Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева (МК — О — Б) характеризуется триадой симптомов: фиброзно-кистозной дисплазией костной ткани, пигментацией кожных покровов и эндокринными нарушениями, среди которых наиболее частым является преждевременное половое развитие. Заболевание чаще встречается у девочек. Возможны различные клинические варианты с преобладанием той или иной симптоматики, но типичным маркером синдрома являются характерные пигментные пятна, имеющие светло- кофейную окраску и неправильную асимметричную форму, напоминающую географическую карту. Эти пятна присутствуют с рождения, а также могут распространяться по мере роста ребенка.

Наиболее тяжелым проявлением заболевания является фиброзно-кистозная дисплазия — фокальное замещение кортикального слоя пролиферирующими фибробластами, приводящее к фузиформному утолщению и деформации кости. Чаще поражаются длинные трубчатые кости: берцовая и бедренная. Наличие кист приводит к деформации кости, возникновению патологических переломов с последующим изменением эпифизарных зон роста, искривлением нижележащего края конечности. Наиболее типичной является деформация бедра, имеющая вид «пастушьего посоха». Берцовая кость чаще искривляется по вальгусному типу.

Формирование фиброзных кист возможно в костях лицевого скелета и костях основания черепа. При этом возникают лицевая асимметрия, односторонний экзофтальм, в редких случаях наблюдаются неврологические и психические нарушения (атрофия зрительного нерва, потеря слуха, судороги, задержка психического развития) [10].

Костные нарушения не всегда манифестируют в полном объеме и могут протекать бессимптомно. Отмечено, что частота переломов снижается после завершения пубертатного периода [10].

Среди эндокринных нарушений, описанных при данном синдроме, наиболее частым является преждевременное половое развитие, характеризующееся у девочек увеличением молочных желез и менструально-подобными кровянистыми выделениями, имеющими нерегулярный характер. В отличие от истинных форм преждевременного полового развития у девочек с синдромом МК — О — Б не отмечено развития полового оволосения, дифференцировка скелета ускоряется незначительно. Яичники увеличены по сравнению с возрастной нормой и содержат крупные, длительно персистирующие фолликулярные кисты. Уровень гонадотропных гормонов в крови, по данным большинства исследователей, не превышает возрастную норму. Реакция гонадотропных гормонов на введение люлиберина также соответствует допу- бертатным значениям [9]. Однако имеются сообщения и о повышенной секреции ЛГ и ФСГ при данном заболевании, особенно при длительно существующих симптомах преждевременного полового развития. В подобных случаях предполагается вторичное созревание гипоталамо-гипофи- зарной системы в результате длительной гиперэстрогенной сенсибилизации гонадотрофов [9].

Имеются сообщения о ряде других эндокринных нарушений, сопровождающих синдром МК — О—Б, среди которых следует отметить акромегалию, гиперпаратиреоз, гипертиреоз, синдром Иценко — Кушинга и витамин-И-резистент- ный рахит [3, 12—14]. Выраженность этих нарушений, так же как и костной патологии, максимальна в детском возрасте и снижается после завершения пубертата. До недавнего времени все эндокринологические проявления рассматривались как первично гипоталамические нарушения, сопровождающиеся гиперсекрецией рилизинг- гормонов с последующей стимуляцией гипофиза и периферических желез [8]. Однако исследования последних лет доказывают, что периферические эндокринные железы секретируют гормоны автономно, независимо от гипоталамо-гипофизар- ного контроля [4, 15]. Возможно, следует рассматривать синдром МК — О — Б как множественный эндокринный аденоматоз [2]. В настоящее время выдвинута гипотеза автономного функционирования, в механизм возникновения которой вовлечена рецепторно-зависимая аденилатциклазная система, неспецифическая активация которой стимулирует гормонообразование без воздействия тропных гормонов [11].

Лечение синдрома МК — О — Б главным образом симптоматическое. При наличии фиброзной дисплазии проводится коррекция костных деформаций. Для лечения преждевременного полового развития применяются препараты антиандрогенов (андрокур), ингибиторы ароматазы (кетоконазол, тестолактон) [ 1,5, 7]. При развитии симптомов акромегалии, тиреотоксикоза, гиперпаратиреоза и синдрома Кушинга проводится оперативное лечение гормонсекретирующих аденом гипофиза, щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников.

Ниже приводятся случаи синдрома МК — О — Б, имеющие различные варианты течения с эндокринными проявлениями преждевременного полового развития и синдрома Кушинга, наблюдаемые в детской клинике ЭНЦ.

