Принято считать [27], что рак щитовидной железы (РЩЖ) встречается достаточно редко, составляя во всех странах мира менее 1% от общего количества злокачественных опухолей в популяции. Однако исследования последних лет выявили значительный рост заболеваемости РЩЖ [48] и выраженные ее географические.различия. Так, если в Японии она составляет 0,5 на 100 000 населения для мужчин и 1,9-3,0 на 100 000 населения для женщин [78], то в Норвегии эти показатели равны соответственно 2,0 и 5,8 на 100 000 населения [6]. Кроме того, появились сведения о высокой частоте скрытого РЩЖ. В частности, в Японии скрытый РЩЖ обнаруживается в 5,6- 35,6% включенных в статистику аутопсий [78]. Речь идет о случайных находках у лиц, умерших от неэндокринных заболеваний. Клиническое значение “скрытого” рака до настоящего времени неизвестно. Это является свидетельством того, что злокачественные опухали щитовидной железы (ЩЖ) не относятся к редким заболеваниям и часто не диагностируются при жизни больного.

Первичный РЩЖ разделяется на папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический; другие формы злокачественных новообразований — плоскоклеточный рак, лимфома, тератома, фибросаркома, метастатическая карцинома — в ЩЖ встречаются редко [7, 47]. Частота выявления различных гистологических форм рака, по данным многих исследователей, неодинакова. Проведенный ретроспективный анализ данных 10 973 больных Японии, заболевших РЩЖ с 1977 по 1986 г., показал, что папиллярный рак составил 78,4%, фолликулярный — 17,2%, анапластический — 2,7%, медуллярный — 1,4%, плоскоклеточный — 0,3% [28]. Примерно за тот же период — с 1970 г. по 1985 г. — среди 2572 больных РЩЖ в Норвегии папиллярная его форма отмечена у 62,6%, фолликулярная — у 18,9%, медуллярная — у 3,8%, анапластическая — у 2,1%, но установлено увеличение доли папиллярного рака среди всех зарегистрированных за период наблюдения злокачественных опухолей ЩЖ с 56,6% в 1970-1971 гг. до 70,7% в 1984-1985 гг.[6|.

РЩЖ независимо от его гистологического строения обычно представлен бессимптомным одиночным узлом [47]. Но узел ЩЖ может оказаться аденомой, кровоизлиянием, кистой, первичным раком, метастазом, опухолью паращитовидной железы, а также может отражать дольчатость строения нормальной железы, дольчатость в результате хронического тиреоидита или гипертрофию одной доли в результате врожденного или послеоперационного отсутствия другой [55]. Основная задача клинициста — различить доброкачественные и злокачественные узлы, методы лечения которых диаметрально противоположны (консервативное и хирургическое) — осложняется еще и тем, что пальпируемые узлы ЩЖ встречаются у 4-7% населения, а вываленные при ультрасонографии или аутопсии — у 50% обследованных [38, 47, 74], а также тем обстоятельством, что в настоящее время ни один критерий не позволяет с абсолютной точностью подтвердить доброкачественную или злокачественную природу узла [11]. Ни один результат физического осмотра или сведения из анамнеза не могут дать исчерпывающего доказательства наличия злокачественного процесса в узле ЩЖ [64], но это ни в коем случае не свидетельствует об их бесполезности. Такие данные анамнеза, как перенесенное больными в детстве облучение области голова—шея по поводу различных заболеваний (гипертрофия тимуса, лимфогранулематоз, тонзиллит, акне), проживание в регионах с недостатком или избытком йода, наличие наследственных заболеваний, частых беременностей и абортов, длительное использование некоторых медикаментозных средств имеют чрезвычайно важное значение.

Роль внешнего и внутреннего облучения ЩЖ в генезе рака этого органа подтверждена многочисленными наблюдениями. Это и увеличение заболеваемости РЩЖ лиц, перенесших атомную бомбардировку в Японии [60], воздействие радионуклидов в результате взрыва ядерного заряда в районе Маршалловых островов [35], а также лиц, получавших лучевую терапию по поводу различных заболеваний [46, 62]. Индуцировать РЩЖ способно даже незначительное облучение при некоторых методах исследования, например при флюороскопии [79]. Существует мнение [56], что ионизирующее излучение является единственным, подтвержденным доказательствами, этиологическим, фактором РЩЖ, а клиническое течение индуцированного радиацией РЩЖ ничем не отличается от спонтанного, за исключением более частой мультицентричности [21].

