Аденомы гипофиза: так ли это часто?

Систематическое исследование пациентов, умерших от самых различных заболеваний, показывает наличие опухолей гипофиза в 6,8—22,6 % случаев. Фактически ни врачи, ни пациенты во многих случаях даже не подозревают об их существовании. Впервые на это обратил внимание Costello в 1929 г. Используя стандартные методы окраски аутопсий- ного материала, он разделил большинство опухолей на 4 груп­пы: 1) хромофобные (52,8%),             2) напоминающие эозино­

фильные (7,5%), 3) базофильные (27,2%), 4) смешанные (12,4%).

Это были первые шаги в изучении гипофизарных аденом. С появлением адекватных гистохимических методик хромо­фобные аденомы стали расценивать как секреторно-актив­ные. Тем не менее высокая частота аденом на аутопсиях резко котрастирует с относительно низкой частотой опухолей, проявляющихся клинически.

Аденомы гипофиза в целом составляют 10 % внутричереп­ных новообразований. (В США опухоли мозга составляют 1,7 % всех опухолей.) Из аденом гипофиза пролактин (ПРЛ)-секретирующие встречаются с частотой 39 %, со­матотропин (СТГ)-секретирующие — 38%, «гормонально­неактивные» (nonsecretory tumors)—21%, кортикотропи­номы (аденомы, продуцирующие адренокортикотропный гор­мон — АКТГ) — 4 %.

Таким образом, аденомы гипофиза могут быть либо гор­монально-активными, либо немыми (silent adenomas), что встречается нередко. До сих пор остается открытым вопрос, почему опухоли, продуцирующие гормоны, в том числе в куль­туре ткани, не дают клинической картины гормональной гипер­продукции. Возможно, в клетках гормонально-неактивных аденом имеются дефекты различных уровней синтеза и высво­бождения гормонов, которые сами по себе трудно объяснимы.

Болезнь Кушинга (БК) и кортикотропиномы

Одним из нейроэндокринных заболеваний, возникающих из-за гиперсекреции АКТГ гормонально-активной аденомой гипофиза, является БК. Гиперсекреция АКТГ ведет к двусто­ронней гиперплазии коры надпочечников с гиперкортизолиз- мом. Эта болезнь была впервые описана Н. Cushing в 1912 и в 1932 гг. и впоследствии названа его именем. Н. Cushing указал на связь болезни с «minute» (мельчайших размеров) аденомами в 8 из 10 описанных случаев. При этом у 6 пациен­тов опухоли были образованы базофильными клетками, а у 2 — «недифференцированными». Тогда же появилось первое определение кортикотропиномы: это,. как правило, микро­аденома (МА) в гипофизе нормальных (в большинстве слу­чаев) размеров с гормональной гиперсекрецией. В настоящее время оно практически не изменилось.

По современным данным, аденомы гипофиза обнаружи­ваются у 60—90 % пациентов с БК, из них у 80—90 % — МА, т. е. их диаметр меньше 10 мм. Описаны также кортикотро-. пиномы диаметром 2 мм и менее. В 10 % случаев встречаются макроаденомы с увеличением турецкого седла и экстраселляр- ным распространением. Учитывая, что МА встречаются у подавляющего большинства пациентов с БК, а также то, что обнаружение кортикотропиномы на возможно ранней стадии является показателем качества диагностики, речь в основном пойдет о них.

Только ли БК?

В 1958 г. Nelson и соавт. сообщили о развившейся через 3 года после билатеральной адреналэктомии крупной АКТГ- секретирующей аденомы гипофиза, клинически проявляю­щейся гиперпигментацией, гипертонией, тошнотой, слабостью. «Классический» синдром Нельсона с резким снижением уровня кортизола и повышением концентрации АКТГ в плазме встречается в среднем у 30 % пациентов, перенесших билатеральную адреналэктомию.

Морфология

При окраске аутопсийного материала традиционными гистохимическими методами В. Б. Зайратьянц предложил разделить кортикотропиномы в зависимости от клеточного состава на следующие группы: базофильные (30 из 38 иссле­дованных), хромофобные (2), эозинофильные (3), злока­чественные (2).

