История открытия сахаропонижающего действия сульфаниламидов связана с именем М. Loubatieres, который в 1941 г. описал гипоглике- мизирующее действие сульфаниламидов при лечении больных, страдающих пневмонией. В последующие годы (1942-1946) в этой лаборатории было подробно изучено сахаропонижающее действие сульфаниламида глипротиазола, или препарата 2254 RP (p-aminobentenesulfamido-isopro- pyl-thiodiazole).

Было установлено, что гипогликемизирующее действие гликопротиазола проявляется лишь у животных с интактной поджелудочной железой. Такой эффект отсутствовал у депанкреатэктоми- рованных животных. Это и позволило авторам считать, что указанный препарат оказывает специфическое “бета-цитотропное” влияние. Однако, несмотря на это, сульфаниламиды из-за выраженного бактериостатического эффекр для лечения больных сахарным диабетом не применялись.

В 1956 г. были опубликованы клинические и экспериментальные данные о сахаропонижающем эффекте производного сульфаниламидного препарата толбутамида (l-butyl-3-paratolyl-sul- fonylurea), относящегося к группе сулфонилмо- чевинных препаратов. Почти одновременно были опубликованы данные о сахаропонижающем эффекте и других препаратов сульфонил- мочевины.

Можно без преувеличения сказать, что 1956- 1957 гг. являются “эрой пероральной сахаропонижающей терапии” для больных сахарным диабетом II типа (инсулиннезависимый диабет). Ее можно сравнить с “эрой (1921-1922) инсулиноте- рапии” для больных сахарным диабетом I типа.

В 1969 -1972 гг. обстоятельно описаны сахаропонижающие препараты, которые эффективны в дозах, в 20-100 раз меньших по сравнению с толбутамидом, и которые в дальнейшем получили название сульфонилмочевинных препаратов второй генерации [2] (табл. 1).

Сульфонилмочевинные препараты оказывают центральное и периферическое действие. Центральное действие препаратов проявляется стимуляцией секреции и высвобождением инсулина

Характеристика сульфонилмочевинных сахаропонижающих препаратов

Препараты второй генерации (в мг)

из р-клеток островков поджелудочной железы. Механизмы стимулирующего влияния глюкозы и сульфонилмочевинных препаратов на секрецию инсулина близки, если не идентичны. Первоначально сульфонилмочевинные препараты связываются с рецепторами р-клеток, и такое взаимодействие стимулирует К+-активизирующую АТФазу, под влиянием которой происходит закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов. Это приводит к изменению уровня внутриклеточного калия с последующей деполяризацией мембраны. Деполяризация мембраны в свою очередь вызывает открытие вольтажзависимых Са2+-ка- налов и увеличение вхождения ионов кальция с повышением уровня цитозольного кальция. Последний и является триггером высвобождения инсулина из р-клетки.

Показано, что сульфонилмочевинные препараты стимулируют 1-ю фазу секреции инсулина, активизируют аденилатциклазу, ингибируют фосфодиэстеразу или вызывают длительную деполяризацию мембраны р-клетки.

Периферический эффект сахаропонижающего действия препаратов сульфонилмочевины опосредуется через влияние на рецепторы к инсулину |2|. Четко показано, что сульфонилмочевинные препараты приводят к увеличению количества рецепторов на клетках-мишенях (гепатоциты, мышечная и жировая ткань, лимфоциты и другие клетки). Известно, что у больных сахарным диабетом 11 типа выявляется снижение как количества рецепторов, так и их аффинности. Увеличение количества рецепторов на мембране клеток-мишеней при этом происходит не за счет их синтеза de novo, а за счет улучшения возврата рецептора на мембрану из цитозоля, куда они транслоцируются в виде инсулин-рецепторного комплекса после взаимодействия инсулина с соответствующим рецептором.

Одним из сульфонилмочевинных препаратов второй генерации является гликвидон (глюре- норм) [3]. Указанный препарат имеет одно преимущество, отличающее его от других сульфонилмочевинных препаратов. Около 95% препарата выводится из организма с желчью через желудочно-кишечный тракт, и лишь 5% экстрагируется почками. Поэтому он является препаратом выбора в лечении больных сахарным диабетом с нефропатией с учетом того, что препарат метаболизируется в печени и элиминируется через желчные протоки в кишечник. Возникает, естественно, вопрос о возможности его влияния на функцию печени больных, длительно получающих лечение глюренормом.