Сведения о распространенности РЩЖ в регионах с недостатком йода противоречивы. Так, имеются сообщения как о повышении заболеваемости РЩЖ в областях с недостатком йода [29, 52] и о прямой ее связи с заболеваемостью зобом [66], так и содержащие противоположные данные. Например, данные A. Belfiore, G. Larosa [12], 'обследовавших больных с узлами ЩЖ, свидетельствовали, что частота злокачественных опухолей у лиц из регионов с достаточным обеспечением йодом была выше, чем у пациентов с дефицитом йода (соответственно 5,3 и 4,2%; р < 0,0001). Высказано предположение ]48], что сам по себе недостаток йода влияет не на частоту РЩЖ, а на его гистологический тип. Действительно, согласно некоторым данным [12], отношение папиллярного РЩЖ к фолликулярному при дефиците йода составляет 1,3, а при его достаточном количестве — 3,4. Изменения в гистологическом распределении РЩЖ в сторону увеличения частоты папиллярного и уменьшения — фолликулярного, вызванное приемом йода в регионах зобной эндемии, позволило сформулировать вывод о том. что папиллярный РЩЖ является “подлинным”, а фолликулярный представляет собой эволюционную стадию его, возникшую при недостатке йода [65].

Было показано также [26, 30], что в регионах с высоким потреблением йода частота РщЖ выше, чем в тех, где оно нормально.

Многих исследователей интересовал вопрос о том, возрастает ли риск РЩЖ при потреблении с пищей струмоге- нов, в частности крестоцветных растений, содержащих относительно высокие уровни химических веществ, которые эндогенно расщепляются до тиоцианатов [30]. Однако была обнаружена тенденция к обратной связи между РЩЖ и крестоцветными растениями, что связывают с протекторным влиянием содержащихся в них индолов, фенолов, изотиоци- аиитов, способным доминировать над струмогенными эффектами тиоцианатов [31].

К группе повышенного риска заболевания РЩЖ относят и лиц, продолжительное время лечившихся тиреостатиками [1], литием или фенобарбиталом [48].

Несмотря на то что роль тиреотропина как непосредственного стимулятора роста ЩЖ в последние годы подвергается сомнению [33], именно с его избытком при ненормальном содержании йода в пище, длительном применении препаратов струмогенного действия связывают канцерогенез. Химический канцероген в сочетании со стимуляцией ЩЖ тиреотропином увеличивает частоту рака и сокращает его латентный период [48]. Эксперименты на лабораторных животных подтвердили гипотезу, что агенты, вызывающие гипер- тиреотропинемию, являются канцерогенами [37]. Изучается возможная роль в генезе РЩЖ и других ростовых факторов, один из которых — эпидермальный фактор роста (EGF) является митогеном и индуцирует дифференциацию тиреоидных клеток, При папиллярном РЩЖ удалось обнаружить [5, 32] чрезмерную экспрессию онкогена c-erb В, который кодирует рецептор EG F.

Известны факты о национальной предрасположенности к РЩЖ евреев в США [53], китайцев на Гавайях по сравнению с проживающими там же японцами и лицами других национальностей [70]. Наличие семейных форм медуллярного РЩЖ [36, 47] и случаев семейного характера заболеваемости папиллярным РЩЖ в результате облучения [61], а также частого сочетания [18, 76] РЩЖ с такими бесспорно наследственными заболеваниями, как синдром Гарднера (семейный полипоз толстой кишки и предрасположенность к раку ободочной и прямой кишок в молодом возрасте) и болезнь Каудена (синдром множественной гамартромы), привлекло пристальное внимание исследователей к генетике этого заболевания. Появились сообщения о связи с дифференцированным РЩЖ антигенов HLA DR-1 [43, 59] и DR-7 [75], однако это не было подтверждено в дальнейшем [49]. Обнадеживают в плане увеличения возможностей ранней диагностики РЩЖ полученные результаты о наличии при различных гистологических формах этого заболевания аномалии на хромосоме 10q [42], предполагается также [25], что ген множественной неоплазии типа 2А (МЭН-2А), связанный с медуллярным РЩЖ, также находится в этом регионе.

