problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl199844140-42problendo-11231Research ArticleСтатьиArticlesКонцентрация аскорбиновой кислоты в коре большого мозга и внутренних органах крыс при хронической и острой гипергликемииThe concentration of ascorbic acid in the cerebral cortex and internal organs of rats in chronic and acute hyperglycemiaГригорьевИ. П.GrigorievI. P.probl@endojournals.ru<p>Институт экспериментальной медицины РАМН</p>Россия<p>Institute of Experimental Medicine RAMS</p>Russian Federation199801021998441ТОМ 44, №1 (1998)4042Copyright &#x00A9; Григорьев И.П., 19981998Григорьев И.П.Grigoriev I.P.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/11231

Высказывается гипотеза о возможной каузальной роли изменения концентрации аскорбиновой кислоты в головном мозге в развитии психопатологии у диабетиков. Для проверки гипотезы измеряли содержание аскорбиновой кислоты в коре мозга крыс через 21 сут после индукции стрептозотоцинового диабета или через 1 ч после внутрибрюшинной инъекции раствора глюкозы в дозе 5 г/кг. Впервые установлено, что концентрация аскорбиновой кислоты в коре мозга крыс повышена как при диабете (456 ± 26 мкг/г ткани против 415 ± 32 мкг/г в контроле; р < 0,01), так и при острой гипергликемии (475 ± 54 мкг/г ткани против 406 ± 65 мкг/г в контроле; р < 0,001). Это свидетельствует в пользу предположения о том, что изменение концентрации аскорбиновой кислоты в мозге диабетиков может способствовать развитию психопатологии. В печени концентрация аскорбиновой кислоты понижена при стрептозотоциновом диабете (на 17%; р < 0,001), но повышена при острой гипергликемии (на 24%; р < 0,01). Анализ полученных данных позволяет высказать гипотезу о том, что гипергликемия ингибирует секрецию аскорбиновой кислоты из печени в кровь у крыс и транспорт аскорбиновой кислоты через кишечную стенку в кровь у людей.

The author hypothesizes a probable causative role of alteration of ascorbic acid concentration in the brain in the development of mental disease in diabetics. In order to verify this hypothesis, ascorbic acid was measured in the brain cortex of rats 21 days after induction of streptozotocin diabetes or 1 h after intraperitoneal injection of glucose in a dose of 5 g/kg. Ascorbic acid level was increased both in diabetes (456+26 yg/g tissue versus 415+37 \vg/g in the control, p<0.01) and in acute hyperglycemia (475+54 \tg/g versus 406+65 \xg/g in the control, p<0.001). This confirmed that changed concentration of ascorbic acid in the brain can promote the development of a mental disease in diabetics. In the liver the concentration of ascorbic acid was decreased in streptozotocin diabetes (by 17%), p<0.001) and increased in acute hypoglycemia (by 24%, p<0.01). The findings permit us to hypothesize that hypoglycemia inhibits the production of ascorbic acid from the liver to the blood in rats and impedes the transport of ascorbic acid through the gut wall into the blood in humans.

гипергликемияаскорбиновая кислотастрептозотоциновый диабетhyperglycemiavitamin Cstreptozotocin diabetes

У больных сахарным диабетом часто отмечаются психические нарушения, этиология которых неясна [4, 8]. Известно также, что у пациентов, страдающих диабетом (инсулинзависимым и инсулиннезависимым), по невыясненным причинам снижено содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови и лейкоцитах [5, 6, 13, 16]. Полученные в последние годы данные о роли аскорбиновой кислоты в центральной нервной системе позволяют предположить существование патогенетической взаимосвязи между этими двумя группами данных.

Аскорбиновая кислота, хорошо известная как антиокислитель и кофермент во многих биохимических реакциях организма, в центральной нервной системе участвует в синтезе ряда нейромедиаторов и, как оказалось, выполняет специфическую функцию модулятора или регулятора синаптической передачи [2, 7]. В связи с этой ее ролью, как полагают, концентрация аскорбиновой кислоты в мозге поддерживается на определенном уровне и экспериментально вызванное изменение ее ведет к биохимическим, физиологическим и ультраструктурным изменениям в нервных клетках и их синаптических окончаниях [1, 3, 7]. Характерно также, что различные психические заболевания сопровождаются дефицитом аскорбиновой кислоты [14, 15].

