Обследовано 212 больных лимфогранулематозом в различные сроки после комплексного лечения. Гипотиреоидный статус констатирован у 19,8% больных, гиперплазия щитовидной железы — у 5,4%. Установлено отсутствие влияния полихимиотерапии на частоту выявляемых осложнений. Приведены данные о зависимости частоты и тяжести гипотиреозов, развившихся после комплексной терапии лимфогранулематоза, от возраста больных на момент облучения, введения йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов, дозы облучения на щитовидную железу. Определены показания к заместительной терапии тиреоидными гормонами.
A total of 212 patients with Hodgkin ’s disease were examined in different periods after multiple-modality treatment. Hypothyroid status was established in 19.8%) and thyroid hyperplasia in 5.4%o patients. Polychemotherapy did not affect the incidence of complications. The incidence and severity of hypothyrosis after multiple-modality treatment of Hodgkin ’s disease depend on the patient's age by the moment of radiation exposure, administration of iodine-containing x-ray contrast agents, and dose of the thyroid exposure. Indications for substitution therapy with thyroid hormones are defined.
В последние 3 десятилетия резко изменился прогноз при лимфогранулематозе (ЛГМ). Современная противоопухолевая терапия позволяет добиться ремиссии или излечения почти у 80% больных. Однако нередко цена излечения становится слишком высокой, поэтому при выборе того или иного метода лечения целесообразно наряду с критериями эффективности учитывать и статистический риск повреждения различных органов.
Различные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) у больных, получавших лечение по поводу ЛГМ, описываются достаточно часто [2, 6, 13]. Наиболее распространенным и изученным является гипотиреоз, частота которого колеблется от 5 до 66% [1, 2]. Столь существенные колебания обусловлены в первую очередь различными критериями диагностики, неоднозначной интерпретацией результатов биохимического исследования [1,8, 12].
Временной пик развития гипотериоза после облучения неизвестен. Одни авторы [3, 10, И] обнаружили наиболее частое развитие дисфункции ЩЖ через 5 лет после окончания терапии, другие либо не выявляли связи со временем после облучения, либо наблюдали восстановление функции железы через 3—5 лет после лечения больных с биологическими признаками гипотиреоза [5, 11].
Имеются данные о корреляции между тяжестью поражения ЩЖ и интервалом между выполнением лимфографии и проведением облучения [7, 9, П]. Возможно, длительное действие рентгеноконтрастного вещества усиливает митотическую активность клеток ЩЖ, делая ее более чувствительной к облучению.
Лучевые дозы на ЩЖ колеблются в пределах 30—45 Гр и существенного влияния на частоту гипотиреоза не оказывают [1, 10]. Лишь некоторые авторы [12, 15] сообщают о том, что при дозе на ЩЖ менее 40 Гр тяжесть и частота поражения меньше, а Р. Valagussa и соавт. [
Клинически явный или проявляющийся одновременным повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и снижением уровня тироксина (Т4) гипотиреоз, без сомнения, нуждается в заместительной терапии. Необходимость заместительной терапии при изолированном повышении содержания ТТГ не доказана, но требует уточнения, так как возрастает риск рака, индуцированного хронической стимуляцией ТТГ. В литературе мы встретили единичные описания возникновения после облучения сравнительно высокими дозами радиации рака ЩЖ [8, 11]. Поскольку период с момента облучения до развития рака составляет 10—30 лет, не исключено, что в ближайшее время можно ожидать увеличения числа подобных сообщений.
Имеются данные о развитии тиреотоксикоза после облучения по поводу ЛГМ [5, 8]. Считают, что облучение способствует высвобождению антигенов ЩЖ, которые стимулируют образование специфических антител, в свою очередь стимулирующих ЩЖ. Однако было бы преждевременным утверждать, что этиологическая роль облучения в данных случаях доказана.
Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, посвященные возникающему после лучевой терапии гипотиреозу, не только точно не установлена его частота, но и не определены факторы, способствующие его возникновению. С этой целью предпринято настоящее исследование.
Для решения поставленных задач в различные сроки после окончания комплексной терапии обследовано 212 больных ЛГМ. Возраст больных колебался от 5 до 63 лет, мужчин было 98, женщин — 114. Всех больных подвергали лучевой терапии, захватывающей область шеи. Во всех случаях накладывали гортанный блок, перекрывающий перешеек ЩЖ, однако большая часть ее находилась в зоне облучения. Доза, пришедшаяся на ЩЖ, составляла 36—48 Гр. После лучевой терапии всем больным назначали ПХТ по схемам СОРР и CVMP.
Тиреоидный статус оценивали радиоиммунологически по уровню сывороточного Т4, трийодтиро- нина (Т3), ТТГ с использованием тест-наборов РИО-Т4-ПГ, РИО-Тз-ПГ (ИБОХ, СССР) и аналогичных наборов фирмы ”Bic-mallincrot" (ФРГ). Срок наблюдения за больными после облучения составлял 12—108 мес. Контрольную группу составили 48 доноров без семейных тиреоидопатий.
Воздействие ПХТ на ЩЖ оценивали на основании исследования статуса у 27 больных с неход- жкинскими лимфомами, подвергавшихся лечению по аналогичным или более жестким химиотерапевтическим схемам, но без предварительной и последующей телегамматерапии.
