problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl11468problendo-11468Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyСодержание 3-гидроксимасляной кислоты, свободного инсулина и глюкагона у больных панкреатическим диабетомThe content of 3-hydroxyaminobtilyric acid, free insulin, and glucagon in patients with pancreatic diabetesТэруоНакамураTeruoNakamuraprobl@endojournals.ruКэнъдзиКудоуKendziKudouprobl@endojournals.ruАкинориТерадаAkinoriTeradaprobl@endojournals.ruМасатакаИшииMasatakaIshiiprobl@endojournals.ru<p>Медицинский факультет университета Хиросаки</p>Япония<p>Faculty of medicine of Hirosaki University</p>Japan199515101995415ТОМ 41, №5 (1995)710Copyright &#x00A9; Тэруо Н., Кэнъдзи К., Акинори Т., Масатака И., 19951995Тэруо Н., Кэнъдзи К., Акинори Т., Масатака И.Teruo N., Kendzi K., Akinori T., Masataka I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/11468

Известно, что у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) имеется нарушение выделения инсулина. При прекращении лечения инсулином или при воздействии стресса у них может быстро развиться диабетический кетоацидоз. Причиной этого является уменьшение содержания свободного инсулина в крови. У больных панкреатическим диабетом (ПД) (по классификации ВОЗ: диабет, связанный с заболеванием поджелудочной железы) также имеется эндогенное нарушение выделения инсулина. Однако у них диабетический кетоацидоз проявляется реже. Из 92 пациентов с хроническим панкреатитом и ПД у 11 (12%) больных в анамнезе хотя бы раз была положительная реакция на кетоновые тела, а кетоацидоз был только у 3 пациентов. При изучении выделения С-пептида с мочой выяснилось, что его содержание не определялось или было очень незначительным как у больных ПД, так и больных ИЗСД . Следовательно, происхождение кетоацидоза нельзя связывать лишь со способностью поджелудочной железы к выделению инсулина. В данной статье изучались механизмы возникновения кетоацидоза у больных ПД и ИЗСД. В качестве показателя определяли активность 3-гидроксимасляной кислоты (3-ГМК) в крови. Одновременно измеряли содержание свободного инсулина и глюкагона.

It is known that patients with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) have a violation of insulin secretion. When insulin is discontinued or when exposed to stress, they can quickly develop diabetic ketoacidosis. The reason for this is a decrease in the content of free insulin in the blood. Patients with pancreatic diabetes (PD) (according to the WHO classification: diabetes associated with pancreatic disease) also have an endogenous violation of insulin secretion. However, they have less frequent diabetic ketoacidosis. Of 92 patients with chronic pancreatitis and PD, 11 (12%) patients had a history of positive reaction to ketone bodies at least once, and only 3 patients had ketoacidosis. When studying the excretion of a C-peptide with urine, it turned out that its content was not determined or was very insignificant both in patients with PD and patients with IDDM. Consequently, the origin of ketoacidosis cannot be associated only with the ability of the pancreas to secrete insulin. This article examined the mechanisms of ketoacidosis in patients with PD and IDDM. The activity of 3-hydroxybutyric acid (3-HMC) in the blood was determined as an indicator. At the same time, the content of free insulin and glucagon was measured.

сахарный диабетинсулинглюкагон3-гидроксимасялная кислотаdiabetes mellitusinsulinglucagon3-hydroxybutyric acid

Известно, что у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) имеется нарушение выделения инсулина. При прекращении лечения инсулином или при воздействии стресса у них может быстро развиться диабетический кетоацидоз. Причиной этого является уменьшение содержания свободного инсулина в крови.

У больных панкреатическим диабетом (ПД) (по классификации ВОЗ: диабет, связанный с заболеванием поджелудочной железы) также имеется эндогенное нарушение выделения инсулина 13]. Однако у них диабетический кетоацидоз проявляется реже |4]. Из 92 пациентов с хроническим панкреатитом и ПД у 11 (12%) больных в анамнезе хотя бы раз была положительная реакция на кетоновые тела, а кетоацидоз был только у 3 пациентов.

При изучении выделения С-пептида с мочой выяснилось, что его содержание не определялось или было очень незначительным как у больных- ПД, так и больных ИЗСД [3]. Следовательно, происхождение кетоацидоза нельзя связывать лишь со способностью поджелудочной железы к выделению инсулина.

Мы изучали механизмы возникновения кетоацидоза у больных ПД и ИЗСД. В качестве показателя определяли активность 3-гидроксимасля- ной кислоты (3-ГМК) в крови [2]. Одновременно измеряли содержание свободного инсулина и глюкагона.

