problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl199743211-12problendo-11173Research ArticleСтатьиArticlesАнализ аллельного полиморфизма А- и В-цепи DQ-HLA у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и в контрольной группе русской популяцииAnalysis of allele polymorphism of A and В - DQ-HLA chain in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and in a control group of Russian populationКураеваТ. Л.KurayevaT. L.probl@endojournals.ruГавриловД. К.GavrilovD. K.probl@endojournals.ruНосиковВ. В.NosikovV. V.probl@endojournals.ruСергеевА. С.SergeyevA. S.probl@endojournals.ruМаксимоваВ. П.MaximovaV. P.probl@endojournals.ruЛебедевН. Б.LebedevN. B.probl@endojournals.ruДедовИ. И.DedovI. I.probl@endojournals.ru<p class="1" style="text-indent: 0cm; background: transparent;">Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН</p>Россия<p>Endocrinological Scientific Center of RAMS; State Scientific Center "GNII Genetics"; Medical and Genetic Scientific Center of RAMS</p>Russian Federation<p>Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН</p>Россия<p>Endocrinological Scientific Center of RAMS; State Scientific Center "GNII Genetics"; Medical and Genetic Scientific Center of RAMS</p>Russian Federation199715041997432ТОМ 43, №2 (1997)1112Copyright &#x00A9; Кураева Т.Л., Гаврилов Д.К., Носиков В.В., Сергеев А.С., Максимова В.П., Лебедев Н.Б., Дедов И.И., 19971997Кураева Т.Л., Гаврилов Д.К., Носиков В.В., Сергеев А.С., Максимова В.П., Лебедев Н.Б., Дедов И.И.Kurayeva T.L., Gavrilov D.K., Nosikov V.V., Sergeyev A.S., Maximova V.P., Lebedev N.B., Dedov I.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/11173

Некоторые аллели генов HLA-DQA1 и DQB1 могут рассматриваться как надежные генетические маркеры риска инсулинозависимого сахарного диабета (IDDM) в российской популяции и в кавказских популяциях. Наличие предрасполагающих аллелей Arg 52+ для DQA1 и Asp 57 «для DQB1 предсказывает высокий риск развития IDDM. Носители DQAl * 0301, DQBl * 0302 и DQBl * 0201 подвергаются наибольшему риску заболевания.

Certain alleles of genes HLA-DQA1 and DQB1 may be regarded as reliable genetic markers of risk of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) in the Russian population and in Caucasian populations. The presence of predisposing alleles Arg 52+ for DQA1 and Asp 57“ for DQB1 predicts a high risk of IDDM. The carriers of DQAl*0301, DQBl*0302, and DQBl*0201 are at the highest risk of the disease.

сахарный диабеталлельный полиморфизмретино- и нефропатииdiabetes mellitusallelic polymorphismretino- and nephropathies

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в совершенствовании методов инсулинотерапии, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) остается хроническим заболеванием, приводящим к развитию тяжелых специфических осложнений — ретино- и нефропатии [2]. Поэтому наиболее актуальными в настоящее время являются поиски методов ранней иммунопрофилактики этого заболевания и в связи с этим разработка методов ранней диагностики и определения групп повышенного риска на основе иммунологического и иммуногенетического исследования [4, 7].

С установлением ассоциаций ИЗСД с антигенами главного комплекса гистосовместимости — системы HLA [9] появилась надежда на обнаружение комплекса высокоспецифичных генетических маркеров этого заболевания. Однако высокая частота в популяции антигенов HLA, ассоциирующих с ИЗСД (в первую очередь антигенов DR3 и DR4 [5]), и связанный с этим невысокий показатель абсолютного риска развития заболевания для носителей этих антигенов побудили к продолжению поиска генетических маркеров диабета.

В задачу настоящего исследования входило изучение ассоциации между ИЗСД и аллелями А- и В- цепей DQ-антигенов в русской популяции Москвы, учитывая появившиеся сообщения о наличии таковых в кавказоидной популяции [3, 8].

Материалы и методы

Обследовано 133 больных ИЗСД в возрасте от 6 до 16 лет. Средний возраст манифестации диабета составил 8,3 ± 1,74 года. В контрольную группу вошли случайно подобранные доноры (л = 121) без симптомов ИЗСД. ДНК-анализ аллельного полиморфизма генов HLA-DQA и HLA-DQB проводили по методике, описанной в работе [1].

Таблица 1

Распределение носительства аллелей гена больных ИЗСД и здоровых лицHLA-DQA1 среди
Аллели гена HLA-DQA1Остаток Arg в 52-м положенииБольные ИЗСД. %Контроль, %RRР
DQAl*0101_26660,19< 0,001
DQAl*0201—7240,25< 0,001
DQAl*0301+863212,34< 0,001
DQAl*0401+67501,93< 0,002
Результаты и их обсуждение

У гена DQA1 идентифицировано 8 аллелей, которые [3] были условно разделены на 2 группы — кодирующие остаток аргинина в 52-м положении (Arg 52+) и не кодирующие его в этом положении (Arg 52_). У гена DQB1 идентифицировано 14 аллелей, которые условно могут быть разделены на аллели, содержащие остаток аспарагиновой кислоты в 57-м положении (Asp 57+) и не содержащие его (Asp 57“).

Распределение носительства аллелей генов DQA1 и DQB1 у больных сахарным диабетом и лиц контрольной группы представлено в табл. 1 и 2. Из табл. 1 и 2 видно, что у больных ИЗСД достоверно чаще встречаются аллели DQAl*0301 и *0401, DQBl*0201 и *0302. В то же время у больных сахарным диабетом достоверно реже по сравнению с лицами контрольной группы встречались аллели DQAl*0101 и *0201, DQB1*O5O3, *0602, *0603, *0301, что дало нам основание обозначить их как протекторные.

