Ювенильная струма (ЮС) — увеличение размеров щитовидной железы у детей пубертатного возраста — привлекает особое внимание как в силу своей распространенности, так и из-за неясности патогенеза [4]. На аутоиммунный генез ЮС могут указывать данные о наличии у ряда лиц с ЮС хронического лимфоцитарного тиреоидита, а у большинства из них — аутоантител к различным тиреоидным антигенам [4, 8, 10].

Среди тироидных аутоантител, идентифицированных в настоящее время, существенная роль отводится тиреоблокирующим антителам (ТБА), которые аналогично тиреостимулирующим присутствуют во фракции IgG сыворотки крови и взаимодействуют с рецепторами ТТГ на поверхностной мембране тиреоцитов [11, 13]. Однако в отличие от тиреостимулирующих антител при связывании ТБА с рецепторами ТТГ уровень цАМФ в тиреоцитах (равно как и другие показатели функции щитовидной железы) не возрастает. Напротив, эти антитела блокируют стимулирующее действие ТТГ на содержание цАМФ в клетках щитовидной железы. Присутствие ТБА в сыворотке указывает, как правило, на наличие или возможность развития гипотиреоза [12, 16]. С этих позиций существенный интерес представляет исследование влияния IgG, выделенных из сыворотки крови лиц с ЮС, на процесс инициации биосинтеза тиреоидных гормонов — накопление цАМФ в тиреоцитах.

Материалы и методы

Обследовали 19 детей (3 мальчика и 16 девочек) в возрасте 10—15 лет с диффузным эутиреоидным увеличением щитовидной железы I—II степени. У всех обследованных струма впервые была выявлена в пре- или пубертатном возрасте. Клинические признаки нарушения тиреоидной функции отсутствовали. Лечение до обследования не проводилось. У всех пациентов исследовали характер и степень увеличения щитовидной железы (по данным ультразвукового сканирования на приборе Аллока-25), определяли уровень тиреоидных гормонов и ТТГ (радиоиммунологический анализ), и проводили пробу с ТРГ (200 мкг рифотироина внутривенно). Из взятой натощак крови получали сыворотку, из которой сульфатом аммония [17] осаждали фракцию IgG. Влияние этой фракции на уровень цАМФ исследовали на первичной культуре тиреоцитов человека, изолированных из околоузловой ткани у лиц с эутиреоидным зобом (операционный материал), с помощью ранее описанного метода [6]. Для определения цАМФ использовали наборы l25I-cAMP-RIA (ЧР). Контролем служили IgG, выделенные из сыворотки 9 здоровых доноров в возрасте до 30 лет. Предварительная проверка показала отсутствие в этих препаратах цАМФ-генерирующей активности. Пригодность клеточных культур для эксперимента проверяли по их способности реагировать приростом уровня цАМФ на добавление определенных количеств ТТГ. Необходимо подчеркнуть, что в отличие от общепринятого способа определение ТБА (по степени снижения эффекта добавленного ТТГ) мы оценивали действие исследуемых IgG по отношению к эффекту контрольных иммуноглобулинов. Это позволяло избежать влияния анти-ТТГ-антител, присутствие которых в испытуемых препаратах IgG нельзя исключать априорно. Такой подход дает возможность обойтись без дополнительных проверочных экспериментов. Полученные результаты выражали в процентах от эффекта контрольных IgG и обрабатывали статистически [9].

Результаты и их обсуждение

Клинико-диагностическое обследование пациентов с ЮС обнаружило у 4 из них признаки аутоиммунного тиреоидита. При ультразвуковом сканировании щитовидной железы выявлялось чередование зон повышенной и пониженной эхогенности. У остальных 15 детей имелась диффузно увеличенная щитовидная железа мягкой консистенции с гомогенной эхоструктурой.

При оценке тиреоидного статуса пациентов по уровню Т4 и Тз в сыворотке были найдены нормальные показатели: Т4—117,5±25,7 нмоль/л, Тз— 1,51 ±0,3 нмоль/л. Тем не менее у отдельных лиц выявлялся умеренно низкий уровень тиреоидных гормонов. Более чувствительный показатель общего тиреоидного статуса — содержание ТТГ в сыворотке крови — в среднем также не превы-

Влияние иммуноглобулинов из сыворотки крови на уровень цАМФ (в %) в первичной культуре тиреоцитов человека. / — двухчасовая инкубация клеток в отсутствие иммуноглобулинов и ТТГ;

шал нормальной величины, составляя 2,4 мЕД/л. Однако у 3 пациентов уровень ТТГ приближался к верхней границе возрастной нормы, а еще у

Таким образом, можно констатировать, очевидно, что ЮС в отсутствие явных клинических признаков гипотиреоза характеризуется все же некоторым понижением функции щитовидной железы. Целесообразно отметить в данной связи, что ранее проведенные длительные (10 лет и более) динамические наблюдения за пациентами с ЮС позволили выявить у 36 % из них развитие аутоиммунного тиреоидита с отчетливым снижением тиреоидного статуса (повышение уровня ТТГ в сыворотке крови). Полученные результаты дают основание для включения детей с ЮС в группу риска развития гипотиреоза. Данные литературы [8] также указывают на определенные признаки развития гипотиреоза у детей с гиперплазией щитовидной железы. У таких детей находят, в частности, увеличение длительности ахиллова рефлекса [1], которое является одним из наиболее ранних и чувствительных признаков гипотиреоза [2].