Материалы и методы

Обследованы 25 больных Г1Д и диабетом, в том числе 16

Кроме того, обследовано 20 бальных ИЗСД и 52 больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНЗСД), в том числе 18 находились на лечении лишь диетой (ИНЗСД-Д), 8

У больных брали кровь натощак и определяли содержание сахара (“Диагурка”), свободных жирных кислот — СЖК (“Яторон”), молочной кислоты, НВА| и НВА1с, 3-ГМК (“Санва”). Антитела к инсулину и свободный инсулин определяли по методу Накагава, глюкагон — при помощи ра- диоиммунологического анализа.

Результаты и их обсуждение

Как видно из таблицы, содержание сахара в крови натощак у больных ИНЗСД-Д было значительно ниже (127,2 мг%) по сравнению с другими группами, у больных ИНЗСД-ПСС,

Изучаемые показатели у больных ИНЗСД, ИЗСД и ИД

ПоказательБольные ИНЗСДБольные ИЗСДБольные ПД
диетапгс|                 инсулин
Сахар в крови натощак, мг%127,2 ± 2,4*179,8 ± 53,3*175,3 ± 52,1*-**259,3 ± 97,4*'**180,0 ± 97,9*
(л = 18)(л = 8)(л = 26)(л = 20)(л = 25)
СЖК, ммоль/л0,48 ± 0,20*0,57 + 0,390,63 ± 0,370,79 + 0,35*-**0,52 + 0,37**
(л = 14)(л = 4)(л = 20)(л = 15)(л = 20)
Свободный инсулин, мкЕД/мл13,0 ± 5,3**13,3 ± 9,612,8 + 6,2**9,4 ± 4,6**13,0 ± 5.5**
(л = 19)(л=8)(л = 25)(л = 20)(л = 25)
Глюкагон, пг/мл125,1 ± 49,5*112.4 ± 30,092,8 ± 27,798,2 ± 47.3*76,2 ± 32,2*
(л = 19)(л = 8)(л = 26)(л = 20)(л = 25)
Молочная кислота, мг%15,1 ± 5,116,8 ± 3.113,0 ± 4,711,8 ± 4,011,6 ± 4,4
(п = 13)(л = 8)(« = 21)(л = 17)(л = 22)
НВА), %8,4 ± 0,9*11,1 ± 1,9*10,5 ± 2,2*-**12,3 ± 2,7*-**10,7 ± 2,2* •**
(л = 18)(л = 8)(п = 23)(л = 20)(л = 22)
Антитела к инсулину, %6,3 ± 1,217,7 ± 15,918,2 ± 12,722,9 ± 22,3
(л = 4)(л = 21)(л = 19)(л = 22)

Примечание. В скобках — число больных. Достоверность различий: одна звездочка — р < 0,001, две звездочки — р < 0,05.

ИНЗСД-И и ПД оно не различалось (179,8, 175,3, 180 мг% соответственно).

У больных ИЗСД содержание сахара в крови натощак было значительно выше (259,3 мг%) по сравнению с другими группами.

Концентрация СЖК у больных ИЗСД (0,79 ммоль/л) была значительно выше, чем у больных ИНЗСД-Д и ПД. У больных ПД она составляла 0,52 ммоль/л, что аналогично ее значению у больных ИНЗСД.

Содержание молочной кислоты в крови во всех группах существенно не различалось. У больных ПД оно составляло 11,6 мг%, у больных ИЗСД - 11,8 мг%.

Содержание НВА, коррелировало с концентрацией сахара в крови натощак. Самый хоро-

Соотношение концентрации 3-ГМК с величиной Г/И у пациентов с ПД (темный кружок; п = 25) и ИЗСД (светлый кружок; п = 20).

ший контроль (8,4%) был у больных ИНЗСД-Д, самый плохой (12,3%) — у больных ИЗСД. Уровень контроля был аналогичен у больных ПД таковому у больных ИНЗСД-ПСС и ИНЗСД-И.

Не выявлено значительной разницы между группами по уровню антител к инсулину. У больных ИНЗСД-Д, получающих инсулин, он составлял 17,7%, у больных ИЗСД — 18,2%, у больных ПД - 22,9%.

Концентрация свободного инсулина была самой низкой у больных ИЗСД — 9.4 мкЕД/мл. что существенно ниже по сравнению с больными ПД (13,0 мкЕД/мл). У больных ИНЗСД-Д. ИНЗСД-ПСС и ИНЗСД-И она составляла 13,0, 13,3 и 12,8 мкЕД/мл соответственно и нс отличалась от концентрации у больных ПД.

Концентрация глюкагона была самой низкой (76,2 пг/мл) у больных ПД. Выявлена существенная разница между концентрацией гормона у больных ИНЗСД-Д (125,1 пг/мл) и ИНЗСД- ПСС (112,4 пг/мл). У 7 (28%) больных ПД концентрация глюкагона была ниже 50 пг/мл. В группе больных ИЗСД был всего 1 (5%) больной с подобным показателем. Можно предполагать, что при ПД, кроме нарушения функции бета- клетки, имеет место нарушение функции и альфа-клетки.