Анализ полученного материла позволяет предположить, что с ИЗСД ассоциируют гены DQA1, кодирующие остаток аргинина в 52-м положении (Arg 52+ А-цепи), и гены DQB1, не кодирующие остаток аспарагина в 57-м положении (Asp 57“ В- цепи). Полученные нами данные совпадают с результатами подобных зарубежных исследований [3, 5, 6, 10]. Эти результаты, а также данные, полученные при изучении моделей сахарного диабета у животных и сравнительном анализе аминокислотных последовательностей белковых цепей, кодируемых различными аллелями генов, позво-

Таблица 2

Распределение носительства аллелей гена HLA-DQB1 среди больных ИЗСД и здоровых лиц

Аллели гена HLA-DQB1Остаток Asp в 57-м положенииБольные ИЗСД, %Контроль, %RRР
DQBl*0501_1724> 0,5
DQB 1*0502—22> 0,5
DQBl*0503+0110,03< 0,001
DQB 1*0601+33> 0,5
DQB 1*0602+0140,03< 0,001
DQB 1*0603+0200,02< 0,001
DQB 1*0604—46> 0,5
DQB 1*0201—64363,15< 0,001
DQBl*0301+17360,37< 0,005
DQBl*0302—711711,40< 0,001
DQBl*0303+79> 0,5
DQB1*O4*+47> 0,5

ляют условно обозначить аллели, кодирующие остатки Arg 52+ A-цепи и Asp 57” В-цепи как предрасполагающие к развитию ИЗСД, а аллели, кодирующие Arg 52” и Asp 52+ — как протекторные. Предрасполагающие аллели гена HLA-DQA1 обнаружены у 83% больных, а гена HLA-DQB1 — у 87%. Для здоровых эти величины равны соответственно 45 и 47%. Наибольший риск развития диабета имеют носители аллелей DQAl*0301 и DQBl*0302.

Существенно более надежные оценки риска могут быть получены, если в качестве маркеров рассматриваются не отдельные аллели генов HLA-DQA1 и HLA-DQB1, а их комбинации. Анализу их будет посвящено следующее наше сообщение.

В связи с накоплением большого количества данных о молекулярных механизмах развития ИЗСД, существует много гипотез и предположений, в том числе и в отношении той роли, которую могут играть остатки Arg 52 и Asp 57. Пока неясно, на каком уровне действуют антигены системы HLA. Возможно, что действие этих молекул проявляется при установлении активной супрессии иммунного ответа против собственных антигенов во время созревания Т-лимфоцитов в тимусе. Дефекты этого механизма могут привести к появлению на периферии потенциально опасных Т-лимфоцитных клонов. С другой стороны, если предположить, что некоторые гетеродимеры DQ способны связывать и представлять собственные антигены Т-хелперам, то иммунный ответ, регулируемый этими клетками, может быть направлен против собственных белков, имеющих сходную антигенную структуру.

ВыводыReferencesОвчинников И. В., Гаврилов Д. К., Носиков В. В., Дебабов В. Г. // Молекул, биол. - 1991. - Т. 25, № 5. - С. 1266— 1271.Овчинников И. В., Гаврилов Д. К., Носиков В. В., Дебабов В. Г. // Молекул, биол. - 1991. - Т. 25, № 5. - С. 1266— 1271.Осложнения сахарного диабета / Под ред. И. И. Дедова. М., 1995.Осложнения сахарного диабета / Под ред. И. И. Дедова. М., 1995.Baisch J., Stastny Р., Capra J. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 332. - P.1836-1841.Baisch J., Stastny Р., Capra J. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 332. - P.1836-1841.Bingley P. J., Bonifacio E., Gale E. A. M. // Diabetes. — 1993. — Vol. 42. - P. 213-220.Bingley P. J., Bonifacio E., Gale E. A. M. // Diabetes. — 1993. — Vol. 42. - P. 213-220.Field L. L., Fothergill-Payne A., Bertrams J., Baur M. P. // Genet. Epidemiol. —1986. — Suppl. 1. — P. 323—328.Field L. L., Fothergill-Payne A., Bertrams J., Baur M. P. // Genet. Epidemiol. —1986. — Suppl. 1. — P. 323—328.Khalil /., d Auriol L., Deschamps I. et al. // J. clin. Invest. — 1990- Vol. 85. - P. 1315-1319.Khalil /., d Auriol L., Deschamps I. et al. // J. clin. Invest. — 1990- Vol. 85. - P. 1315-1319.Lorini R. // Theoretical and Practical Aspects of the Treatment of Diabetic Children. Sesto Alta Vai Pusteria (BZ). — Via Sicilia, Cosenza, 1995. — P. 53—59.Lorini R. // Theoretical and Practical Aspects of the Treatment of Diabetic Children. Sesto Alta Vai Pusteria (BZ). — Via Sicilia, Cosenza, 1995. — P. 53—59.Morel P. , Dorman J., Todd J. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 8111-8115.Morel P. , Dorman J., Todd J. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 8111-8115.Nerup J., Platz P-, Svejgaard A. // Lancet. — 1974.— Vol. 2. P. 864-866.Nerup J., Platz P-, Svejgaard A. // Lancet. — 1974.— Vol. 2. P. 864-866.Vicario J., de Juan D., Arnaiz-Villene A. // Diabetologia. — 1992. - Vol. 35. - P. 475-481.Vicario J., de Juan D., Arnaiz-Villene A. // Diabetologia. — 1992. - Vol. 35. - P. 475-481.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.