Результаты исследования действия IgG из сыворотки пациентов на уровень цАМФ в изолированных тиреоцитах приведены на рисунке. Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень цАМФ в тиреоидных клетках под действием IgG из крови детей с ЮС оказывается существенно (р<0,001) ниже, чем под действием контрольных IgG. Если в последнем случае этот уровень колебался от 78 до 112% от средней величины, принимаемой за 100 %, то в присутствии IgG из крови пациентов с ЮС он находился в пределах 23—82 % от контроля, составляя в среднем всего 55 %. Иными словами, мы наблюдали отчетливое снижение уровня цАМФ в тиреоцитах, индуцируемое иммуноглобулинами, выделенными из сыворотки крови пациентов с ЮС. Этот вывод приобретает тем большую очевидность, что уровень цАМФ в пробах с контрольными IgG был даже несколько ниже базального его уровня (т. е. в пробах без добавления любых IgG). Следует подчеркнуть, что подобный эффект наблюдался нами при исследовании активности IgG, выделенных из сывороток крови больных диффузным токсическим зобом, которые длительно получали антитиреоидные препараты и находились в состоянии ятрогенного гипотиреоза [5, 7]. Это может подтверждать роль ТБА в генезе гипотиреоза различной этиологии.

Однако нам не удалось выявить сколько-нибудь значимую корреляцию между тиреоблокирующей активностью IgG из крови пациентов с ЮС, с одной стороны, и уровнем ТТГ в сыворотке крови или размерами струмы, с другой. Последние два параметра не коррелировали также друг с другом. Эти данные тем не менее не должны вуалировать основной результат настоящего исследования: у лиц с ЮС в сыворотке крови присутствуют факторы (осаждаемые во фракции антител — IgG), которые снижают уровень цАМФ в изолированных тиреоцитах и, следовательно, могут тормозить продукцию тиреоидных гормонов, тенденцию к чему обнаруживают гормональные исследования.

По аналогии со спорадическим или эндемическим эутиреоидным зобом логично связать увеличение массы щитовидной железы при ЮС с наличием фактора (ов), препятствующего осуществлению нормальной тиреоидной функции (будь то дефицит йода, недостаточность ферментов синтеза тироксина или, как в данном случае, присутствие в крови ТБА). Общепринятая схема развития зоба при этом сводится к тому, что возникающая тенденция к гипотиреозу обусловливает усиление продукции гипофизарного ТТГ, что приводит к гиперплазии ткани щитовидной железы и восстанавливает эутиреоз. То обстоятельство, что далеко не у всех больных зобом удается обнаружить повышенный уровень ТТГ в крови, объясняется обычно запаздыванием регрессии зоба по отношению к нормализации уровня ТТГ или колебаниями выбросов ТТГ во времени. Альтернативная точка зрения сводится к тому, что увеличение массы щитовидной железы при простом зобе связано не с ТТГ (т. е. не с тенденцией к гипотиреозу), а с действием иных ростовых факторов, в том числе специфических аутоантител, стимулирующих рост тиреоидной паренхимы и не влияющих на продукцию тиреоидных гормонов [14]. Учитывая доказанный факт одновременного присутствия антител к различным тиреоидным (и даже нетиреоидным) антигенам в крови больных с аутоиммунной тиреоидной патологией [15], можно было бы допустить, что в патогенезе ЮС действительно принимают участие ростстимулирующие антитела, наличие которых неоднократно констатировалось при различных аутомиммунных заболеваниях щитовидной железы [3, 18]. В таком случае ТБА могли бы служить простым маркером присутствия у пациентов рост- стимулирующих аутоантител, а отнюдь не фактором патогенеза ЮС. Однако отмеченная у обследованных лиц тенденция к гипотиреозу не позволяет исключить физиологического эффекта ТБА in vivo и соответственно значения ТТГ в наблюдаемой гиперплазии щитовидной железы.

С другой стороны, такая трактовка противоречит допущению о том, что ТБА блокируют рецепторы ТТГ на поверхности тиреоцитов, препятствуя проявлению его действия на щитовидную железу. Этот вопрос требует дальнейших исследований. Задача настоящего сообщения — привлечь внимание к возможному значению аутоиммунных механизмов в патогенезе ЮС.

Выводы

В патогенезе ЮС принимают участие аутоиммунные механизмы.