При наличии узлов ЩЖ у женщин необходимо получить сведения об имевшихся у них беременностях, в связи с тем что риск РЩЖ у беременных, рожавших или перенесших аборт выше [63, 67]. Это предположительно связывают с тем. что изменения в содержании эстрогенов и плацентарные. гормоны могут индуцировать РЩЖ [67]. Все случаи РЩЖ после взрыва ядерного устройства на Маршалловых островах имели место у многократно рожавших женщин [67]. При обследовании женщин детородного возраста в Германии было установлено, что у бездетных узлы в ЩЖ встречались почти в 4 раза реже, чем у рожавших [71].

Клинический осмотр больного с узлом (или узлами) в ЩЖ дает возможность выявить симптомы, позволяющие заподозрить наличие рака. Считают [72], что подозрительные на рак узлы характеризуются хотя бы одним из следующих признаков: неправильной формой, болезненностью, быстрым ростом. Если наличие узла (или узлов) в ЩЖ сопровождается парезом голосовых связок или шейной аденопатией, диагноз РЩЖ становится вероятным [36, 48). Одиночные узлы ЩЖ более подозрительны на рак, чем множественные [11, 24], особенно у лиц моложе 21 года [17, 54]. У детей, по некоторым данным, более половины узлов ЩЖ злокачественные [80]. Имеют значение также пол больного (узлы ЩЖ гораздо чаще наблюдаются у женщин, но риск рЩж при наличии узлов у мужчин в 3 раза выше) и локализация патологического очага (рак в 2 раза чаще встречается в правой доле ЩЖ. чем в левой) [11, 17].

Среди лабораторных методов исследования, применяемых для разграничения доброкачественных и злокачественных узлов ЩЖ в течение уже многих лет, чаще всего используется сканирование ЩЖ с помощью радиоизотопов 1231 или 99Тс, значительно меньше облучающих железу, чем 1311 [11]. Длительное время считалось, что обнаружение функционирующего, “теплого” или “горячего” узла, практически исключает наличие рака [11, 73]. Но, во-первых, более 90% доброкачественных узлов — “холодные" [74], во-вторых, появились сообщения о большой частоте рака в “горячих” узлах — у 9,4% заболевших РЩЖ детей он визуализировался при сканировании в виде “горячего” узла [3]. В исследовании R. Simonin и соавт. [72] 11,5% “горячих” узлов у взрослых оказались злокачественными [72].

В связи с этим метод радиоизотопной диагностики утратил значение скринингового, но активно и с успехом применяется для выявления рецидивов или метастазов высокодифференцированного РЩЖ (используется 13,1) и для диагностики медуллярного РЩЖ и его метастазов с помощью 201Т1 (таллий), ЭДтТс-ДМЯК (пятивалентная форма технеция-99ш димеркаптоянтарной кислоты) и          1-МИБГ (метайодбен-

зилгуанидин), активно поглощаемых клетками медуллярного рака и его метастазов 120]. Правда, следует учесть опасность применения сцинтиграфии с 201Т1 у молодых из-за его выраженного влияния на гонады [72] и низкую эффективность этого метода при выявлении метастазов медуллярного рака в печени и костях [15].

Следует помнить также, что при сканировании всего тела с целью выявления отдаленных метастазов дифференцированных форм РЩЖ нельзя заменять 1311 технецием — у больных РЩЖ с метастазами было установлено 33 аномальных очага с помощью |311 и только 3 из них — с помощью "|пТс- пертехнетата, причем не было обнаружено ни одного из очагов, которые бы не совпадали сданными по П|1 [19].

