышена [17]. Помимо регуляции энергетического баланса, он способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты и Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в них [25].

Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции. Таким опосредованым путем лептин может способствовать развитию СД2. Установлена положительная корреляция между уровнем лептина в крови и чувствительностью к инсулину, ИМТ, размером талии, гипергликемией [56]. Не опровергая эти данные, другие исследователи подчеркивают, что лептин не играет большой роли в развитии ИР [65].

Цитокинам ФНОа и ИЛ-6, секретирующимся в больших количествах воспалительными клетками ЖТ, отводится значительное место в развитии СД2 [40]. Механизмы реализации продиабетогенного эффекта весьма различны: они изменяют сигнальные пути инсулина, метаболизм адипоцитов, угнетают секрецию адипонектина и стимулируют выделение лептина, а также влияют на обмен веществ в мышцах и печени.

Как известно, в физиологических условиях инсулин связывается с рецептором клеточной мембраны. Структура последнего меняется, что ведет к активации тиро- зинкиназы, к аутофосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина. К этим аутофосфорилированным местам присоединяются внутриклеточные адапторпротеины, в первую очередь субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1). При этом на специфических местах IRS-1 фосфорилируется тирозин, что активирует дальнейшие регуляторные сигнальные пути и в итоге приводит к реализации инсулинспецифических реакций. ФНОа и ИЛ-6 активируют внутриклеточную серинкиназу [19], которая, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле IRS-1. Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактиваци IRS-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Имеются данные о том, что фосфорилирование серина способно приводить даже к саморазрушению молекулы IRS-1. Связь между фосфорилированием серина IRS-1 и развитием ИР и СД2 убедительно продемонстрирована многими исследованиями [28]. Фосфорилирование серина IRS-1 лежит в основе механизма развития ИР и СД2 при воздействии не только цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, сникающих чувствительность тканей к инсулину.

ФНОа, кроме активации серинкиназы, ослабляет действие инсулина и другими путями. ФНОа повышает уровень неэстерифицированных СЖК в сыворотке крови, что ведет к ИР во многих тканях [62]. В ЖТ ФНОа подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экс- лресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, меняет секрецию жировыми клетками адипонектина и ИЛ-6 [61]. В гепатоцитах ФНОа подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот [61].

Роль других адипокинов в развитии СД2 исследована в меньшей степени. У мышей с дефектом МСР-1 при кормлении высококалорийной пищей ИР не развивается [77], что может свидетельствовать об участии этого наиболее значимого хемокина в патогенезе СД2. Резистин, секреция которого существенно повышена при ВЖТ, вызывает у животных ИР и СД2 [7]. Однако результаты исследования этого адипокина у людей весьма противоречивы [75]. Развитию ИР и СД2 также способствует ингибитор активатора плазминогена-1 [39, 48], адипсин 15], оментин [80], васпин [82], ретинолсвязывающий лротеин-4 [18], обестатин [12].

Выделяемые макрофагами воспалительные цитокины существенно меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов, что объясняет выраженные расстройства жирового обмена, сопровождающие ВЖТ. ФНОа, накапливающийся в довольно больших концен- ррациях в ЖТ, паракринным путем действует на адиполиты и нарушает сигнальные пути инсулина. В результате нарушается тормозное влияние на липолиз. Из депонированных в адипоцитах триглицеридов освобождаются СЖК и глицерол, уровень которых в крови существенно повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и через поставку носителя энергии. Глицерол при этом служит субстратом для ускоренного глюконеогенеза. ИР адипоцитов влияет на гомеостаз глюкозы также опосредованно, путем вторичных изменений печени и мышц [9]. У мышей с инактивированным в адипоцитах транспортным мембранным механизмом усвоения глюкозы GLUT4 (инсулинзависимым и специфичным для ЖТ) развиваются недостаточность усвоения глюкозы, гиперинсулинемия и ИР мышц и печени, подобно тому, как это наблюдается при СД2 у людей [5]. Эти данные подтверждают каузальную роль ЖТ в развитии СД2.

