Приведены результаты исследования уровня тиреоидных гормонов, антител к тиреоглобулину, а также уровня цитокинов (фактора некроза опухоли а — TNF-a) и интерлейкина-1 (IL-1) у 14 больных с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) и 6 больных с аутоиммунным тиреоидитом Хашимото (ДИТ). Пациентов с ДТЗ обследовали на фоне гипертиреоза, а пациентов с ЛИТ — на фоне эутиреоза. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между содержанием TNF-a и уровнем тиреоидных гормонов крови, причем при гипертиреозе отмечается отрицательная корреляция, а при эутиреозе — положительная. Кроме того, у больных с ЛИТ отмечается прямая корреляция между уровнем TNF-a и титром антител к тиреоглобулину в сыворотке крови. Повышения сывороточного уровня IL-1 не обнаружено. Подчеркивается необходимость учитывать уровень тиреоидных гормонов в крови при изучении иммунного статуса больных. Представленные результаты подтверждают имеющиеся предположения о важной роли цитокинов в иммунопатогенезе таких аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, как ДТЗ и АИТ.
Thyroid hormones, antibodies to thyroglobulin, and cytokines tumor necrosis factor a (TNF-a) and interleukin 1 (IL-1) were measured in 14 patients with diffuse toxic goiter (DTG) and 6 patients with Hashimoto ’s autoimmune thyroiditis (AIT). Patients with DTG were examined in the presence of hyperthy- rosis and those with AIT in the presence of euthyrosis. The data indicate a relationship between the levels of TNF-a and thyroid hormones: negative correlation in hyperthyrosis and positive in euthyrosis. In addition, patients with AIT develop a direct correlation between TNF-a and serum titer of antithyroglobulin antibodies. Serum level of IL-1 do not increase. The results of this study confirm the hypothesis about important role of cytokines in pathogenesis of autoimmune diseases of the thyroid, namely, DTG and AIT.
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тиреоидит Хашимото (АИТ) относятся к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы. Иммунопатологические механизмы этих заболеваний в последние годы интенсивно изучаются. Не вызывает сомнения роль антител к компонентам мембраны тироцитов, влияние экзогенных агентов (вирусы, Yersinia enterocolica, токсины), значение генетической предрасположенности. Установлено, что генетический дефект состоит в нарушении антигенраспознающей функции иммунокомпетентных клеток (АРС) и, возможно, в изменении свойств клеток тиреоидного эпителия, которые при этих заболеваниях проявляют способность к экспрессии на поверхности антигенов II класса HLA (а при АИТ — и антигенов I класса) и присутствию в комплексе с ними собственных антигенов тироцита (рецептора тиреотропного гормона — ТТГ, тиреоглобулина, пероксидазы). Экзогенный агент индуцирует иммунный ответ, но наличие в его составе перекрестных антигенов с компонентами мембраны тироцита и нарушение антигенраспознающих свойств АРС приводит к выработке иммунного ответа на тиреоидные антигены (продукция антител). Эти антитела при ДТЗ стимулируют рецептор ТТГ, индуцируя гиперфункцию тироцитов, а при АИТ оказывают в основном цитолитическое действие.
В настоящее время получены данные о том, что при контакте с антигеном происходит активация АРС (Т-лимфоцитов и макрофагов/моноци- тов (Мф/Мн)) с последующей выработкой ими биологически активных веществ — цитокинов (у- интерферона — y-IFN), интерлейкина-2 (IL-2) и фактора некроза опухоли а (TNF-а). Эти цитокины играют важную роль в стимуляции аутоиммунного процесса в щитовидной железе. Так, y-IFN индуцирует экспрессию II класса HLA на мембранах тироцитов [5—7, 12] с наличием собственных антигенов тироцита и активацией внутритиреоид- ных CD4+T-лимфоцитов и В-лимфоцитов, с последующей выработкой антител к представленным антигенам [
Противоречивость имеющихся в литературе данных и отсутствие работ такого направления в отечественной литературе привлекли наше внимание к данной проблеме.