Более чем в 81 % всех случаев наблюдается изменение клеточного состава передней доли с увеличением числа базо­фильных клеток. Поэтому мнение Н. Cushing о данной пато­логии как «питуитарном базофилизме» совершенно спра­ведливо.

Таким образом, типичной находкой является микрокорти­котропинома, состоящая из больших и средних размеров базофильных клеток овальной формы. Клетки окрашиваются в разной степени в реакциях PAS, ШИК и гематоксилином позитивно. Иммуногистохимически в секреторных гранулах выявляются АКТГ (в основном 4,5 кД) и связанные с ним пептиды: p-липотропин, а-меланоцитстимулирующий гор­мон (а-МСГ) и p-эндорфины, т. е. дериваты проопиомелЗно- кортина (ПОМК). При электронной микроскопии клетки кортикотропиномы данного типа имеют хорошо развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум (ЭПР), выра­женный комплекс Гольджи, миожестйо сферических секре­торных гранул электронной плотности от 250 до 700 нм, часто выстроенных вдоль клеточной мембраны. Такие клетки обычно формируют узелковую массу, отличающуюся от нормальной ткани гипофиза.

Некоторые гормонально-активные кортикотропиномы обра­зованы хромофобными клетками, которые содержат неболь­шое количество слабо PAS-позитивных гранул в цитоплазме. Изредка подобные клетки PAS-негативные. Тем не менее хромофобные опухоли содержат иммунореактивный АКТГ и связанные пептиды. Это показывает, что они также состоят из кортикотрофов или образовались из них. При изучении с помощью электронного микроскопа видны редкие гранулы, так что клетки хромофобных аденом выглядят «как бы менее дифференцированными» в сравнении с густо гранулирован­ными базофильными кортикотрофами.

Немые (silent) кортикотропиномы представлены базо­фильными или хромофобными клетками с АКТГ и связан­ными пептидами. Однако какие-либо клинические или биохи­мические свидетельства повышенной секреции АКТГ отсут­ствуют. Во многих случаях немые кортикотропиномы морфо­логически ничем не отличаются от гормонально-активных. Тем не менее некоторые авторы обращают внимание на отно­сительное увеличение числа и размеров лизосом клеток этих аденом, повышенную аутофагию или недоразвитый комплекс Гольджи, что предполагает дефекты синтеза и высвобож­дения гормонов. Другие кортикотрофы немых аденом не содержат микрофиламентов и имеют необычные каплевидные секреторные гранулы. Считается, что указанные морфоло­гические типы клеток silent-кортикотропином представляют собой либо субклон типичных кортикотрофов, либо совершенно особый тип клеток.

Гиалин Crooke

Аденомы гипофиза при БК обычно окружены клетками с резкими гиалиновыми изменениями типа Crooke, описан­ными впервые в 1948 г. и представляющими собой аккумуля­цию PAS-, гематоксилиннегативных гомогенных микрофила­ментов 1-го типа. В самих кортикотрофах гиалин Crooke отсутствует либо крайне редок. Так как гиалиновые изменения связаны с высоким уровнем кортикостероидов в сыворотке крови, они не наблюдаются при синдроме Нельсона.

Кортикотропиномы развиваются не только в передней доле

В отдельных случаях в интермедианной доле гипофиза встречаются множественные МА и/или гнезда гиперплазиро­ванных клеток. Интермедианные кортикотропиномы, как пра­вило, резистентны к дексаметазону, уменьшают выделение АКТГ в ответ на бромкриптин и увеличивают его секрецию после стимуляции тиреотропин-рилизинг-гормоном.

Развитие кортикотропином в прямом смысле «где попало» можно объяснить обнаружением АКТГ практически во всех структурах головного мозга, что даже заставляет говорить о его нейротрансмиттерной функции. Вполне возможно, что АКТГ там синтезируется de novo in situ.

