Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС) — клинический синдром, характеризующийся сочетанием рецидивирующих гипогликемических состояний различной степени тяжести с выраженной гиперинсулинемией и высоким титром аутоантител к инсулину при отсутствии в анамнезе экзогенного введения инсулина [7, 21, 26, 46).

Появление антител к экзогенно вводимому инсулину при лечении больных сахарным диабетом и его клиническое значение известно уже десятки лет. Впервые иммуногенность инсулина была показана в 1956 г. S. Berson, который обнаружил специфические неприципитирующие антитела у больного сахарным диабетом, получавшего инсулин [4]. Y. Hirata в 1970 г. впервые сообщил о пациенте с рецидивирующими гипогликемическими состояниями, обусловленными спонтанным образованием антител к эндогенному инсулину [17]. Сначала существование АИС (болезни Хирата) вызывало большие сомнения, однако описание новых случаев, а также результаты исследований, в первую очередь рабочей группы Хирата, подтвердили самостоятельность этого аутоиммунного заболевания [7, 18, 32, 47].

Как указывалось, клинически АИС характеризуется рецидивирующими приступами гипогликемий. Гипогликемия может быть как голодовой, связанной с голоданием (спонтанной, тощаковой) [3, 13, 26, 35, 46], так и постпрандиальной (реактивной) [2, 7, 13, 26, 43]. Типичным считается именно реактивный характер гипогликемии — через 3—5 часов после приема пищи (особенно пиши, богатой углеводами). Кроме того, развитие такой гипогликемии в подавляющем большинстве случаев удается объективизировать с помощью орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). ОПТ при АИС, как правило, выявляет нарушенную толерантность к глюкозе (диабетический характер кривой) с выраженной реактивной гипогликемией через 3—5 ч [2, 3, 7, 10, 13, 26, 43]. Другими словами, на протяжении примерно 2 ч динамика гликемии при ОПТ соответствует таковой при сахарном диабете (постпрандиальная гипергликемия), а через 3—5 ч развивается реактивная гипогликемия (см. рисунок).

В то же время описаны пациенты с приступами типичной голодовой гипогликемии [3, 13, 26, 35, 46]. В обеих ситуациях симптоматика представлена тем или иным сочетанием адренергических и (или) нейроглюкопенических симптомов. В работе [13] показано, что из 12 пациентов с АИС гипогликемия носила только голодовой характер у 4, только постпрандиаль- ный у 3, тогда как сочетание обоих типов наблюдалось у 5 больных. Не исключено, что определенную путаницу вносит

Динамика гликемии, уровней свободного и общего инсулина на протяжении ОПТ (100 г глюкозы) при АИС [8].

По осям ординат: слева — гликемия (в мг%), справа — уровень инсулина (в мЕд/ мл); по оси абсцисс — время ОГГГ (в мин).

Ромб — общий инсулин; квадрат — гликемия; треугольник — свободный инсулин. отсутствие четкого разграничения понятий реактивной и голодовой гипогликемий.

Патогенез гипогликемии при АИС определяется обратимым связыванием циркулирующего в плазме инсулина антителами [7]. После нагрузки углеводами высокая инсулинсвязы- вающая активность плазмы предотвращает необходимое увеличение уровня свободного, биологически активного инсулина. На утилизацию глюкозы расходуется оставшийся не связанным инсулин — его концентрация уменьшается, соответственно снижается и уровень гликемии. В результате этого практически весь инсулин плазмы оказывается в связанном антителами состоянии. Такой дисбаланс пулов связанного и не связанного антителами инсулина приводит к диссоциации определенной части комплексов инсулин—аутоантитело. Концентрация свободного инсулина возрастает, но на этот раз уже неадекватно снизившемуся через 3—5 ч после еды уровню сахара. Развивается реактивная гипогликемия со всей присущей ей симптоматикой [7].

При АИС всегда определяется очень высокий уровень общего инсулина (свободный + связанный), что является одним из критериев диагноза [7, 21, 47], а также повышенный адекватно инсулину или нормальный уровень С-пептида [6, 7]. Это объясняется компенсаторной реакцией в ответ на недостаток свободного физиологически активного гормона. Общий уровень инсулина, даже независимо от времени суток и приема пищи, может составить при АИС порядка 1000 мЕд/мл [8, 12, 32, 46]. Описано повышение уровня инсулина до 6000 мЕд/мл [3]. При инсулиноме, как показал анализ 60 случаев, содержание инсулина редко превышало 100 мЕд/мл [32]. Таким образом, гипогликемия в сочетании с уровнем инсулина выше 100 мЕд/мл позволяет предположить скорее АИС или экзогенное введение инсулина (артифициальная гипогликемия), чем инсулиному [3, 13]. Следует заметить, что имеются описания нескольких случаев, когда при явном АИС проба с 3-дневным голоданием оказалась положительной — гипогликемия 37—47 мг% (2,0—2,6 ммоль/л) через 14—15 ч с соответствующей симптоматикой [3]. Однако это скорее исключение; как правило, при АИС симптоматика гипогликемии в пробе с 3-дневным голоданием не развивается и не подтверждается лабораторно [43]. Артифициальную гипогликемию можно исключить, поскольку при АИС определяется нормальный или адекватно повышенный уровень С-пептида. Кроме того, при АИС, несмотря на постоянно, порой в десятки раз повышенный уровень общего инсулина, симптоматика гипогликемий развивается лишь периодически, а может и отсутствовать, поскольку большая часть инсулина связана антителами [43].