Изменения тиреоидного статуса установлены у 42 (19,8%) больных. Явный гипотиреоз по клинико-биохимическим характеристикам диагностирован лишь у 4 (1,9%) больных, у 31 (14,6%) установлено достоверное повышение уровня ТТГ (19,3 ± 2,5 MED) при нормальном содержании Т4 (136,14 ± 29,76 нмоль/л), а у 7 (3,3%) больных с клиникой эутиреоза определено одновременное
Рис. 1. Зависимость гипотиреоидного статуса после лучевой терапии от возраста больных.
а — больные моложе 20 лет; б — больные 21—30 лет; в — больные 31—40 лет; г — больные старше 40 лет. В скобках — частота снижения функции ЩЖ (в %).
повышение уровня ТТГ (27,1 ± 5,4 MED) и снижение содержания Т4 (52,33 ± 14,92 нмоль/л).
Не отмечено статистически достоверных различий в частоте развития гипотиреоза у мужчин (18) и женщин (24) — 18,3 и 21 % соответственно.
Риск развития гипотиреоза через 9 лет после облучения у больных, получивших дозу облучения на ЩЖ менее 40 Гр, составил 18,2%, 40—44 Гр — 19,1% и 45-48 Гр - 23,8% (р > 0,05).
Отсутствие связи между частотой и степенью гипотиреоза и дозой облучения в исследуемых пределах подчеркивается тем, что более выраженный гипотиреоидный статус (повышение уровня ТТГ и одновременное снижение содержания Т4) определялся у больных, подвергшихся меньшей лучевой нагрузке (36—44 Гр) по сравнению с изолированным повышением уровня ТТГ у всех больных с субклиническим гипотиреозом, получивших дозу облучения 45—48 Гр.
Более частого снижения функции ЩЖ можно ожидать у молодых пациентов, так как к 15—18 годам ЩЖ не достигает полного развития. Продолжающееся в этом возрасте деление клеток может делать ЩЖ более подверженной радиационному разрушению.
На рис. 1 приведены данные о частоте снижения функции ЩЖ у больных разного возраста.
Если в первом нашем сообщении [
Вероятность постлучевого гипотиреоза в зависимости от сроков после облучения представлена на рис. 2.
Наиболее резкое повышение частоты гипофункции ЩЖ (с 9,7 до 31,1%) отмечено через 3 года после лечения. В дальнейшем частота гипотиреоза возрастала незначительно, составляя в среднем 30% в общей группе больных, подвергшихся облучению.
Мы не обнаружили статистически достоверного влияния йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов на частоту выявления постлучевого гипотиреоза. Из 212 обследованных предлучевые рентгеноконтрастные исследования (ангио- и лим- фография) осуществлены у 33. У 7 (21,2%) пациентов установлен гипотиреоидный статус. Среди 179
Рис. 2. Вероятность развития гипотиреоза в зависимости от сроков после облучения.
По оси ординат — вероятность развития гипотиреоза (в %); по оси абсцисс — срок после облучения (в мес).
больных, не подвергавшихся рентгеноконтрастным исследованиям до облучения, гипотиреоз констатирован у 35 (19,5%).
Большинство исследователей отрицают влияние химиотерапии на тиреоидный статус. Ни у одного из 27 больных, получавших ПХТ в связи с не- ходжкинскими лимфомами, и ни у одного из 21 ребенка, наблюдавшегося нами по поводу острого лимфобластного лейкоза, не отмечено изменений показателей тиреоидного статуса (сроки наблюдения после лечения сопоставимы).
Корригирующую терапию тиреоидными гормонами проводили у больных с клинически явным гипотиреозом и одновременно установленным повышением уровня ТТГ и снижением содержания Т4. При повторном (через 12 мес) исследовании изменений показателей тиреоидного статуса у этих больных не выявлено.
Тиреоидную терапию не проводили у 15 из 31 больного с исходно определенным изолированным повышением уровня ТТГ. Ни у одного из 15 обследованных не отмечено спонтанной нормализации уровня ТТГ в течение 25 мес. Кроме того, у 4 больных к 24-му месяцу определено достоверное снижение содержания Т4, а у 1 больной развился явный гипотиреоз. Остальным 16 больным с аналогичными критериями диагностики гипотиреоза с момента выявления повышения уровня ТТГ проводилась заместительная терапия. У 7 из 16 больных поддерживающая терапия в последующем прекращена в связи с нормализацией уровня ТТГ (срок наблюдения более 2 лет). Следовательно, корригирующую тиреоидную терапию, по нашему мнению, следует проводить не только в случаях клинически несомненных проявлений постлучевого гипотиреоза, но и при первоначальном выявлении изолированного повышения уровня ТТГ. Такая ранняя тиреоидная терапия рациональна, так как не только позволяет избежать прогрессирования гипотиреоза, но и предупреждает возможность развития рака щитовидной железы, индуцированного многомесячной стимуляцией секреции ТТГ.
Среди наших пациентов не выявлено ни одного случая рака ЩЖ и случаев гипертиреоза.
При пальпаторном исследовании ЩЖ гиперплазия ее выявлена у 11 пациентов: у 4 с гипотиреоидным и 7 с эутиреоидным статусом (при этом у всех пациентов с эутиреоидным статусом обнаружены узлы). Всем 11 пациентам проведено биохимическое, радионуклидное и ультрасонографическое исследование, 2 — цитологическое исследование. Во всех случаях исключен рак ЩЖ, оперативное вмешательство произведено 2 больным. При морфологическом исследовании констатирован фиброз ткани ЩЖ, хотя биохимических признаков гипофункции железы не выявлено.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.