Больная А-, 5 лет (см. рисунок), поступила с жалобами на увеличение молочных желез, пигментации на теле, боли в коленных суставах, периодическую хромоту. Анамнез жизни без особенностей. Наследственность по данному заболеванию не отягощена. Из истории заболевания: увеличение молочных желез — с рождения. В течение 1-го года жизни на теле возникли пятна гиперпигментации цвета кофе с молоком, не выступающие над поверхностью кожи.

Больная А.

С 2 до 3-х лет — двукратные кровянистые выделения из влагалища. В возрасте 3 лет после перенесенной ветряной оспы возникло обильное менструально-подобное кровотечение.

При поступлении: рост 122 см (соответствует 7-летнему возрасту), масса 27,5 кг (соответствует 9-летнему возрасту). Телосложение нормостеническое, кожные покровы обычного цвета, пятна пигментации в области груди, плеча, поясницы, ягодиц — неправильной формы, кофейного цвета, не выступающие над поверхностью кожи. Отмечается асимметрия кожных складок в области тазобедренных суставов. Половая формула: Ах(>Р|Ма3. Молочные железы увеличены, ареолы бледные, соски с эстрогенной реакцией. Клитор не увеличен. Девственная плева пышная. Ректально матка соответствует 9—10-летнему возрасту, придатки не пальпируются.

Дифференцировка скелета соответствует 8,5—9 годам. На рентгенограмме тазобедренных суставов определяются очаги деструкции в диаметафизах бедренных костей преимущественно слева (фиброзная дисплазия). На рентгенограмме черепа определяется остеосклеротическая перестройка с наличием периостозов в костях свода и основания черепа вблизи турецкого седла, в височных костях, . затылочной кости. Форма и размеры турецкого седла обычные. На ЭЭГ диффузные изменения ирритативного характера с указанием на раздражение диэнцефальных отделов мозга. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) малого таза матка 3.5Х2.4Х X 1.8 см, однородная. Яичники: левый 2,6X1,8X1,3 см, правый 2,5X1,9X1,4 см, в обоих яичниках определяются единичные фолликулярные кисты в диаметре до 1,2 см. (Матка и яичники соответствуют 11 —12 годам). Гормональное исследование: ЛГ 1,2 ЕД/л, ФСГ 3,1 ЕД/л, ПРЛ 280 мЕД/л, Э2 623 пмоль/л. Больная выписана с рекомендациями приема андрокура 75 мг в сутки. Через 4 мес после выписки произошел посттравматический перелом правого бедра в верхней трети.

Больная С., 7 лет, поступила 16.04.91 с жалобами на увеличение молочных желез, менструально-подобные выделения из влагалища, патологический перелом правого бедра, пигментации на коже.

Из анамнеза жизни: ребенок от 1-й беременности, преждевременных родов. Психомоторное развитие по возрасту. Наследственность: у матери 30 лет, здорова, имеются пигментные пятна цвета кофе с молоком. Вторая беременность самопроизвольно прервана в срок 27 нед. На коже мертворожденной девочки имелись пигментные пятна аналогичного вида.

Из анамнеза заболевания: с рождения у девочки пигментные пятна цвета кофе с молоком. С 8 мес — увеличение молочных желез, впервые возникли кровянистые выделения из влагалища, длительность 10 дней, нерегулярные — от 2 до 10 раз в год. В возрасте 3 лет обследовалась по месту жительства, где диагностирован синдром МК — О — Б.

В возрасте 6,5 лет возник посттравматический перелом правого бедра в верхней трети. На рентгенограмме перелома определялись фиброзные дисплазии.

При поступлении: рост 133,5 см (соответствует 8,5-летнему возрасту), масса 28 кг. На коже в области поясницы и ягодиц — участки гиперпигментаций кофейного цвета, неправильной формы, не выступающие над поверхностью кожи. Отмечается асимметрия ягодичных складок. В верхней трети голени пальпируется утолщение костной пластинки. Щитовидная железа II степени: пальпируются перешеек и правая доля — плотноватой консистенции. Половой статус: Ах(,РоМа2_ 3.