Материалы и методы

Целью настоящего исследования было изучение влияния глюренорма на функциональное состояние печени у больных сахарным диабетом, страдающих заболеваниями печени и желчео-выводящих путей. Под нашим наблюдением находилось 20 больных сахарным диабетом II типа (4 мужчины и 16 женщин), которые в течение года получали в качестве сахаропонижающей терапии глюреиорм. В исследование включали больных с верифицированным нарушением функционального состояния печени и желчео-выводящих путей. До начала исследования и ежеквартально больным проводилось биохимическое исследование с определением основных показателей функционального состояния печени, включая определение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, у- глутаминитраспептидазы. содержания билирубина, общего холестерина, триглицеридов, протромбинового индекса. Показатели углеводного обмена, гемодинамики, колебания массы тела контролировались ежемесячно. Общеклинические исследования, включавшие анализ крови мочи, определение содержания креатинина и мочевины, гликированного гемоглобина НЬА1с и иммунореактивного инсулина (ПРИ), проводились ежеквартально.

Средний возраст наблюдавшихся больных составил 67 ± ± 2,5 года (от 38 лет до 71 года), средняя масса тела - 78.8 ± + 4.45 кг (от 55 до 121 кг). Длительность сахарного диабета до назначения глюренорма составила 46,37 ± 13,76 мес (от 2 до 186 мес). Больные поступали в клинику в состоянии декомпенсации либо субкомпенсации сахарного диабета. После верификации сопутствующей терапии больные переводились на лечение глюренормом. В течение 1-го месяца терапии проводился подбор дозы препарата на основании клинической симптоматики (динамика массы тела, жажда, полиурия) и показателей углеводного обмена (гликемия базальная и пос- тпрацциальная), контролировавшихся еженедельно. Отмечено

повышение дозы препарата от 60 до 180 мг/сут в течение этого периода (среднесуточная доза 120 мг).

Из 20 обследованных больных 2 женщины страдали хроническим гепатитом, 3 больных (2 мужчин, 1 женщина) - портальным циррозом печени (в 2 случаях - алкогольным), 6 больных (2 мужчин, 4 женщины) перенесли холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни. 4 женщины страдали желчнокаменной болезнью (диагноз верифицирован при ультразвуковом исследовании либо при холецистогра- фни), 5 женщин - хроническим холециститом с дискинезией желчных путей. Явления жирового гепатоза отмечались практически у всех больных (верифицировано при сцинтиграфии). Все больные получали стандартную диетотерапию калорийностью 1800 ккал/сут.

Результаты и их обсуждение

На ([тоне проводимого лечения у 4 больных достигнуть компенсации углеводного обмена не удалось, несмотря на максимальные дозы препарата. У этих больных развились симптомы декомпенсации сахарного диабета, сопровождающиеся жаждой, полиурией, кетонурией, потерей массы тела, в связи с чем прием глюренорма был прекращен и больные были переведены на лечение другими сульфонилмочевинными препаратами второго поколения — глипизидом или глибенкламидом. Одна больная вследствие развития метаболического ацидоза была переведена на инсулинотерапию. До назначения глюренорма 2 больных не получали никакой сахаропонижающей терапии (длительность диабета 2-3 мес), 1 больная получала инсулинотерапию с явлениями ее хронической передозировки, 3 больных в течение полугода принимали акарбозу, остальные 14 — препараты сульфонилмочевины первой (3 больных) и второй (11 больных) генерации.

Для оценки гипогликемизирующего эффекта глюренорма использовали критерии: отлично - при базальной гликемии до 7,4 ммоль/л, аглюко- зурии и содержании НЬА1с < 8%, хорошо - при базальной гликемии до 8,3 ммоль/л, глюкозурии менее 10 г/л и содержании НЬА1с < 8,6%, плохо — при базальной гликемии более 8,3 ммоль/л, глюкозурии более 10 г/л и Содержании НЬА1с > 8,6%.