Патогенез БК                                                                                •

В гипофизе человека в норме содержится 50 ЕД (250 мкг) АКТГ. Скорость его секреции 1—5 ЕД (5—25 мкг) в сутки. При БК клетки МА, как и нормальные кортикотрофы, секре­тируют АКТГ периодически (7—9 имп/3 ч). У здоровых лиц наименьший уровень АКТГ определяется в конце дня и не­посредственно перед сном, наибольший — в 6—8 ч, в момент пробуждения. При состояниях, характеризующихся автоном­ной секрецией АКТГ, его концентрация повышается во вто­рой половине дня или в начале сна, т. е. также отмечается периодичность.

В ответ на АКТГ-стимуляцию в коре надпочечников :екретируются глюкокортикоиды (ГК), которые по механизму обратной связи влияют на гипоталамус (так называемая «длинная петля» — «long-loop feedback»). Сам АКТГ также связан с гипоталамусом обратной связью («короткая петля» — «short-loop feedback»). Взаимодействие механизмов обрат­ной связи, секреции кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) гипоталамусом и контроль синтеза АКТГ и ГК нарушаются при БК. Отсутствие циркадных ритмов и бесконтрольная гиперсекреция АКТГ опухолью в условиях нарушения обрат­ной связи вызывают гиперсекрецию кортизола с извраще­нием ее ритма.

Интересными являются данные изучения преобразования ПОМК в кортикотропиномах человека (в основном радио- лигандными методами). В абсолютном большинстве аденом дериваты ПОМК идентичны таковым в нормальной ткани гипофиза, что говорит о ненарушенном процессе деградации ПОМК. В противоположность этому опухоли при эктопи­рованном АКТГ-синдроме часто продуцируют аномальные фрагменты, такие как уЗ-МСГ, hp-MCr5-22, кортикотропин- подобный пептид промежуточной доли (в англоязычной ли­тературе — CLIP — corticotropin like intermediary-lobe pep­tide). В некоторых эктопированных опухолях до 90% ПОМК превращается в CLIP, который является показателем степени нарушения преобразования ПОМК. Обилием фрагментов ПОМК, регулирующих пигментообразование, объясняется гиперпигментация при эктопированном АКТГ-синдроме.

При гиперкортизолизме происходит усиление глюконеоге­неза, а синтезируемая глюкоза идет на образование жиров. Избыток ГК также тормозит синтез коллагенового и муко­полисахаридного матрикса, угнетая процесс костеобразо­вания, и вместе с усиленной резорбцией костной ткани ведет к остеопорозу.

В патогенезе БК имеет значение гиперсекреция адрена­ловых андрогенов (дегидроэпиандростерона, его сульфата и андростерона), которые конвертируются в тестостерон на периферии. Повышение концентрации андрогенов ведет к гирсутизму и дисменорее у женщин. Kurisaka полагает, что контролировать продукцию пептидов в кортикотрофах могут как андрогены, так и эстрогены. Он же продемонстри­ровал позитивную окраску эстрогеновых рецепторов в 25—35 % исследованных кортикотропином.

Увеличение секреции пролактина также приводит к дисме­норее. Интересен факт присутствия АКТГ и ПРЛ в одной МА. S. Lamberts и соавт. считают возможным происхождение подобных опухолей из интермедианной доли.

Уровень альдостеро'на обычно не меняется. Ренин-ангио- тензиновая система, как правило, интактна.

Механизмы развития кортикотропином

Н. Schulte обращает внимание на две из них: 1) поликло­нальный, в основе — аберрации обратной связи; 2) монокло­нальный, в основе — мутация в одной клетке, ведущая к «клональной экспансии» («clonal expansion»).

Никакой корреляции между клональным строением и кли­ническими проявлениями не выявлено.

Секреторная активность и клеточная дифференцировка определяются не только гипоталамическими рилизинг-гор- монами, но и локально продуцируемыми паракринными факто­рами, связанными с холинергической системой. Стимуляция холинорецепторов ведет к усилению выброса АКТГ. Подобный эффект вызывается стимуляцией а-адренорецепторов, в то время как 0-адреномиметические вещества ингибируют АКТГ. Биоаминэргическая регуляция секреции КРГ и АКТГ плохо изучена. Серотонин, например, как стимулирует, так и инги­бирует синтез АКТГ в аденомах.