В данных лабораторно-инструментального обследования обращает внимание повышение уровня щелочной фосфатазы до 559 ед/л (норма до 200 ед/л) при нормальных цифрах Са (2,5 ммоль/л), Са2+ (1,21 ммоль/л), Р (1,38 ммоль/л). По данным УЗИ щитовидной железы, левая доля 3.9X1.0X Х1.8 см, гомогенная, правая доля 4,4X1,5X13 см, неоднородная, ближе к верхнему полюсу определяется образование с четкими контурами, неоднородной структуры с единичными зонами повышенной эхогенности 1,3x0,9X0,6 см. Заключение: правосторонний узловой зоб. По данным УЗИ малого таза, матка 3,8X3,5X2,9 см, яичник правый З,ЗХ2,ЗХ Х2,1 см, в нем определяется округлое жидкостьсодержа- щее образование диаметром 2 см. Слева и кзади от матки определяется образование 5,7X5,5X4,6 см, неоднородной структуры, несколько пониженной эхогенности с гиперэхогенными включениями. На рентгенограммах бедренных костей, кистей, черепа, голеней определяются изменения структуры по типу фиброзной дисплазии в проксимальных отделах большой берцовой кости, в правой малой берцовой кости, проксимальной трети бедренной кости справа и в шейке бедренной кости слева, а также в правом нижнем отделе подвздошной кости, небольшой участок в костях свода черепа. Форма и размеры турецкого седла обычные. Дифференцировка скелета соответствует 11 — 11,5 годам. На ЭЭГ выраженные диффузные изменения с элементами резидуальной органики и указаниями на вовлечение в процесс субкортикальных структур мозга.

На эхоэнцефалограмме выраженная внутрижелудочковая гипертензия. На глазном дне имеются признаки повышения внутричерепного давления. В неврологическом статусе резидуальная церебральная симптоматика — более выраженная справа на фоне небольшого повышения внутричерепного давления. Консультация гинеколога: молочные железы III степени, мягкие, безболезненные, слизистые розовые, сочные, клитор не увеличен, девственная плева пышная. Из влагалища кровянистые выделения. Ректально матка соответствует 14 годам, эластичная, кзади и слева пальпируется образование 6X5 см, эластичное, безболезненное.

09.04.91 произведена лапаротомия, удаление правых придатков матки, биопсия левого яичника. При лапаротомии обнаружено: матка 5/^^3,0Х 3,0 см, левый яичник 2.5Х1.5Х Х1.0 см с утолщением белочной оболочки и множеством кист в диаметре до 0,6 см, правый яичник 5,5X4,0X4,0 см, у ворот яичника киста размером 4 см, полностью оттеснившая ткань яичника на периферию. По данным гистологического исследования: яичник на разрезе содержит тонкостенную кисту диаметром 3 см, содержащую 15 мл геморрагической жидкости, занимающую значительную часть коркового слоя и почти весь мозговой слой вплоть до ворот. Внутренние стенки кисты гладкие. Микроскопически: слева — овариальная ткань с фрагментами кист желтого тела, справа — усиленная кистозная атрезия зреющих фолликулов с персистенцией кистозных фолликулов и наличием кист желтых тел. Заключение: изменения в яичниках соответствуют синдрому преждевременного полового созревания.

Гормональные исследования: ЛГ 0,1 ЕД/л, ФСГ 0,4 ЕД/л, ПРЛ 340 мЕД/л, Э2 2023 нмоль/л, ТТГ 1,3 мЕД/л, Тз 1,98 нмоль/л, Т, 95 нмоль/л.

Выписана с рекомендациями приема андрокура 75 мг в сутки. От пункции щитовидной железы мать отказалась.

Больная М. впервые обратилась в клинику ЭНЦ в возрасте 1 года 2 мес с жалобами на задержку физического развития, ожирение, оволосение на лобке. Наследственность не отягощена. Из анамнеза жизни: ребенок от 6-й беременности, протекавшей с токсикозом первой половины, 2-х со стимуляцией стремительных родов в срок. Масса при рождении 2900 г, длина 49 см. Выписана из родильного дома в срок. Раннее развитие без особенностей.

Из истории заболевания: больна с 2 мес жизни, когда появилась характерная округлость лица, с 7 мес — избыточная прибавка в массе при замедлении темпов роста, гипертрихоз вдоль позвоночника, на лобке. Объективно: рост 61 см, масса 7100 г. Правильного телосложения, умеренный матронизм. Гипертрихоз вдоль позвоночника, низкий рост волос на голове по типу бакенбард, пятна гиперпигментации цвета кофе с молоком в области ягодиц, правого бедра, правой голени, правого плеча, левой половины передней поверхности грудной клетки. Половая формула: Ах0Р0 . |Мап.