Как видно из табл. 2, отличная компенсация была достигнута у 30% больных, которые до перевода на глюреиорм получали акарбозу либо находились на диетотерапии. Среднесуточная доза глюренорма составила у них 60 мг/сут (от 45 до 120 мг). Хорошая компенсация была достигнута у 45% больных, страдавших сахарным диабетом средней степени тяжести. Среднесуточная доза глюренорма составила у них 90 мг (от 60 до 180 мг/сут). При этом в 3 случаях глюреиорм комбинировался с бигуанидами (группа буформина) в суточной дозе 0,25-0,75 г. Одна больная с активным циррозом печени в течение года находилась на комбинированной терапии: глюреиорм + фоновая инсулинотерапия в суточной дозе 22 ЕД (менее

Оценка эффективности глюренорма (по X. Шамбах и соавт. [IJ)

0,5 ЕД на 1 кг массы в сутки). Без комбинации с инсулином эффективной компенсации углеводного обмена достичь не удавалось, и у больной развивалось состояние метаболического ацидоза. Плохой была компенсация у 25% больных. При этом у 4 больных было прервано лечение глюренормом, больная в течение года продолжала прием глюренорма в суточной дозе 150 мг в комбинации с 0,75 г/сут буформина. Показатели углеводного обмена. НЬА1С, ПРИ в сыворотке крови на фоне лечения глюренормом приведены в табл. 3.

Таким образом, сравнивая сахаропонижающий эффект глюренорма с другими препаратами сульфонилмочевины, следует отметить его меньшую эффективность в сравнении с другими препаратами второго поколения, такими, как глипи- зид и глибенкламид, поскольку для достижения компенсации сахарного диабета требуются большие дозы препарата. Отличный эффект был получен только у больных, нс принимавших ранее других препаратов сульфонилмочевины.

Оценка функционального состояния печени, проводившаяся ежеквартально в течение года наблюдения. не выявила отрицательной динамики ни со стороны клинической симптоматики, ни со стороны биохимических показателей (табл. 4).

У 1 больного с активным циррозом печени на фоне проводимой терапии выявлена положительная динамика биохимических показателей (снижение активности трансаминаз плазмы, содержания билирубина, щелочной фосфатазы). У 2 больных с алкогольным циррозом не отмечено положительной динамики со стороны биохимических показателей, что может быть обусловлено продолжавшимся злоупотреблением алкоголя.

Только у 1 больного зафиксированы нечеткие гипогликемические состояния (потливость, дрожь, саливация, тахикардия), возникающие между приемами пищи. Гликемического контроля в эти моменты не проводилось, однако больной отмечал улучшение состояния после приема пищи. Четких указаний на причинную связь с приемом глюренорма не было.

Аллергическая реакция на прием глюренорма, проявлявшаяся кратковременно в интервале между приемом препарата и завтраком в виде легкой гиперемии и зуда кожи лица, отмечена лишь у 1 больного. Дополнительного назначения антигистаминной терапии не требовалось.

Таблица 3

Показатели углеводного обмена, НЬА1с, ПРИ в сыворотке крови на фоне лечения глюренормом

Таблица 4

Влияние терапии глюренормом на функциональное состояние печени

Биохимические показатели

До терапии

Через 12 мес терапии

П р и м е ч а н и е . р > 0,05 для всех показателей.

Таким образом, препарат сульфонилмочевины второй генерации глюреиорм может быть использован как сахаропонижающее средство у больных сахарным диабетом II типа, страдающих заболеваниями печени и желчевыводящих путей, поскольку повреждающего влияния на функциональное состояние этих органов не выявлено. Невысокий гипогликемизирующий эффект препарата компенсируется возможностью увеличения дозы препарата до 120-180 мг/сут (4-6 таблеток) без каких-либо побочных явлений со стороны функционального состояния печени.

В течение 1 года и более при приеме глюренорма нс отмечалось ни клинических, ни лабораторных признаков ухудшения функции печени у обследованных, а у некоторых имелось даже умеренное улучшение показателей функции печени.

В ы в о д ы