К настоящему времени появилось большое число оригинальных исследований и обзорных статей, посвященных так называемому метаболическому синдрому, или синдрому X, включающему в себя ожирение, артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС) и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [19, 62, 69]. Согласно современным представлениям, в механизмах развития данного синдрома и связанных с ним заболеваний принимает участие фактор снижения чувствительности тканей к инсулину [19, 26, 62], поэтому он имеет еще одно название — синдром инсулинорезистентности (ИР) [19]. Представления об участии ИР в патогенезе перечисленных выше заболеваний открывают дополнительные возможности для их профилактики и лечения. Однако большой круг принципиальных вопросов в настоящее время остается невыясненным. В связи с этим нам представляется интересным провести анализ современного состояния проблемы, осветить механизмы, связывающие ИР и каждое из синдромообразующих заболеваний, и сформулировать вопросы, существенные для разработки патогенетически обоснованных схем профилактики и лечения синдрома X.

Эпидемиология синдрома X

Нозологически к синдрому X можно отнести все ситуации, при которых наблюдается стойкое снижение чувствительности тканей к инсулину (ожирение, ИНСД, а также случаи АГ и ИБС, сопровождающиеся ИР). По аналогии с другими болезнями при синдроме X можно говорить о скрытых формах (ИР на фоне избыточной или нормальной массы тела, но без гипертензии, ИБС и/или ИНСД) и о явных формах, когда снижение чувствительности тканей к инсулину сопровождается клинической картиной одной или нескольких из вышеперечисленных заболеваний.

В популяции лиц старше 30 лет, проживающих в экономически развитых странах, распространенность ИНСД составляет 6—8%, АГ — 17—22%, ИБС — 25% и ожирения — 30% [19, 69]. Частота синдрома X значимо увеличивается с возрастом [19]. Он чаще встречается у мужчин, чем у женщин, а клинические его формы чаще отмечаются у женщин с абдоминальным ожирением, чем с глютеофеморальным [18, 20, 28, 39, 55]. Частота встречаемости заболеваний, связанных с синдромом ИР, увеличилась за последние 20 лет [7]. Объяснение этому многие исследователи видят в усилении действия таких свойственных современному образу жизни факторов, как избыточная масса тела, гиподинамия и чрезмерное потребление с пищей насыщенных жиров [6, 19, 26, 40]. Определенное значение имеет и увеличение средней продолжительности жизни [19].

Механизмы развития ИР при ожирении

Ожирение наблюдается у 70—80% больных ИНСД и примерно у половины больных АГ и ИБС [19, 69]. Избыток массы тела закономерно сопровождается снижением чувствительности тканей к инсулину [10, 12]; при этом наблюдается прямая корреляция со степенью ожирения и массой жира. Так, по данным С. Bogardus и соавт. [10], чувствительность тканей к инсулину прогрессивно снижается при увеличении доли жира с 11 до 26% от массы тела. При дальнейшем увеличении массы жира все пациенты могут быть определены как инсулинорезистентные.

В общем виде схема развития ИР при ожирении выглядит так: увеличение размеров адипоцитов за счет накопления в них триглицеридов приводит к их ИР [4]. Это проявляется снижением сдерживающего влияния инсулина на процессы липолиза. Активизация липолиза ведет к увеличению концентрации неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в крови, в первую очередь насыщенных (пальмитиновой и стеариновой), на долю которых приходится 70% пула НЭЖК [38]. В присутствии возросших концентраций НЭЖК в печени и мышцах снижаются активность и чувствительность к инсулину ферментов гликолиза, гликогенеза и некоторых ферментов цикла Кребса, наблюдается усиление глюконеогенеза в печени [4, 11, 22, 61]. Имеются данные о том, что в присутствии НЭЖК уменьшаются связывание инсулина рецепторами гепатоцитов и количество рецепторов на поверхности клеток [33]. Гиперинсулинизм (ГИ) развивается вторично и компенсирует ИР. Вместе с тем имеется ряд механизмов, предполагающих самостоятельное или первичное развитие ГИ. В частности, к повышению концентрации инсулина в крови приводит уменьшение его деградации в гепатоцитах под действием НЭЖК [33]. Первичное развитие ГИ возможно при диэнцефальных синдромах вследствие нарушения гипоталамической регуляции продукции инсулина [1].