До сих пор не решен вопрос о том, возникает ли БК из-за первичного поражения ЦНС с гиперстимуляцией аденогипо­физа КРГ или заболевание связано с первичной спонтанной кортикотропиномой.

Гипотезу гипоталамического происхождения БК подтверж­дают следующие факты:

тельствует о гипоталамической стимуляции различных клеток передней доли;             »

Сторонники гипотезы первично гипофизарного происхож­дения МА обращают внимание на следующие моменты:

Примечательно, что среди западных исследователей вторая гипотеза является более распространенной.

Как поставить диагноз?

Важным шагом в постановке диагноза является биохими­ческое подтверждение эндогенного гиперкортизолизма. Это означает необходимость исключения ятрогенного гиперкорти­золизма, алкоголизма, нарушения функции почек, т. е. состоя­ний, при которых нарушается «метаболизм стероидов» и развивается псевдосиндром Кушинга. Далее представляется целесообразным использовать следующий алгоритм (см. схе­му).

Алгоритм диагностики БК.

Упомянутые выше методики являются широко известными и подробное их описание здесь вряд ли целесообразно, за исключением БОИГ-метода, который пока не используется в клиниках нашей страны, но довольно широко распространен за рубежом.

Что такое БОИ Г?

Особое место в диагностике микрокортикотропином зани­мает билатеральное одновременное измерение уровня гормонов (БОИГ) в sinus petrosus inferior после стимуляции КРГ. Предварительные исследования позволяют говорить, что секретируемые гормоны из локализованных латерально МА выделяются преимущественно в ипсилатеральный нижний каменистый синус. Очевидно, что БОИГ может служить сред­ством топической диагностики МА. Для катетеризации может быть использован чрескожный билатеральный феморальный доступ. АКТГ определяется радиолигандным методом, порог: 3—5 пг/мл. При этом 7 из 10 гистологически подтвержден­ных МА имеют повышенный уровень АКТГ в синусах, дрени­рующих пораженную сторону гипофиза (гипофизарный гра­диент АКТГ). БОИГ достоверно диагностирует МА в 86— 90 % случаев. При данной методике возможно также опреде­ление градиента ПРЛ. Н. Schulte даже делает вывод, что у всех пациентов с микрокортикотропиномой после введения КРГ следует ожидать градиента как АКТГ, так и ПРЛ в ипси­латеральных каменистых синусах. Как отмечают Т. Hawlet и соавт., иногда приходится сталкиваться с нетипичным строением каменистых синусов, что может служить причиной технических трудностей при исследовании. Эти авторы пред­лагают измерять градиент АКТГ, ПРЛ и ТТГ одновременно, так как при КРГ-стимуляции наблюдается мультигормональ- ный ответ. Данный эффект объясняется «паракринной акцией» кортикотрофов или вызванным КРГ возрастанием гипофизар­ного кровотока, ведущего к подмешиванию питуитарной венозной крови в нижний каменистый синус.

Традиционная рентгенология и БК

Обычные снимки турецкого седла при БК, как правило, не выявляют патологию, за исключением 10 % пациентов с макроаденомами. Сопоставление количеств кортикотропином, подтвержденных на аутопсии, данными традиционных рентге­нологических исследований (снимок черепа в боковой проек­ции или прицельный снимок турецкого седла), показывает, что эти методы эффективны только в 18 % случаев. Тем не менее о них не следует забывать совсем.

Диагностика БК и реформация в радиологии

В настоящее время использование динамической компью­терной томографии (КТ) позволяет распознавать МА в виде участка с пониженной плотностью в 50—60 % случаев. Основ­ной недостаток КТ — низкая разрешающая способность, из-за чего 25— 30 % МА не диагностируются. В последнее время стали использовать высокоразрешающую КТ (тонко­слойная техника) с толщиной среза 1,5 мм. Применение тонко­слойной техники и динамической КТ с введением контраста помогает визуализировать мельчайшие поражения гипофиза и гипоталамуса.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является более чувствительной процедурой. МРТ обеспечивает визуализацию МА более чем в 80 % случаев, причем у 10 из 42 пациентов МА могут быть подтверждены только при помощи МРТ, так как она дает мультипланарный образ гипофиза. Дополни­тельное использование гадолиния повышает чувствитель­ность метода, хотя возможны ложноотрицательные резуль­таты. В ряде случаев не определяется локализация МА как при МРТ, так и при КТ. В целом оба метода диагностики эквивалентны по эффективности и дополняют друг друга.