Представляет интерес сообщение |511 о применении интраоперационной сцинтиграфии с целью выявления участков высокодифференцированного рака, оставшихся неудаленными после операции. Больным за 24 ч до операции вводился внутривенно |251 в дозе 20 мБк, после операции операционное поле обследовалось детектором из теллурита кадмия в стерильной оболочке. Это позволило отказаться от проведения послеоперационного лечения радиоактивным йодом.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, как и компьютерная томография (КТ), также играет ограниченную роль в дифференциации доброкачественных и злокачественных узлов. УЗИ и КТ прекрасно различают солидные и кистозные новообразования с точностью до 95-100% (40, 50], причем ранее считалось [73], что кисты — всегда доброкачественные новообразования. Впоследствии, однако, оказалось, что кисты связаны с раковыми узлами ЩЖ в 13-50% случаев [39, 40].

Были описаны |1| тиреоидлимфографические признаки, характерные для злокачественного поражения: нарушение контрастирования контура пораженной доли и неровность, прерывистость дефектов наполнения, соответствующих опухолевому узлу; однако этот метод обследования распространения не получил из-за выраженных побочных эффектов ЦО].

С целью ранней диагностики рецидивов РЩЖ и его метастазов в регионарные лимфатические узлы успешно используется [4] тепловизионное исследование с помощью внутритканевых зондов—игл, основанное на том, что температура в злокачественной опухоли выше, чем в здоровых тканях, однако метод непригоден для дооперационной диагностики РЩЖ из-за низкой специфичности.

Введение в клиническую практику тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии (ТАПБ) с последующей цитологией пунктата значительно повысило эффективность ранней диагностики РЩЖ и дало возможность подходить к отбору больных, подлежащих хирургическому лечению по поводу узлового зоба, более избирательно. Количество иссеченных узлов в результате снизилось с 90 до 20-50%, а частота рака в удаленной ткани ЩЖ повысилась с 5-15 до 30-50% [64]. В качестве примера можно привести результаты обследования 600 больных, которым была сделана ТАПБ ЩЖ, из них у 482 получены результаты, свидетельствующие об отсуг- ствии злокачественного процесса [14]. В этой группе больных ложноположительных результатов не оказалось, количество ложноотрицательных результатов после длительного, в среднем в течение 30,9 мес, наблюдения составило всего 2,1%.

Однако метод ТАПБ ЩЖ с цитологическим исследованием пунктата имеет и достаточно существенные недостатки. Если из четырех наиболее распространенных гистологических вариантов РЩЖ три (папиллярный, медуллярный, анапластический) могут быть диагностированы с помощью ТАПБ с большой степенью достоверности, то отличить фолликулярные доброкачественные новообразования от злокачественных очень трудно |47]. Ложноположительные результаты диагностики фолликулярного РЩЖ могут быть исправлены при эк- спресс-диагностике во время операции, ложноотрицательные же вследствие неспособности ТАПБ выявить два важных признака злокачественности — наличие раковых клеток в сосудах и прорастание капсулы ведут к ошибочному отказу от хирургического лечения 111].

Кроме того, во многих случаях одних морфологических критериев оказывается недостаточно для постановки диагноза па материале пункционных биопсий. Морфологические признаки, используемые для цитологической диагностики РЩЖ. включают в себя насыщенность пунктата клеточным материалом, степень упорядоченности расположения клеток в комплексах или фрагментах эпителиальных пластов, прочность связи клеток между собой, размеры цитоплазмы и ядер, тинкториальные свойства клеточных компонентов, наличие и количество ядрышек, наличие внутриядерных цитоплазматических включений, дегенеративные изменения в клетках, признаки пролиферативной активности, однако и до настоящего времени действительно утверждение [23] об отсутствии какого-либо бесспорного признака малигнизации фолликулярного эпителия ЩЖ. Каждый из них, взятый отдельно, в той или иной степени может быть представлен в доброкачественных новообразованиях ЩЖ или проявляться при тиреоидите. Это касается даже внутриядерных цитоплазматических включений, наблюдаемых в клетках рака, но не доброкачественных аденом ЩЖ, однако и они изредка встречаются при тиреодите Хашимото [45]. Поэтому морфологические критерии злокачественности могут применяться только в комплексе, но шоке в этом случае их использование не решает все проблемы диагностики. Трудно, а подчас невозможно, на основании только морфологии отличить гисти- оцитарно-макрофагальные элементы в длительно существующих очагах послеоперационного воспаления от клеток низкодифференцированного РЩЖ, выявить раковые клетки в плевральном экссудате в случае метастазирования РЩЖ в легкие. Часто неразрешимой задачей является обнаружение морфологическими методами единичных эпителиальных клеток в пункционном материале микрометастазов РЩЖ в лимфоузлы или дифференциальная диагностика лимфом и мелкоклеточных анапластических карцином в лимфоузлах. В связи с этим современная цитологическая диагностика злокачественных новообразований ЩЖ основывается на комплексе морфологических, цитохимических и иммуноцитохимических методов исследования, что позволяет увеличить достоверность цитологических диагнозов, так как различные типы эпителиальных клеток ЩЖ отличаются друг от друга по химическому составу, активности некоторых ферментов и экспрессией различных антигенов |2]. Например, ферментативная активность дипепгидиламинопептндазы IV (DAP- IV). встречающейся в норме только в капиллярном эндотелии, но не в фолликулярном эпителии, и активно продуцирующейся при РЩЖ, помогает определить природу заболевания в случаях, когда по результатам обычного цитологического исследования пунктата было невозможно установить правильный диагноз [8]. Авторы считают DAP-IV лучшим маркером РЩЖ.