ИР при ожирении существенно зависит от типа распределения жира и более выражена при преимущественном его накоплении в брюшной области [27, 55]. Механизм данного явления связывают с тем, что адипоциты интраабдоминальной клетчатки исходно более чувствительны к липолитическому действию катехоламинов и менее чувствительны к антилипо- литическому действию инсулина [63]. Распад триглицеридов сопровождается увеличением содержания НЭЖК, которые через портальный кровоток попадают в печень, что и приводит к описанным выше нарушениям [43]. Полагают, что механизмы, лежащие в основе различий в распределении жира, связаны с нарушениями обмена глюкокортикоидов и андрогенов [9]. Известно, что глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез, а андрогены замедляют деградацию инсулина в печени, что при абдоминальном типе ожирения также может способствовать развитию ГИ и ИР [9].

Таким образом, ожирение можно считать самостоятельной причиной развития ГИ, ИР и заболеваний, характерных для синдрома X. Возникает закономерный вопрос: почему синдром X может развиваться и у пациентов с нормальной массой тела? В связи с этим необходимо отметить, что современные методы оценки избытка массы тела в основном ориентируются на общую массу человека, а не на количество жира. В ряде случаев масса жира может выходить за пределы нормы, даже если масса тела находится в пределах нормальных значений. Интересны данные J. Саго [16], согласно кото- рым лица с нормальной массой тела и выраженной ИР имели больше жировой ткани, чем лица с нормальной чувствительностью к инсулину. На развитие ИР у лиц без ожирения может влиять и количество интраабдоминального жира. Так, по данным В. Wajchenberg и соавт. [69], пациенты с нормальной массой тела, но с выраженной ИР имели больше интраабдоминального жира, чем лица, у которых чувствительность к инсулину не изменена.

ИР и факторы диеты

Из факторов диеты наибольшее значение в развитии ИР имеют насыщенные жиры [40, 58]. Механизм этого действия связан с постпрандиальным увеличением концентрации НЭЖК в крови и с угнетением ключевых ферментов метаболизма глюкозы [4, 51, 52, 58]. В эпидемиологических и проспективных исследованиях показано, что чрезмерное потребление тугоплавких жиров является значимым фактором риска развития ожирения, гипертензии и ИБС [17, 30, 65]. О самостоятельном значении диетического жира в развитии ИР говорят и факты повышения чувствительности тканей к инсулину после непродолжительных курсов диеты, исключающей насыщенные жиры [29].

Полиненасыщенные жирные кислоты, наоборот, повышают чувствительность тканей к инсулину, этот эффект связан с изменениями структуры клеточных мембран [2]. Интересны результаты исследования D. Pan и соавт. [57], демонстрирующие прямую корреляцию между количеством ненасыщенных жирных кислот в мембранах мышечных клеток и их чувствительностью к инсулину.

Состояние мышечной системы и ИР

Малоподвижный образ жизни может способствовать развитию ГИ, ИР и заболеваний, с ними связанных, или усиливать их проявления [6, 19, 49]. Так, по данным R. Abbott и соавт. [6], уровень физической активности обратно коррелирует с частотой сердечных сокращений, АД и базальным уровнем глюкозы в крови и прямо связан с уровнем холестерина (ХС) фракции липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Эти связи сохраняются и после стандартизации выборки по возрасту и массе тела. О том, что снижение физической активности является одной из важных причин синдрома X, говорит и тот факт, что физические тренировки могут снижать ГИ и ИР, приводить к нормализации АД и спектра липидов крови даже без существенного изменения массы тела [47, 54]. Механизмы развития ИР при гиподинамии могут быть связаны со снижением активности гликогенеинтетазы в малоподвижных мышцах [11].

Появились сведения о том, что ИР тем выше, чем больше в мышцах "быстрых"(гликолитических) волокон [45, 68]. Механизм этого явления, возможно, определяется тем, что глюкоза является единственным энергетическим субстратом данных волокон. В условиях гиподинамии ее поглощение существенно снижается, что проявляется инсулинрезистентностью.

Генетические механизмы развития синдрома X

Имеются многочисленные документированные данные об участии генетических факторов в развитии ИНСД, ИБС и эссенциальной гипертензии (ЭГ) [19, 67], однако точка приложения и сам механизм действия этих факторов остаются неизвестными. Можно предположить, что генетические механизмы или способствуют развитию ИР, или снижают возможности компенсации различных нарушений, вызванных ИР. Генетические факторы развития ИР могут заключаться в конституциональных особенностях состава мышечных волокон, распределения жира, активности и чувствительности к инсулину ключевых ферментов углеводного и жирового обмена [14, 67]. Генетически может закрепляться и резерв компенсации патологического действия ИР, например, в случае ИНСД это функциональные возможности панкреатических р-клеток. При АГ компенсаторную роль могут играть системы синтеза предсердного натрийуретического пептида и других депрессорных факторов [48], при ИБС — особенности строения сосудов миокарда. Возможно, что у лиц с наследственно низкими возможностями компенсации метаболизма манифестация заболеваний, связанных с синдромом X, может наблюдаться даже при слабо выраженной ИР в более молодом возрасте и при массе тела, близкой к нормальной. С резервом компенсации тех или иных последствий ИР может быть связан и спектр заболеваний, входящих в синдром X.