Таким образом, диагностика БК основывается на: I) оцен­ке клинико-гормональных критериев; 2) данных МРТ и КТ; 3) результатах БОИГ (см. таблицу).

Заметим, что хиазмальный синдром и другие неврологи ческие расстройства из-за сдавления растущей опухольк соседних структур практически не встречается. Гораздо боль шее влияние вызывают гормональные эффекты.

Хирургическое лечение

За последние 15 лет были достигнуты определенные успех! в изучении гипофизарных гормонов, в диагностике адено» с помощью радиологических методов, включая КТ и МРТ. Вс, это позволяет обнаружить МА и, что самое главное, ради кально удалить опухоль, ликвидировать гормональный дисба ланс. Это делает хирургическое лечение БК основным и пато генетическим.

Преимущества и недостатки хирургического лечения Наиболее результативным методом удаления МА являете! транссфеноидальная микрохирургия (ТСХ). Впервые ТС) была предложена Schloffer в 1906 г. Н. Cushing разработав сублабиальный транссфеноидальный доступ с подслизиста резекцией носовой перегородки. Широкое применение в кли нической практике метод ТСХ получил благодаря J. Hard; и его ученику и последователю G. Guiot.

Преимущества ТСХ:

Клиническая картина БК, по данным Н. Im ига (Ed). The

pituitary gland.— N. Y.: Raven Press, 1985.— P. 441.

Недостатки ТСХ:

Из послеоперационных осложнений в литературе описы­ваются: ликворея (1—8%), несахарный диабет через 3—6 дней после операции (48%) из-за повреждения задней доли во время вмешательства, менингит (0,1 %), синуситы, причем чаще после предшествующей радиотерапии, возникно­вение микотической аневризмы супраклиноидной порции внутренней сонной артерии как результат супраселлярной инфекции после ТСХ; паралич глазодвигательного нерва (0,1 %), перфорация носовой перегородки, абсцесс турец­кого седла.

Смертность при ТСХ менее 3 %.

Результаты ТСХ. Селективная аденомэктомия в 74—96 % глучаев сопровождается быстрой ликвидацией гормональных нарушений (т. е. прекращением гиперсекреции АКТГ), вос­становлением функции гипофиза в целом. Аналогичные дан­ные получены Mayo Clinic: у пациентов, которым была про­изведена ТСХ, хорошие результаты наблюдаются у 90 % при условии, что МА была гистологически верифицирована. В слу- наях с гистологическим подтверждением длительная ремиссия достигается в 50 % случаев.

Десятилетний срок без рецидивов отмечается у 8—10% Зольных.

После ТСХ у 11 из 12 пациентов наблюдают транзиторную дторичную надпочечниковую недостаточность с симптомами истероидного изъятия». Примечательно, что:

Есть данные о супрессивном действии избытка ГК на ответ ТТГ и его нормализацию после ТСХ.

Таким образом, если в 1983 г. в США двусторонняя адре­налэктомия оставалась методом выбора при лечении БК, то в настоящее время ТСХ — метод номер один.

Рецидивы БК после хирургического лечения

Несмотря на очевидные успехи ТСХ, у 20—25 % пациентов возникают рецидивы в течение 10 лет. По данным Вг. Guil- haume и соавт., рецидивы через 2—3 года имели место у 6 из 42 пациентов. Рецидивы связаны: с неполным удалением МА, со структурой аденомы: чаще рецидивируют интермедианные опухоли (их особенности см. в разделе «Морфология»).

В настоящее время в институте нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко РАМН осуществляется лечение БК. Оперировано 20 больных с результатами, аналогичными описанным выше.

К сожалению, до последнего времени диагностика МА в нашей стране была недостаточной в связи с отсутствием адекватных радиолигандных методов и низкой разрешающей способностью имевшихся в наличии аппаратов КТ и МРТ. Некоторые положительные сдвиги в этой области способство­вали более широкому применению хирургического лечения данной патологии в России.