Однако наибольшее число проблем в цитологической диагностике злокачественных новообразований ЩЖ па сегодняшний день решается с помощью методов иммуноцитохимии. Это методы основаны на способности антител связываться со строго определенными антигенами, против которых они вырабатывались. Первой задачей, решаемой с помощью иммуноцитохимии, является идентификация рака и метастазов тиреоидного происхождения. Иммуноцитохимическое изучение реакции опухолевых клеток на антитела к тиреоглобулину и кальцитонину позволяет точно определить подтипы рака и метастазов из эпителия ЩЖ [13], выявить на пункционном материале эктопированную ткань ЩЖ; для этой цели могут быть использованы и антитела к тироксину и трийод- тиронину [23].

Вторая задача, успешно разрешаемая иммуноцитохимическими методами, — идентификация эпителиальных клеток низкодифференцированных опухолей ЩЖ и макрофагалыю- гистиоцитарных элементов очагов хронического воспаления. В настоящее время для этих целей используются моноклональные антитела к некоторым цитокератинам и к специфическим эпителиальным гликопротеинам [23. 57], экспрессирующимся исключительно в клетках эпителия, в том числе тиреоидного, или антитела к макрофагальным антигенам. Антитела к эпителиальным гликопротеинам, кроме того, позволяют находить в пунктатах лимфатических узлов единичные раковые клетки микрометастазов.

Морфологическими методами очень трудно дифференцировать многие анапластические веретеновидноклеточные карциномы ЩЖ от сарком, а мелкоклеточные — от злокачественных лимфом. В этих случаях применение иммуноцитохимических методов часто дает положительные результаты. Клетки анапластических веретеновидноклеточпых карцином обычно сохраняют экспрессию цитокератинов простых эпи- телиев. не характерных для сарком [23]. Цитокератины простых эпителиев легко выявляются соответствующими антителами, например Hl. С помощью моноклональных антител в клетках злокачественных лимфом выявляется обшелейкоци- тарпый антиген CD-45, отсутствующий в анапластических карциномах |41].

Возможности иммуноцитохимии в цитологической диагностике злокачественных новообразований ЩЖ далеко не исчерпаны. Было обнаружено, что в клетках многих карцином ЩЖ в отличие от доброкачественных новообразований синтезируются дефектные молекулы тиреоглобулина или йодпероксидазы. Были получены антитела к таким молекулам [22, 68|, что открывает перспективы их использования для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей на материале пункционных биопсий методами иммуноцитохимии.

Для этих же целей, вероятно, могут быть использованы антитела к антигену СА-50, экспрессия которого, по данным некоторых авторов [77], различается в нормальных, гиперпластических и неопластических образованиях ЩЖ. Имеются антитела, специфически реагирующие с пролиферирующими клетками ЩЖ человека, что позволяет прогнозировать скорость роста опухоли [341. С помощью иммуноцитохимических методов можно выявлять также ферменты, участвующие в фиксации стабильного и радиоактивного йода клетками РЩЖ [22]; отсутствие их будет означать нечувствительность данной опухоли к терапии радиоактивным йодом.