Как видно на рисунке, глюкагон и инсулин оказывают противоположное влияние на содержание сахара и кетоновых тел. Мы проанализировали отношение глюкагон/инсулин (Г/И). У 3 групп больных ИНЗСД отношение Г/И было равно 9,1-9,7, у больных ИЗСД оно было выше (12,3), а у больных ПД было ниже (6,5).

Можно думать о том, что у больных ПД содержание свободного инсулина в крови высокое, а значение глюкагона низкое по сравнению с больными ИЗСД, что нашло выражение в низкой величине отношения Г/И.

Концентрация 3-ГМК в крови составляла у больных ИНЗСД-Д 39,3 мкмоль/л, у больных ИНЗСД-ПСС — 68,9 мкмоль/л, у больных ИНЗСД-И — 77,0 мкмоль/л. Как видно, значительной разницы между 3 группами нет. У больных ПД содержание 3-ГМК (92,1 мкмоль/л) было почти такое же, как и у больных ИНЗСД. А у больных ИЗСД оно было значительно выше (431,1 мкмоль/л) в сравнении с показателями в указанных выше группах.

У больных ИЗСД содержание сахара в крови натощак было значительно выше по сравнению с таковым в других 4 группах, поэтому мы рассмотрели отношение 3-ГМК/сахар в крови. .

Во всех группах, кроме больных ИЗСД, отношение 3-ГМК/сахар в крови было в среднем меньше 1. В группе больных ПД только у 1 (5,3%) пациента, а в группе больных ИЗСД у 7 (35%) отношение 3-ГМК/сахар в крови было выше 3.

В группе больных ИЗСД среди больных с кетоацидозом у 7 человек значения отношения 3- ГМК/сахар в крови были выше 3. Причем самое высокое значение составляло 20,1. С другой стороны, у больного ПД с содержанием сахара в крови 707 мг% уровень 3-ГМК равнялся 1623 мкмоль/л, а отношение 3-ГМК/сахар в крови составляло только 2,3.

Значительная корреляция концентрации 3- ГМК выявлена с отношением Г/И (г = 0,510, р < 0,01) и содержанием СЖК (г = 0,651, р < 0,01). Можно предположить, что СЖК имеют значение в качестве субстрата для образования кетоновых тел; величина Г/И отражает соотношение процессов кетогснеза.

В обмене кетоновых тел можно предположить наличие следующих этапов [6]: 1) увеличение количества СЖК в печени (увеличение количества так называемого субстрата кетоновых тел) [7|; 2) уменьшение содержания ацил-КоА, эстсрифи- цирующегося в качестве нейтрального жира или фосфорного липида [ 8 ]; 3) увеличение содержания карнитина или увеличение уровня ацил-КоА с увеличением активации карнитин-ацилтран- сферазы I; 4) нарушение цикла трикарбоновых кислот или уменьшение употребления ацетил- КоА в результате синтеза жирной кислоты [10].

У больных ИЗСД при прекращении введения экзогенного инсулина наблюдается постепенное увеличение содержания сахара в крови, тогда как концентрация 3-ГМК быстро увеличивается до 3000 мкмоль/л [11]. Инсулин оказывает выраженное действие на ингибирование липолиза и имеет важное значение в качестве показателя для контроля диабета [2|.

Наши результаты показывают значительное увеличение концентрации 3-ГМК наряду е увеличением содержания сахара в крови натощак у больных ИЗСД.

Мы также изучили отношение 3-ГМК/сахар в крови. Показано, что отношение 3-ГМК/сахар в крови может быть использовано в качестве показателя для дифференцирования ПД и ИЗСД, т.е. если отношение 3-ГМК/сахар в крови выше 3, то можно предположить наличие ИЗСД (отношение 3-ГМК/сахар в крови больше 3 отмечается у 1/3 больных ИЗСД).

Показано наличие отрицательной корреляции концентрации 3-ГМК с содержанием свободного инсулина и отношения 3-ГМК/сахар в крови с содержанием свободного инсулина. На основании этого можно думать, что концентрация свободного инсулина в крови — один из факторов, определяющих содержание кетоновых тел. На самом деле, многие авторы подчеркивают, что снижение концентрации свободного инсулина тесно связано с увеличением количества кетоновых тел у больных ИЗСД. Можно предположить, что глюкагон является другим фактором, способствующим увеличению количества кетоновых тел в крови [12-141. Глюкагон влияет на процессы гликогенолиза и кетогснеза в печени [15-18].

Наши результаты показывают, что отношение Г/И имеет важное значение в качестве показателя увеличения количества 3-ГМК, т.е. показателя диабетического кетоацидоза.