Компьютерная томография надпочечников:                 правый

2,3X0,9X1,2 см, левый 1,9X1,3X1,6 см обычной формы. На рентгенограмме черепа и кистей определяется остеопороз, форма и размеры турецкого седла обычные, дифференцировка скелета соответствует 2—2,5 годам. Уровень 17-КС— 6,8 мг/сутки, 17-ОКС —4,9 мг/сутки, после пробы с дексаметазоном — соответственно 3,9 и 2,4 мг/сутки. Состояние было расценено как нетипичная форма синдрома Иценко — Кушинга и показана диагностическая лапаротомия с односторонней адреналэктомией, которая была произведена 04.05.85 в Детской клинической больнице № 2. По данным гистологического исследования левого надпочечника: выраженная узелковая гиперплазия основной и добавочной коры с образованием микроаденом на фоне явления неправильного формирования коры надпочечников с гипопластическими ее изменениями. Данные экскреции гормонов после односторонней адреналэктомии: 17-КС — 4,9 мкмоль/сутки, 17-ОКС — 2,5 мкмоль/сутки. Ребенок выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями терапии остеопороза (глюконат Са 0,5 г 3 раза в день, нероболил 0,3 мл 1 раз в месяц, курс п=3). При повторной госпитализации отмечена ремиссия заболевания: девочка выросла на 6 см, уменьшился гипертрихоз. Ритм кортизола в крови: 8 ч — 9,6 мкг%, 23 ч — 7,4 мкг%. Третья госпитализация через 2 года (в возрасте 4 лет) — с жалобами на гнойничковые высыпания на лице, нагрубание молочных желез, бели. Объективно: рост 94 см (+20 см за 2 года), масса 13 кг 300 г (+5,5 кг). Гипертрихоза нет. Половая формула: Ax0PiMai. По данным обследования: на рентгенограмме позвоночника остеопороза не выявлено, костный возраст соответствует 6 годам. На ЭЭГ — нечетко выраженные признаки дисфункции диэнцефальных отделов. УЗИ малого таза: матка 1,5X2,0 см, левый яичник 1,6X2,3X2,2 см, в нем определяются- фолликулы до 0,9 см, правый 1,5X0,9X1,2 см. Биохимический анализ крови: Са 2,25 ммоль/л, Р 1,29 ммоль/л, щелочная фосфатаза 16,6 ед. (норма 2—4 ед.). Рекомендовано динамическое наблюдение. Последняя госпитализация в возрасте 7 лет с жалобами на кровянистые выделения из влагалища с 5 лет — 1 раз в 6 мес— мажущие, 1 день, последние 2 раза (IV, V, 1990) — более обильные—по 3 дня; прихрамывает на левую ногу. Объективно: рост 121 см (+27 см за 3 года), масса 21 кг, количество и площадь пигментаций — прежние. Молочные железы дряблые 1—2-й степени, Р1—2, клитор не увеличен, девственная плева пышная, ректально матка соответствует 11 годам, придатки не пальпируются. В биохимических анализах сохраняется повышенная активность щелочной фосфатазы—1768 ед. (норма до 280 ед.). По данным УЗИ надпочечников: левый оперативно удален, правый не увеличен, структура однородная. УЗИ малого таза: матка 3.7Х2.7Х Х2,1 см, яичники: левый 2,5X2,1X1,3 см, правый 3.0Х2.4Х Х1.7 см — гомогенный, с тонкими стенками, содержащими жидкость (соответствует 11 —12 годам) — киста правого яичника. Костный возраст соответствует 11 —11,5 годам. На рентгенограммах позвоночника, голени, бедра патологии не выявлено. На рентгенограмме кисти репаративные явления (после остеопороза).

На основании вышеперечисленной картины у ребенка был диагностирован синдром МК — О — Б. Гормональное исследование: ЛГ 0,6 ЕД/л, ФСГ 0,7 ЕД/л, ПРЛ 338 мЕД/л, кортизол 8 ч 513,5 нмоль/л, 23 ч 140,5 нмоль/л; АКТГ 8 ч 67 нг/мл, 23 ч 64 нг/мл, Э2 835 нмоль/л.

Таким образом, у всех наблюдаемых нами пациентов имелась типичная триада симптомов: фиброзная дисплазия, пигментные изменения кожи и преждевременное половое развитие. Однако манифестация этих признаков отличалась значительным временным полиморфизмом. Преждевременное половое развитие проявлялось в виде увеличения молочных желез и достаточно редких, нерегулярных менструально-подобных выделений, сопровождающихся персистенцией крупных фолликулярных кист яичников, имитирующих даже (больная С.) опухоль яичника. У 2 больных, помимо преждевременного полового развития, имелись и другие эндокринные нарушения: узелковая гиперплазия надпочечника, протекавшая с клиникой синдрома Кушинга, и узловые изменения щитовидной железы, не сопровождающиеся к моменту обследования гипертиреозом. Однако все эндокринологические формы проявления заболевания имели общую характерную особенность: автономность гормонообразования, не зависящую от тропной, регулирующей функции гипофиза.