Кроме того, ФНОа в ЖТ подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспрессию генов, участвующих з транскрипции факторов липо- и адипогенеза [61]. Как указывалось выше, в гепатоцитах ФНОа угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в окислении жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот [61].

Причиной метаболических расстройств при ВЖТ является также гипоадипонектинемия. В митохондриях печеночных клеток адипонектин усиливает окисление кирных кислот [79]. Это действие основано на фосфорилировании АМФ-киназы, что ведет: к уменьшению концентрации малонилкоэнзима-А в цитозоле клеток и увеличению поступления жирных кислот в митохондрии; к активации фактора транскрипции PPARa, который регулирует синтез митохондриальных энзимов, окисляющих жирные кислоты [72]. Путем инактивации ацетилкоэнзима-А-карбоксилазы под влиянием адипонектина усиливается окисление жирных кислот также в мышечных клетках, вследствие чего уменьшается содержание в клетках липидов, в первую очередь триглицеридов. При гипоадипонектинемии этот эффект не реализуется и повышается отложение жира в клетках печени [68] и мышц [69]. Эктопическое накопление липидов играет важную роль в развитии ИР [58, 70].

Снижению чувствительности к инсулину способствует повышение вне- и внутриклеточного уровня СЖК [10]. Реализуется этот эффект частично за счет активации протеинкиназы-С (ПК-С). ПК-С стимулирует се- ринкиназу, инактивирует TRS-1 и таким путем ведет к ИР [43]. Этот механизм убедительно доказывается тем, что у мышей без ПК-С не развивается индуцированная жировой тканью ИР.

Роль воспалительного процесса в патогенезе СД2 подтверждается эффективностью применения противовоспалительных средств. Еще в 1876 г. W. Ebstein [23] описал исчезновение симптомов СД при применении больших доз салицилата натрия. Позднее эти данные были подтверждены наблюдениями за уменьшением глюкозурии под влиянием этого препарата [78]. Современными методами доказано гипогликемизирующее действие салицилатов [8]. Особенно убедительно значение воспаления подтверждается фактом снижения гипергликемии у лиц с СД2 при ингибировании ИЛ-1 антагонистом рецептора ИЛ-4, произведенного по рекомбинантной технологии [45]. В силу выраженных побочных эффектов указанные противовоспалительные препараты не нашли практического применения при лечении СД2.

Как указано выше, ВЖТ способствует развитию СД2 путем изменения секреции адипокинов и метаболических процессов в адипоцитах. Важную роль при этом играют внутриклеточные пути воспаления. Особое место отводится нуклеарному фактору транскрипции NF-kB. Этот фактор в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными 1кВ (Inhibitor of kappa В) белками, преимущественно 1кВа. При фосфорилировании 1кВа фактор транскрипции NF- кВ высвобождается из связи с 1кВ, мигрирует в ядро клетки и стимулирует гены ФНОа, интерлейкинов, хе- мокинов, молекул адгезивных комплексов (селектинов, intercellular adhesion molecule — ICAM, vascular cell adhesion molecule — VCAM), ингибиторов и активаторов апоптоза, а также ряда других регуляторных субстанций. Экспрессия этих регуляторных субстанций поддерживает воспалительный процесс, а также способствует развитию ИР.

Фосфорилирование 1кВа активируется 1кВ-киназой (IKK). Последняя представлена тремя субтипами: IKKa, 1КК(3 и IKKy. Ведущая роль в фосфорилировании 1кВа и последующем развитии ИР принадлежит IKKp. Последняя активируется ФНОа [83]. Роль IKKp подтверждается экспериментальными данными: у грызунов с высоким уровнем этой киназы действие инсулина ослаблено [83]. Инактивация IKKp также определяет гипогликемизирующее действие аспирина и салицилатов, а блокада улучшала чувствительность тканей к инсулину, нарушенную ожирением [6]. У мышей с хроническим воспалением печени наблюдается внутрипеченочная селективная активация NF-кВ при одновременном повышении экспрессии IKKp [11], а также развиваются типичные для СД2 метаболические сдвиги. Все эти данные свидетельствуют о значении IKKp для развития ИР. IKKp в каскаде регуляторных систем — обязательный предшественник NF-кВ, поэтому сегодня чаще говорят о нарушении IKKp/NF-кВ-внутриклеточного сигнального пути как об одном из ведущих факторов в патогенезе ИР [71].