Неинвазивные методы лечения

Помимо хирургического лечения, возможно применение радиотерапии. Традиционные методы дистанционной радио­терапии решают проблему снижения уровня АКТГ и корти­зола только у 50 % больных, эффект не всегда длителен. Результативность повторного облучения низка, так как возни­кает радиорезистентность. В 1,7 % случаев наблюдаются ос­ложнения: нарушение зрения, атрофия зрительного нерва. Т. Rahn и соавт. отметили 2-летнюю ремиссию у 85 % па­циентов после стереотаксической радиохирургии. По более жестким критериям подобная ремиссия встречается только в 50 % случаев.

Наиболее результативным методом радиотерапии является протонное облучение гипофиза, так как протоны максималь­но поглощаются опухолевой тканью и практически не влияют на здоровую ткань железы. Особенности данного метода: 1) малый объем разрушаемой ткани; 2) следует учитывать топографоанатомические взаимоотношения структур селлярной области; 3) аденогипофиз в 3—5 раз менее чувствителен к радиотерапии, чем иные структуры ЦНС, а кортико­тропиномы вообще наиболее радиорезистентные опухоли.

Показания к протонотерапии: МА с высокой патологиче­ской секрецией АКТГ без изменения формы и размеров седла; нарушения циркадных ритмов секреции АКТГ при отсутствии убедительных признаков МА.

Перед процедурой необходим дифференциальный диагноз с эктопированным АКТГ-синдромом.

У 85 % пациентов после лечения наблюдается полная или частичная ремиссия. Объективное улучшение состояния (снижение массы, нормализация циркадных ритмов секреции АКТГ) наступает через 6—8 мес. Можно утверждать, что протонотерапия дает низкий процент рецидивов и приводит к быстрому выздоровлению. В нашей стране на сегодняшний день «протонная гипофизэктомия» является, пожалуй, самым популярным из современных методов лечения БК. Разработки в этой области (Е. И. Марова) признаны многими ведущими эндокринологами.

ТСХ и радиотерапия дополняют друг друга. Недостаток селективной аденомэктомии — развитие рецидивов у 15 % больных и более. При совместном применении ТСХ и кон­тактного облучения с использованием Au или Yt, вводимых в гипофиз транссфеноидально, рецидивы перестают быть ост­рой проблемой: успех может быть достигнут в 77 % случаев. Однако лечение может осложниться гипопитуитаризмом.

Фармакотерапия

Фармакотерапия БК в настоящее время является наименее разработанным способом лечения данного заболевания. Вме­сте с тем совместное применение фармакологических пре­паратов и радиотерапии довольно эффективно. Так, хлодитан, снижая уровень ГК в плазме крови через механизм обрат­ной связи, увеличивает секрецию АКТГ кортикотропиномами и повышает их чувствительность к облучению (так как при гиперфункции чувствительность к радиации возрастает). Рекомендуется назначать хлодитан в течение 2 мес до облуче­ния и 2 мес после облучения.

В последнее время для лечения БК предлагается октреотид (SMS-201—995) — синтетический аналог соматостатина. На сегодняшний день зарегистрирован лишь один случай успешного лечения БК октреотидом. Гипотетически октреотид способен редуцировать биологически активную форму АКТГ или превращать ее в менее активную форму.

Другие гормоны и препараты также могут влиять на кор­тикотропиномы, например in vitro прямой ингибирующий эффект дают ципрогептадин, бромкриптин (только в случаях со смешанными АКТГ и ПРЛ-секретирующими МА), допамин, некоторые а-адренергические препараты. Ингибиторы стерои­догенеза, такие как метирапон, амнноглутамид, уменьшают секрецию кортизола надпочечниками. Перечисленные препара­ты используются и в нашей стране в качестве дополни­тельной терапии при недостаточной эффективности протоно- терапии или рецидивах МА.

В заключение отметим, что ни один из упомянутых препара­тов не нашел широкого применения для лечения БК и если фармакотерапия используется, то только в комбинации с други­ми более эффективными радиологическими и хирургическими методами, описанными в данной статье.