Учитывая вышеперечисленное, можно предположить, что при диабете изменяется уровень аскорбиновой кислоты и в мозге, что может быть одной из причин диабетической психопатологии. Для проверки этой гипотезы в данной работе у крыс исследовали содержание аскорбиновой кислоты в коре большого мозга и некоторых внутренних органах при острой и хронической гипергликемии.

Материалы и методы

Половозрелым крысам-самцам линии Вистар внутрибрюшинно инъецировали стрептозотоцин ("Sigma", США) в дозе 60 мг/кг в 0,01 М цитратном буфере pH 4,5 или один буфер (контроль). Через 21 сут животных декапитировали, определяли концентрацию глюкозы в сыворотке крови глюкозооксидазным методом и содержание аскорбиновой кислоты в сыворотке крови, печени, надпочечниках, поджелудочной железе и коре большого мозга по методу S. Отауе и соавт. [12].

У другой группы крыс вызывали острую гипергликемию внутрибрюшинным введением 50% раствора глюкозы в дозе 5 г/кг (контроль — физиологический раствор в дозе 10 мл/кг). Через 1 ч крыс декапитировали, измеряли концентрацию глюкозы в сыворотке крови и аскорбиновой кислоты во внутренних органах.

Достоверность различий результатов вычисляли с помощью /-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Введение крысам стрептозотоцина через 3 нед вызывает выраженную гипергликемию, полидипсию, гиперфагию и потерю массы (табл. 1), а также полиурию.

В сыворотке крови и в печени обнаружено значительное уменьшение концентрации аскорбиновой кислоты, в коре мозга — достоверное ее увеличение (см. табл. 1). В надпочечниках наблюдается тенденция к снижению уровня аскорбиновой кислоты как у диабетических, так и у контрольных крыс по сравнению с интактными животными.

Внутрибрюшинное введение раствора глюкозы через 1 ч приводит к значительной гипергликемии (табл. 2), при этом в коре мозга, печени и поджелудочной железе обнаружено повышение концентрации аскорбиновой кислоты.

Следует отметить также значительное снижение содержания глюкозы в крови и аскорбиновой кислоты в печени, надпочечниках и поджелудочной железе через 1 ч после стресса, вызванного внутрибрюшинной инъекцией физиологического раствора (см. табл. 2).

Представленные результаты о снижении уровня аскорбиновой кислоты в крови и печени крыс при стрептозотоциновом диабете согласуются с данными литературы [6, 17]. Новым фактом является обнаруженное увеличение концентрации аскорбиновой кислоты в коре мозга крыс при экспериментальном диабете и острой гипергликемии. Следует подчеркнуть, что даже кратковременное повышение уровня аскорбиновой кислоты в не- окортексе ведет к выраженным и продолжительным структурно-функциональным изменениям в

Таблица 1

Физиологические и биохимические показатели развития диабета и концентрация аскорбиновой кислоты в органах крыс через 21 сут после инъекции стрептозотоцина или буферного раствора (контроль) (М ± т)

ПоказательИнтактные крысыХарактер воздействия
инъекция буферного раствора (контроль)инъекция стрептозотоцина% относительно контроля
Число крыс4149
Масса крыс в день инъекции, г185 ± 9180 ± 2182 ± 4101
Масса крыс на 21-е сутки, г221 ± 7219 ± 3174 ± 10**79
Потребление воды на 21-е сутки, мл/100 г массы/сут6,0 ± 0,35,5 ± 0,234,3 ± 2,1**624
Потребление пищи на 21-е сутки, г/100 г массы/сут7,06,914,5210
Концентрация глюкозы в сыворотки крови на 21-е сутки, мг/дл Концентрация аскорбиновой кислоты:106 ± 1389 ± 4245 ± 19**275
в сыворотке крови, мкг/мл10,1 ± 2,38,5 ± 0,55,6 ± 0,7*66
в печени, мкг/г217 ± 12228 ± 7189 ± 8*83
в надпочечниках, мкг/г2689 ± 1372361 ± 1282411 ± 79102
в коре мозга, мкг/г403 ± 27415 ± 10456 ± 9*НО

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — р < 0,01; ** — р < 0,001 по сравнению с контролем.