Механизмы развития ЭГ при синдроме X

Имеются данные о том, что концентрация инсулина плазмы и параметры ИР у больных с ЭГ выше, чем при нормальном АД [59], причем цифры АД прямо коррелируют с показателями ГИ и ИР [39, 59]. Эта закономерность отмечается как при ожирении, так и у лиц с нормальной массой тела [26, 59]. Механизмы участия ГИ в патогенезе ЭГ связаны со стимуляцией ретенции натрия и воды в канальцах почек, с повышением активности симпатической нервной системы, со стимуляцией образования инсулиноподобных факторов роста, которые в свою очередь приводят к гипертрофии мышечных и соединительнотканных клеток сосудистой стенки и увеличению периферического сопротивления [19, 59]. Снижение активности Na-K-зависимой АТФазы при ИР может вызывать задержку натрия в мышечных клетках стенок артериол и повышение их чувствительности к прессорному влиянию норадреналина и ангиотензина.

Дислипидемии и ИБС при синдроме X

ИР закономерно сопровождается повышением концентрации триглицеридов (ТГ), ХС фракции липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ДНИ и ЛОНИ соответственно) и снижением уровня ХС ЛВП [31, 70, 72]. В эпидемиологических исследованиях показано, что данные изменения состава липидов и липопротеидов приводят к развитию атеросклероза и ИБС. Факторы, повышающие чувствительность тканей к инсулину (диета, физические нагрузки, снижение избыточной массы тела), способствуют нормализации спектра липидов крови и препятствуют прогрессированию атеросклероза. Механизм развития дислипидемии на фоне ИР остается неясным. Неизвестно также, можно ли рассматривать ИР в качестве главного пускового механизма развития атеросклероза и ИБС.

ИНСД при синдроме X

В развитии ИНСД имеют значение 2 группы факторов: факторы, снижающие чувствительность тканей к инсулину, и факторы, обеспечивающие ответ панкреатических р-клеток, которые можно рассматривать как компенсаторные [25]. Наличие ИР на несколько лет опережает развитие ИНСД [8, 53]; за это время происходит постепенное истощение компенсаторных возможностей р-клеток и возникает нарушение толерантности к углеводам, которое становится стойким [25]. Уместно предположить, что компенсаторные возможности р-кле- ток определены генетически. Становится понятным, почему у одних больных на фоне ИР толерантность к углеводам нарушается, у других при той же степени выраженности ИР ИНСД не развивается. Неясно, какие процессы лежат в основе "истощения" р-клеток. На некоторых патогенетических этапах, когда гипергликемия еще нерезко выражена и непостоянна, она приобретает так называемую "глюкозотоксичность" [64].

Проблема коррекции синдрома X

С учетом роли ИР в развитии заболеваний, входящих в синдром X, лечение этого синдрома должно заключаться в повышении чувствительности тканей к инсулину. В этом плане могут быть рассмотрены терапевтические эффекты диеты, физических нагрузок, а также комплекса мероприятий, связанных со снижением массы тела.

Физические нагрузки повышают чувствительность тканей к инсулину [19, 21, 36, 47, 54], регулярные аэробные физические тренировки улучшают контроль сахарного диабета и приводят к снижению АД [3, 66]. На фоне физических нагрузок происходят благоприятные изменения липидного спектра плазмы — уменьшение уровня ТГ, ЛОНП, ЛНП и ХС, повышение уровня ЛВП и ХС ЛВП [35, 36]. Оптимальными являются регулярные тренировки длительностью 30—50 мин 3—4 раза в неделю, с интенсивностью 50—70% от максимального потребления кислорода (МПК) и с общей продолжительностью курса не менее 1 мес [32, 46, 56]. Используя такой режим нагрузок, J. Hagberg и соавт. [32] показали значимое снижение АД у больных с гипертензией. По данным S. Kumagai и соавт. [46], у женщин с ожирением тренировки на велотренажере с интенсивностью 60% МПК по 60 мин 3 раза в нед в течение 6 мес приводили к достоверному снижению базального уровня инсулина, апопротеина В, повышению уровня ХС ЛВП, снижению индекса атерогенности.

Имеются данные, что физические нагрузки, более чем 70% МПК, могут способствовать повышению АД [23]. Результаты исследования G. Jennings и соавт. [37] показали, что 40-минут- ные занятия на велотренажере 3 раза в неделю приводят к более значительному снижению ИР и АД, чем ежедневные тренировки той же интенсивности. Влияние физических нагрузок на АД сохраняется только на фоне их продолжения, после прекращения тренировок наблюдается повышение АД до исходного уровня [66].