В клинической практике используется также метод, позволяющий с помощью ТАПБ лимфатических узлов шеи в сочетании с иммуиорадиометрическим определением концентрации тиреоглобулина в пунктате, выявить метастазы РЩЖ. Оказалось [58], что у больных без опухоли ЩЖ обычная проба пунктата содержала 12,1 ± 4,8 иг тиреоглобулина (из-за загрязнения пунктата кровыо), а у больных с метастазами РЩЖ содержание тиреоглобулина в пунктате составляло 27 087 ± 3762 нг. Примечательно, иго с помощью цитологического метода исследования правильный диагноз был поставлен только у 20 из 35 обследованных больных, сочетание же цитологии и иммунорадиометрического определения концентрации тиреоглобулина в пунктате позволило добиться стопроцентного результата диагностики.

Представляются перспективными исследования структуры и функции онкогенов при РЩЖ, особенно недавно выделенного из папиллярной карциномы и названного PTC (papillary thyroid carcinoma), который находится на проксимальном длинном плече хромосомы в области гена МЭН-2А [25]. Онкоген РТС обнаруживается не у всех больных папиллярным РЩЖ, и лишь будущее покажет, является ли наличие онкогена РТС прогностическим фактором при медуллярном РЩЖ, может ли выявление этого онкогена с помощью реакции полимеразной цепи использоваться в пробах, полученных во время ТАПБ, могут ли моноклональные антитела к мутированным онкогенам использоваться в иммуноцитохимии пунктатов ЩЖ как альтернатива, технически легче осуществимая, чем реакция полимеразной цепи [44].

Клетки медуллярного РЩЖ обладают способностью продуцировать маркеры опухоли — кальцитонин и карциноэм- бриональный антиген (КЭА), определение которых в крови позволяет успешно проводить раннюю диагностику этой формы заболевания и наблюдение после тиреоидэктомии [16]. Определяют базальное содержание кальцитонина сыворотки и через 1, 2, 3, 5 и 10 мин после внутривенного введения глюконата кальция (2 мг/кг в 1 мин) с последующей инъекцией пентагастрина (0,05 мкг/кг за 5 с). Высокий базальный уровень тиреокальцитонина в крови или его повышение более 300 нг/мл после стимуляции позволяют подозревать наличие медуллярного РЩЖ или его метастазов 116, 44]. Проводят также исследование на тиреокальцитонин крови. полученной при селективной венографии ЩЖ [44].

Обязательным лабораторным тестом, который следует регулярно проводить всем больным РЩЖ после тиреоидэктомии, является определение содержания в крови тиреоглобулина. Повышение уровня тиреоглобулина после тиреоидэктомии по поводу РЩЖ является основанием для дальнейшего обследования больных с целью обнаружения рецидива опухоли или ее метастазов, причем при отсутствии накопления 1311 в злокачественных клетках уровень тиреоглобулина в крови повышается задолго до обнаружения метастазов с помощью рентгенографии [69], что имеет чрезвычайно важное практическое значение. Сообщается [9], что если у пациентов после хирургического лечения РЩЖ уровень тиреоглобулина в крови составляет менее 1 мг/мл, то метастазов у них не было, если же этот показатель превышал 10 мг/мл, метастазы обязательно обнаруживались. Следует помнить только, что даже небольшое количество здоровой остаточной ткани ЩЖ после операции может вырабатывать значительное количество тиреоглобулина, поэтому методика выявления метастазов в отдаленные сроки после операции с помощью контроля уровня тиреоглобулина может быть использована только при условии проведенной ранее полной тиреоидэктомии [47].

В будущем необходимо совершенствовать диагностику РЩЖ и его метастазов с тем, чтобы, во-первых, избежать ненужных хирургических вмешательств, чреватых многочисленными и тяжелыми осложнениями, во-вторых, уменьшить смертность и на возможно более долгий срок продлить жизнь оперированных по поводу этого заболевания больных с помощью адекватных методов лечения своевременно выявленных рецидивов заболевания или метастатических поражений различных органов и систем.