Наряду с этим путем, при ВЖТ воспалительные цитокины активируют в адипоцитах внутриклеточную воспалительную киназу JNK (c-Jun N-terminal kinase), способствующую фосфорилированию серина в молекуле IRS-1 и подавляющую внутриклеточный сигнальный путь инсулина. Этим же путем могут снижать чувствительность тканей к инсулину СЖК, способные стимулировать воспалительные киназы IKKp и JNK [26, 38]. По- видимому, известный феномен развития ИР под влиянием ФНОа также реализуется за счет активации JNK-1 [51]. Современные исследовательские данные обосновывают представление о ведущей роли JNK и IKKp/NF-кВ в развитии ИР и СД2 при ВЖТ [11, 33, 64].

Экспериментальными работами показано значение активации ферментов эндоплазтического ретикулума (ЭР) в развитии ИР [34]. ЭР служит для хранения, вызревания и транспортировки большинства белковых молекул, синтезируемых клеткой. Среди множества ферментов, необходимых для вызревания протеинов, выделим IRE-1 (inositol-reguiring enzyme-1) и PERK (PKR-like endoplasmatic-retikulum kinase), которые способствуют активации JNK-1 и IKKp/NF-кВ [74] и, в итоге, приводят к развитию ИР. С этими результатами хорошо согласуется факт активации ЭР при диетических моделях как ожирения, так и ИР у грызунов [55].

В связи с широким применением агонистов PPARy для лечения метаболических расстройств, изменения ядерных рецепторов этого фактора транскрипции при СД2, ожирении, ВЖТ привлекают пристальное внимание исследователей. Оказалось, что PPARy макрофагов в значительной степени определяют действие инсулина в мышечных и печеночных клетках [31]. В этих клетках, при инактивации PPARy макрофагов нарушается толерантность к глюкозе и развивается ИР. Следовательно, воспалительная инфильтрация макрофагами может приводить к ИР путем изменения рецепторов PPARy.

Наконец, активация оксидативного стресса, характерная для ВЖТ [3], также способствует развитию СД2. Накапливающиеся реактивные формы кислорода активируют такие внутриклеточные киназы как JNK, IKKp, ПК-С, способные различными путями прерывать сигнальный путь инсулина. В развитии ИРБ в результате оксидативного стресса особенно выделяется роль JNK-1 [33, 52].

Исследования последних лет показали роль ВЖТ в развитии дисфункции р-клеток поджелудочной железы и снижении секреции инсулина. Один из механизмов заключается в экспозиции повышенной концентрацией глюкозы или СЖК, или их сочетанием [13], оказывающим токсическое влияние на р-клетки. Воздействие гипергликемии и гиперлипидемии активирует в р-клетках оксидативный стресс [46]. Особенностью р-клеток является низкая продукция антиоксидантных энзимов [27, 63]. Вследствие этого происходит накопление в р-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в р-клетках. Ингибирование JNK у мышей с моделью СД2 восстанавливает функцию р-клеток, уменьшает ИР и улучшает толерантность к глюкозе [13]. Активация JNK рассматривается как важнейший механизм, ведущий при СД2 к дисфункции р-клеток [41, 44].

Другим механизмом нарушения функции р-клеток поджелудочной железы может быть накопление в них липидов, наблюдающееся при повышении уровня СЖК у больных СД2 [73]. Наконец, следует отметить, что адипонектин in vitro и in vivo у мышей стимулировал секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы [53]. Эти результаты согласуются с обнаружением на р-клет- ках рецепторов А. Следовательно, одной из причин снижения секреции инсулина р-клетками может быть характерная для ВЖТ гипоадипонектинемия.