Диета. Ограничение в пище количества продуктов с насыщенными жирами и увеличением их полиненасыщенности повышают чувствительность тканей к инсулину [29]. При этом наблюдается снижение АД и улучшение липидограммы (снижение уровня ХС ЛНП и повышение ХС ЛВП) [60, 65, 66]. Так, по данным J. Judd и соавт. [40], ограничение насыщенного жира в пище с 37 до 25% от общей калорийности в течение 3 нед приводит к достоверному уменьшению АД. Появились данные о снижении АД и атерогенности плазмы у больных ЭГ при включении в диету полиненасыщенных co-3-жирных кислот, содержащихся в жире рыб [13, 44]. Имеются сообщения и о том, что co-3-жирные кислоты, особенно в дозе более 8 г/ сут, ухудшают течение ИНСД [66].

Ряд исследований посвящен эффекту низкокалорийной диеты (НД) у больных ИНСД и ожирением. НД характеризуется суточной калорийностью порядка 500—800 ккал, 80—95% которой приходятся на белки; диета практически полностью исключает насыщенные триглицериды. По данным J. Felber и соавт. [24], уже на 3-й день применения НД у большинства пациентов с ИНСД наблюдались снижение базального уровня инсулина, повышение захвата глюкозы тканями, уменьшение, а у некоторых и нормализация базальной и постпрандиальной гликемии; масса и состав тела пациентов существенно не изменялись. Близкие данные приведены и в работе [34], согласно которым, у больных ИНСД на фоне НД в конце 1-й недели лечения снижалась базальная и постпрандиальная гликемия, что позволяло уменьшить дозу инсулина или отменить сахар- понижающие препараты.

Снижение массы тела

Известно, что уменьшение массы жира сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину, нормализацией или снижением АД, улучшением показателей липопро- теидограммы [19, 41, 71]. Ряд работ посвящен состоянию контроля ИНСД после снижения массы тела [41, 42]. Практически во всех случаях уменьшения жировой массы наблюдается улучшение контроля ИНСД, которое выражается в снижении базального уровня глюкозы, уменьшении дозы препарата или в полном отказе от сахаропонижающих средств. По данным М. Kirschner и соавт. [42], снижение избыточной массы тела у больных с выраженным ожирением и ИНСД позволило в 100% случаев отказаться от приема пероральных сахаропонижающих препаратов, в 87% случаев прекратить инъекции инсулина, в 10% случаев уменьшить дозу инсулина. Степень улучшения контроля диабета определяется динамикой снижения массы тела; при достижении идеальной массы может быть достигнута полная ремиссия ИНСД вплоть до нормализации теста толерантности к глюкозе [41]. Эффект снижения массы тела при ИНСД зависит от продолжительности заболевания, он выше, если продолжительность ИНСД не превышает 5 лет [34].

М. Kirschner и соавт. [42] приводят данные о гипотензивном эффекте снижения массы тела у больных с выраженным ожирением и АГ после 3-месячного курса НД (уменьшение массы тела на 16—22 кг). У 71% больных АД нормализовалось. Нормальный уровень АД с помощью лекарств поддерживали 12% пациентов, у 17% больных Ад оставалось таким же высоким, как и до начала лечения.

Имеются данные, что в процессе уменьшения избыточной массы тела при наличии дислипидемии наблюдается снижение до нормы концентрации ТГ и ХС в крови [42]. Восстановление чувствительности к инсулину и коррекция проявлений синдрома X, достигнутые снижением избыточной массы тела, обычно стойкие [41] в отличие от эффектов диеты и физических нагрузок [66].

Таким образом, ИР, связанная с избыточной массой тела, или обусловленная другими причинами, может быть причиной развития ИНСД, ИБС и ЭГ. Это необходимо учитывать в профилактике и лечении этих заболеваний, устранении факторов, нарушающих чувствительность тканей к инсулину (диета, физические упражнения, нормализация массы тела). Необходимо изменить отношение к некоторым традиционным лекарственным средствам (тиазидовые диуретики, р-блокаторы и др.), которые, как известно, повышают ИР [5, 50]. Предстоит выработать критерии лабораторной диагностики, синдрома ИР. Не до конца выяснены вопросы, связанные с диетой, повышающей чувствительность тканей к инсулину. Актуальной проблемой остается лечение ожирения, применение традиционных методов терапии может дать лишь временный эффект. У 80% больных исходная масса тела восстанавливается в течение 6 мес после окончания курса лечения [15]. Актуален поиск лекарственных средств, специфически повышающих чувствительность тканей к инсулину.