Основываясь на приведенных фактах, можно предположить, что если отношение Г/И повышается (ИЗСД) за счет уменьшения количества инсулина, то снижается ингибирование липолиза и увеличивается количество СЖК в крови. Избыток СЖК абсорбируется в печени. В результате повышения содержания глюкагона уменьшается концентрация малонил-КоА, усиливается активация карнитин-ацилтрансферазы I, ацил-КоА поступает внутрь митохондрий, происходит бета-окисление кетоновых тел. Образующиеся при этом 3-ГМК и ацетоуксусная кислота поступают в кровь, что является причиной кетоацидоза.

Выводы

ReferencesDe Beaufort С. Е. et al. // Europ. J. Pediat. — 1986. — Vol. 145. — P. 73—76.De Beaufort С. Е. et al. // Europ. J. Pediat. — 1986. — Vol. 145. — P. 73—76.Harano Y. et al. // Diabetologia. — 1984. — Vol. 26. — P. 343—348.Harano Y. et al. // Diabetologia. — 1984. — Vol. 26. — P. 343—348.Накамура T. и др. // Диагностика и терапия. — 1987. — T. 75. — С. 2658—2663.Накамура T. и др. // Диагностика и терапия. — 1987. — T. 75. — С. 2658—2663.Muller W. A. et al. // Amer. J. Med. — 1973. — Vol. 54. — P. 52—59.Muller W. A. et al. // Amer. J. Med. — 1973. — Vol. 54. — P. 52—59.Критерий хронического панкреатита: (Комитет исследования хронического панкреатита япоп. о—ва гастроэнтерологии). — Токио, 1983 (На яп. яз.).Критерий хронического панкреатита: (Комитет исследования хронического панкреатита япоп. о—ва гастроэнтерологии). — Токио, 1983 (На яп. яз.).Nomura T. et al. // 'J. Jap. Diabet. Soc. — 1981. — Vol. 24. — P. 745—753.Nomura T. et al. // 'J. Jap. Diabet. Soc. — 1981. — Vol. 24. — P. 745—753.Ontko J. A. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.). — 1966. — Vol. 121. — P. 319—321.Ontko J. A. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.). — 1966. — Vol. 121. — P. 319—321.McCune S. A. et al. // Lipids. — 1979. — Vol. 14. v P. 880882.McCune S. A. et al. // Lipids. — 1979. — Vol. 14. v P. 880882.McGarry J. D. et al. // J. biol. Chem. — 1978. — Vol. 253. — P. 4128—4136.McGarry J. D. et al. // J. biol. Chem. — 1978. — Vol. 253. — P. 4128—4136.Wiclantl D. et al. // Biochem. biophys. Res. Commun. — 1963. — Vol. 10. — P. 333—339.Wiclantl D. et al. // Biochem. biophys. Res. Commun. — 1963. — Vol. 10. — P. 333—339.Brambilla P. et al. // Diabet. Care. — 1987. — Vol. 10. — P. 44—48.Brambilla P. et al. // Diabet. Care. — 1987. — Vol. 10. — P. 44—48.Harano Y. et al. // J. Biochem. (Tokyo). — 1982. — Vol. 91. — P. 1739—1748.Harano Y. et al. // J. Biochem. (Tokyo). — 1982. — Vol. 91. — P. 1739—1748.Scade D. S. et al. // J. clin. Invest. — 1975. — Vol. 56. — P. 1340—1344.Scade D. S. et al. // J. clin. Invest. — 1975. — Vol. 56. — P. 1340—1344.Me Garry J. D. et al. // Arch, intern. Med. — 1977. — Vol. 137. — P. 495—501.Me Garry J. D. et al. // Arch, intern. Med. — 1977. — Vol. 137. — P. 495—501.Kitoh R. et al. // J. Jap. Diabet. Soc. — 1987. — Vol. 30. — P. 519—527.Kitoh R. et al. // J. Jap. Diabet. Soc. — 1987. — Vol. 30. — P. 519—527.McGarry J. D. et al. // J. biol. Client. — 1979. — Vol. 254. — P. 8163—8168.McGarry J. D. et al. // J. biol. Client. — 1979. — Vol. 254. — P. 8163—8168.Cook G. A. et al. // Ibid. — 1977. — Vol. 252. — P. 44214424.Cook G. A. et al. // Ibid. — 1977. — Vol. 252. — P. 44214424.McGarry J. D. et al. // Diabetes. — 1980. — Vol. 29. — P. 236—240.McGarry J. D. et al. // Diabetes. — 1980. — Vol. 29. — P. 236—240.Matsui H. et al. // J. Jap. Diabet. Soc. — 1983. — Vol. 26. — P. 655—660.Matsui H. et al. // J. Jap. Diabet. Soc. — 1983. — Vol. 26. — P. 655—660.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.