Открытие феномена ВЖТ при ожирении и исследование изменений в регуляторных и метаболических процессах, развивающихся вследствие воспалительной реакции, существенно дополняют и расширяют наши представления о патогенезе СД2. Давно известная, но патофизиологически до конца не ясная высокая частота развития СД2 при ожирении с современных позиций объясняется ВЖТ, которое служит ведущим звеном, связывающим эти состояния. Появились первые сообщения о том, что у части больных ожирением не развивается ВЖТ и именно у них не наблюдается ИР [9], считающейся характерным признаком ожирения.

ВЖТ реализует свое диабетогенное действие различными путями. Ведущее значение имеет изменение секреции адипокинов, в первую очередь снижение образования адипонектина и стимуляция продукции ФНОа, ИЛ- 1 и ИЛ-6. В результате нарушаются обменные процессы, активируется липолиз в адипоцитах, в крови повышается уровень СЖК, триглицеридов, наблюдается эктопическое накопление липидов в печени, мышцах, а также в р-клетках. С другой стороны, изменение содержания адипокинов в ЖТ угнетает действие инсулина на рецепторном и внутриклеточном уровне. Адипокины, особенно цитокины, влияют на инсулиновый сигнальный путь и меняют внутриклеточный каскад воспалительных киназ. На внутриклеточном уровне ВЖТ стимулирует секрецию цитокинов, оксидативный стресс, активирует ферменты ЭР. В результате стимулируются JNK и IKKp/NF-кВ, играющие ключевую роль в развитии ИР. JNK реализует свое действие путем стимуляции фосфорилирования аминокислоты серина в молекуле IRS-1, инактивируя тем самым важнейший внутриклеточный сигнальный путь инсулина. NF-кВ, по-видимому, обусловливает снижение чувствительности тканей к инсулину за счет усиления воспалительного процесса и стимуляции экспрессии цитокинов. Совокупность перечисленных сдвигов обусловливает ИР. Однако ВЖТ приводит к развитию СД2 также путем нарушения функционального состояния р-клеток и способствует прогрессированию снижения секреции инсулина.

Концепция ВЖТ как звена патогенеза СД2 не отрицает накопленных знаний о значении метаболических нарушений в развитии СД2. Она только дополняет их и раскрывает причины этих метаболических нарушений.

Если ВЖТ является патогенетическим фактором развития СД2, то возникает вопрос: не влияют ли подобным образом воспалительные процессы в других органах и тканях? При анализе этого вопроса оказалось, что данные литературы весьма скудны. Учитывая, что выраженные воспалительные процессы чаще сопровождаются снижением массы тела и нарушением трофико-анаболических процессов, нелогично ожидать при этих условиях развития ИР и гипергликемических состояний. Ведущим воспалительным заболеванием современности является синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД) при ВИЧ-инфекции. Этому синдрому посвящено огромное количество литературы. Исследования метаболизма при СПИДе обнаружили дислипидемию, проявляющуюся снижением уровня общего холестерола, липопротеидов низкой и высокой плотности и повышением уровня триглицеридов. Изменения углеводного обмена не столь однозначны. У ВИЧ-инфицированных людей чаще развивается ИР, чем у неинфицированных [60]. Однако это скорее результат медикаментозного лечения. Исследования, проведенные до эры эффективного медикаментозного лечения ВИЧ-инфекции, не выявили учащения ИР [32, 50]. У больных сепсисом также не установлено учащения ИР и СД2 [21]. Ухудшение диабетического статуса при выраженной инфекции связывается с повышенной продукцией гормонов стресса, в первую очередь кортизола. На основании этих данных можно заключить, что только воспалительный процесс в ЖТ ведет к СД2, но не системные воспалительные заболевания или воспаление в других органах и тканях.

Гипогликемизирующее действие ныне применяющихся противовоспалительных средств убедительно демонстрирует роль ВЖТ в патогенезе СД2. Необходимость больших доз и высокая частота побочных эффектов не позволяют использовать их для лечения СД2. Однако поиск препаратов для целенаправленного воздействия на ВЖТ представляется весьма перспективным.