Раздельное определение уровня свободного и связанного антителами инсулина выявило повышение содержания обеих фракций, однако значительно большая часть приходится на связанный (92—98%), чем на свободный (3,5—4%) инсулин [7, 26]. Помимо прямого определения объема различных фракций инсулина, информативно исследование инсулинсвязываюшей способности плазмы с использованием инсулина, меченного |251, — при АИС она повышается до 35—75%. Типична также динамика фракций инсулина на протяжении ОГТТ: пик концентрации общего инсулина приходится на 120—180-ю минуту (но гипогликемия отсутствует); затем, несмотря на то, что концентрация общего инсулина начинает уменьшаться, фракция свободного инсулина остается на высоком уровне (см. рисунок) и определяет развитие гипогликемии на 200— 240-й минуте |7,43]. Уровни С-пептида и проинсулина диагностического значения для АИС, по-видимому, не имеют, хотя случай гиперпроинсулинемии при нем описан [2].

Основой диагностики АИС является обнаружение аутоантител к инсулину с помощью радиоиммунного или иммуно- ферментного анализа [7, 21, 26, 46]. Радиоиммунный анализ является более специфичным в случае высокой аффинности антител к антигену, а иммуноферментный — более чувствительным в отношении антител с меньшей аффинностью, которые присутствуют в высокой концентрации [7, 49]. На основании анализа большого числа публикаций можно сказать, что АИС может быть обусловлен разными типами антител. Были описаны поликлональные антитела с высокой аффинностью и моноклональные антитела с низкой, при этом последние обычно присутствовали в особенно высокой концентрации [1, 3, 7, 15, 20]. Именно низкой аффинности антител придается значение в развитии дисбаланса пулов связанного с антителами и свободного инсулина в ответ на колебание уровня гликемии [7, 20]. J. Goldman [12] показал, что скорость диссоциации комплекса инсулин—антитело всегда сохраняется постоянной и составляет 0,09—5,73% в минуту. При значительной концентрации комплексов инсулин—антитело именно сохранение постоянства скорости их диссоциации приводит к высокому уровню свободного инсулина, определяя тем самым развитие гипогликемии. Аналогичный механизм гипогликемий в ряде случаев предполагается у больных сахарным диабетом [16]. По данным рабочей группы Хирата [20], константы аффинности основных компонентов поликлональных антител значительно ниже таковых для антител к экзогенному инсулину. Более того, исследуя константы аффинности методом иммуноблоттинга, можно дифференцировать аутоантитела от антител, вырабатываемых к экзогенно вводимому инсулину [14]. Антитела к инсулину относятся к IgG [1—50], чаще с легкими цепями к [3, 15, 24], но могут определяться и легкие цепи X, причем соотношение частоты обнаружения типов легких цепей к и X такое же, как и для антител к экзогенно вводимому инсулину [31]. В большинстве случаев контринсулярные антитела пациентов с АИС не взаимодействуют с инсулинами животных, т. е. являются видоспецифичными. На основании этого можно сделать заключение, что антигенный эпитоп включает в себя специфичный для человеческого инсулина треонин в 30-м положении В-цепи [7]. Лишь небольшое число публикаций [31, 43] указывает на возможность перекрестного связывания с бычьим и свиным инсулинами.

При АИС были обнаружены и антиидиотипические антитела (антитела к антигенсвязывающему участку аутоантител к инсулину) [44]. Возможная вариабельность клинической картины (голодовая или постпрандиальная гипогликемия и т. д.) или бессимптомность течения процесса, по-видимому, обусловлены сложными сетевыми идиотип-антиидиотипически- ми взаимодействиями между инсулином, контринсулярными антителами, антиидиотипическими антителами к ним, а также антителами к инсулиновым рецепторам и т. д. [7]. Картина будет определяться сдвигом равновесия в ту или иную сторону. Вследствие гиперинсулинемии при АИС закономерно обнаруживается снижение концентрации рецепторов к инсулину [43].

АИС считается редким заболеванием. С момента его описания в 1970 г. к концу 1995 г. в мире описано около 250 случаев этого заболевания [15]. При этом подавляющее большинство случаев АИС отмечено в Японии [1—50], где данное заболевание считается третьей по частоте причиной гипогликемических состояний. Так, к декабрю 1992 г. в Японии описано 197 случаев АИС [21, 47], тогда как в Европе и США — немногим более 20 [21, 35]. Возрастной пик заболеваемости АИС приходится на 60—69 лет [47], хотя описаны случаи заболевания у детей [13, 30], беременных женщин [13] и даже новорожденных [13]. АИС примерно с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин [47]. Принципиальным моментом является то, что АИС в подавляющем большинстве случаев, независимо от тяжести гипогликемий, является транзиторным, самолимитирующимся процессом [1—50]. Продолжительность гипогликемий при АИС чаше всего составляет около 3 мес, и примерно в 82% случаях в течение года наступает спонтанная ремиссия без какого-либо лечения [47]. Однако описано немало случаев, когда гипогликемии продолжали рецидивировать в течение года и более [13, 43, 47] и приобретали хронический характер [3, 7]. Проанализировав данные литературы за период, истекший со времени первого описания АИС, мы хотели бы предложить следующую клиническую классификацию, основанную на этиопатогенетическом принципе.