Таблица 2

Концентрация глюкозы в крови и аскорбиновой кислоты в органах крыс через 60 мин после внутрибрюшинной инъекции физиологического раствора в дозе 10 мл/кг или раствора глюкозы в дозе 5 г/кг (М ± т)

ПоказательИнтактные крысыХарактер воздействия
инъекция физиологического раствора (контроль)инъекция раствора глюкозы% относительно контроля
Концентрация глюкозы в сыворотке кро ви, мкг/дл                                                                 105 ±6 (и = 25)                 80 + 4** (п = 21)             274 ± 10** (п = 22)                 343 Концентрация аскорбиновой кислоты: в сыворотке крови, мкг/мл                             11,7 ± 1,0 (л = 18)               8,7 ± 0,5 (л = 6)                10,3 ± 1,3 (л = 5)                   118 в печени, мкг/г массы                                       200 ± 7 (л = 15)               166 ± 8++ (л = 20)               206 + 9* (л = 15)                   124 в надпочечниках, мкг/г массы                       2895 ± 150 (л = 12)          2471 ± 132+ (л = 16)        2282 ± 146++ (л = 10)                  92 в поджелудочной железе, мкг/г массы              102 + 5 (л = 4)                  82 ± 6+(л = 5)                    119 ±8* (л = 5)                     145 в коре мозга, мкг/г массы                                 427 ± 5 (л = 31)                406 ± 14 (л = 21)             475 ± 12** (л = 22)                 117

Примечание. + — р < 0,05; ++ — р < 0,01 по сравнению с интактными крысами, и — число животных.

кортикальных нейронах [1, 3, 7]. Если подобные изменения происходят в центральной нервной системе пациентов, страдающих диабетом, они могут способствовать развитию психических нарушений.

В соответствии с существующими в настоящее время представлениями аскорбиновая кислота (или ее окисленная форма — дегидроаскорбино- вая кислота) и глюкоза благодаря структурному сходству транспортируются через клеточную мембрану с помощью одной и той же трансмембранной транспортной системы [10]. Вследствие этого увеличение концентрации глюкозы в крови угнетает трансмембранный транспорт аскорбиновой кислоты и нарушает ее нормальное поступление во внутренние органы. Исходя из данной концепции, априори предполагалось, что при диабете содержание аскорбиновой кислоты снижено и в головном мозге [11], что не подтвердилось в данной работе. По-видимому, гипергликемия или активирует транспорт аскорбиновой кислоты в мозг, или, что более вероятно, тормозит ее обмен в мозге. Второе объяснение может быть подтверждено, если при гипергликемии в головном мозге будет обнаружено уменьшение концентрации метаболитов аскорбиновой кислоты — дегидроа- скорбиновой и дикетогулоновой кислот.

Известно, что крысы, как и большинство других млекопитающих, синтезируют аскорбиновую кислоту из глюкозы в печени. Несмотря на это, ее содержание в печени у крыс-диабетиков снижается, но при острой гипергликемии повышается. Данный феномен можно объяснить, если сделать следующее допущение: гипергликемия нарушает не только активный транспорт аскорбиновой кислоты из крови во внутренние органы, но и ее транспорт из внутренних органов, в частности из печени, в кровь. Очевидно, что в печени при этом будет замедляться скорость всех 3 взаимосвязанных процессов: синтез -у накопление -> секреция аскорбиновой кислоты. Вследствие этого при диабете в печени снижаются уровень аскорбиновой кислоты (см. табл. 1) [6, 17] и скорость ее синтеза [9]. Очевидно также, что резкое торможение выброса аскорбиновой кислоты в кровь вначале должно вести к накоплению уже синтезированной аскорбиновой кислоты в печени, что и наблюдалось при острой гипергликемии (см. табл. 2).

Важное следствие представленной гипотезы заключается в следующем. Если гипергликемия ингибирует транспорт аскорбиновой кислоты из внутренних органов в кровь, то у людей, не способных синтезировать аскорбиновую кислоту и получающих ее с пищей, гипергликемия, в том числе вызванная диабетом, будет тормозить транспорт витамина С через кишечную стенку в кровь, что и может быть причиной пониженного уровня аскорбиновой кислоты у диабетиков.

Выводы *

ReferencesГригорьев И. П., Неокесарийский А. А., Отеллин В. А. // Докл. АН СССР. - 1985. - Т. 281, № 3. - С. 748-750.Григорьев И. П., Неокесарийский А. А., Отеллин В. А. // Докл. АН СССР. - 1985. - Т. 281, № 3. - С. 748-750.Григорьев И. П., Неокесарийский А. А. // Бюл. экспер. биол. - 1986. - № 9. - С. 288-289.Григорьев И. П., Неокесарийский А. А. // Бюл. экспер. биол. - 1986. - № 9. - С. 288-289.Григорьев И. П. // Журн. невропатол. и психиатр. — 1990. — № 10. - С. 65-68.Григорьев И. П. // Журн. невропатол. и психиатр. — 1990. — № 10. - С. 65-68.Добржанская А. К. Психические и нейрофизиологические нарушения при эндокринных заболеваниях. — М., 1973.Добржанская А. К. Психические и нейрофизиологические нарушения при эндокринных заболеваниях. — М., 1973.Cunningham J. J., Ellis S. L., McVeigh К. L. et al. // Metab. Clin. exp. — 1991. - Vol. 40, N 2. - P. 146-149.Cunningham J. J., Ellis S. L., McVeigh К. L. et al. // Metab. Clin. exp. — 1991. - Vol. 40, N 2. - P. 146-149.Ginter E., Chorvatova V. // Nutr. Health. — 1983. — Vol. 2, N 1. - P. 3-11.Ginter E., Chorvatova V. // Nutr. Health. — 1983. — Vol. 2, N 1. - P. 3-11.Grunewald R. A. // Brain Res. Rev. — 1993. — Vol. 18, N 1. — P. 123-133.Grunewald R. A. // Brain Res. Rev. — 1993. — Vol. 18, N 1. — P. 123-133.Lustman P. J., Griffith L. S., Clouse R. E., Cryer P. E. // J. Nerv. Ment. Dis. - 1986. - Vol. 174. - P. 736-742.Lustman P. J., Griffith L. S., Clouse R. E., Cryer P. E. // J. Nerv. Ment. Dis. - 1986. - Vol. 174. - P. 736-742.Majumder P. K., Banerjee S. K., Roy R. K., Chatterjee G. C. // Biochem. Pharmacol. — 1973. — Vol. 22. — P. 759—761.Majumder P. K., Banerjee S. K., Roy R. K., Chatterjee G. C. // Biochem. Pharmacol. — 1973. — Vol. 22. — P. 759—761.Mooradian A. D. // Diabetes. — 1987. — Vol. 36, N 9. — P. 1001-1004.Mooradian A. D. // Diabetes. — 1987. — Vol. 36, N 9. — P. 1001-1004.Mooradian A. D. // Endocr. Rev. — 1988. — Vol. 9, N 3. — P. 346-356.Mooradian A. D. // Endocr. Rev. — 1988. — Vol. 9, N 3. — P. 346-356.Omaye S. T., Turnbull J. D., Sauberlich H. E. // Meth. Enzy- mol. - 1979. - Vol. 62. - P. 3-11.Omaye S. T., Turnbull J. D., Sauberlich H. E. // Meth. Enzy- mol. - 1979. - Vol. 62. - P. 3-11.Paolisso G., D’Amore A., Balbi V. et al. // Amer. J. Physiol. — 1994. - Vol. 266, N 2. - P. E261-E268.Paolisso G., D’Amore A., Balbi V. et al. // Amer. J. Physiol. — 1994. - Vol. 266, N 2. - P. E261-E268.Punekar B. D. // Indian J. med. Res. — 1961. — Vol. 49, N 5. — p g28833Punekar B. D. // Indian J. med. Res. — 1961. — Vol. 49, N 5. — p g28833Schorah C. J., Morgan D. B., Hullin R. P. // Hum. Nutr. Clin. Nutr. - 1983. - Vol. 37C, N 6. - P. 447-452.Schorah C. J., Morgan D. B., Hullin R. P. // Hum. Nutr. Clin. Nutr. - 1983. - Vol. 37C, N 6. - P. 447-452.Som S., Basu S., Mukheijee D. et al. // Metabolism. — 1981. — Vol. 30, N 6. - P. 572-577.Som S., Basu S., Mukheijee D. et al. // Metabolism. — 1981. — Vol. 30, N 6. - P. 572-577.Yew M.-L. S. // Horm. Metab. Res. - 1983. - Vol. 15, N 3. - P. 158.Yew M.-L. S. // Horm. Metab. Res. - 1983. - Vol. 15, N 3. - P. 158.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.