Целью настоящего исследования явилось уточнение роли TNF-a и IL-1 в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и их взаимосвязи с уровнем тиреоидных гормонов.
Обследовано 20 пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Из них 14 человек (12 женщин и 2 мужчины; средний возраст 32,8 ± 3,17 года) страдали ДТЗ и 6 женщин (средний возраст 36,6 ± 1,32 года) — АИТ. Диагноз в каждом случае был верифицирован на основании клинических и лабораторных данных (для пациентов с ДТЗ — высокий уровень тиреоидных гормонов, повышенное поглощение радиоактивного йода щитовидной железой, а для больных с АИТ — данные тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной железы, титр антител к тиреоглобулину). Большинство пациентов с ДТЗ (12 человек) были обследованы в начале заболевания (длительность заболевания 3—5 мес) до начала лечения, чтобы исключить иммуносупрессивное действие антитиреоидных препаратов. 2 больных имели рецидив заболевания: в одном случае после антитиреоидной терапии (длительность ремиссии после окончания лечения составляла 1,5 года), в другом — после оперативного лечения (длительность ремиссии 2 года). Все больные были тщательно обследованы с целью исключения сопутствующих заболеваний, влияющих на уровень цитокинов в сыворотке крови. Пациентов с такими заболеваниями (аутоиммунные заболевания, бактериальные и вирусные инфекции, интоксикации и т. д.) в исследование не включали.
Уровень трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) определяли радиоиммунным методом с использованием наборов РИА-Т3-СТ и РИА-Т4-СТ, ТТГ — РИО-ТТГ. Нормальные величины были следующими: Т3 1,2—2,8 нмоль/л, Т4 60—160 нмоль/л, ТТГ 0,3—5 МЕД/л. Титр антител к тиреоглобулину определяли также радиоиммунным методом с использованием набора РИО-АТ-ТГ-1-125. В норме антитела к тиреоглобулину не определяются или концентрация их незначительна. Концентрацию цитокинов (TNF-a и IL-1) определяли иммунофер- ментным методом с использованием ТОО-протеи- нового контура. Полученные данные подвергали обработке на ЭВМ с помощью электронных таблиц Exel методами многомерной статистики (корреляционный анализ) с использованием пакета программ SSP ("Сборник научных программ на фортране", 1974 г.) [
Пациентов с ДТЗ обследовали до начала лечения, на фоне гипертиреоза (см. таблицу). Клинические проявления в большинстве случаев соответствовали классическим проявлениям тиреотоксикоза II—III степени тяжести. 4 человека, уровень гормонов у которых был в пределах нормы, были исключены при анализе корреляций по этому показателю.
Пациентов с АИТ обследовали на фоне эутире- оза (см. таблицу). Изучение уровня антител к тиреоглобулину показало, что у большинства пациентов с ДТЗ антитела не определялись. Только у 2 из 14 пациентов антитела были обнаружены в диагностическом титре (1:1000). В то же время у 5 из 6 пациентов с АИТ антитела к тиреоглобулину определялись, причем у 4 в диагностическом титре (1:1000-1:100 000).
В зависимости от размеров зоба больные с ДТЗ были разделены на 2 группы: ДТЗ II степени и ДТЗ III степени. Увеличение щитовидной железы у пациентов с АИТ соответствовало II степени зоба. При анализе полученных данных у большинства больных в обеих группах содержание TNF-a в сыворотке крови было выше нормы, в то время как уровень IL-1 был в пределах нормы у всех пациентов (см. таблицу). Были изучены различия в уровне TNF-a у пациентов с ДТЗ в зависимости от размеров зоба, уровня антител и уровня тиреоидных гормонов.
Уровень TNF крови в 1-й группе составил 337,2 ± 183,7 пг/мл, во 2-й — 917,2 ± 355,6 пг/мл. Таким образом, между этими группами выявлены различия (г = 1,5).
У 2 пациентов с ДТЗ, у которых были обнаружены антитела к тиреоглобулину, уровень TNF составил 576 ± 287,5 пг/мл, а у пациентов, не имеющих антител к тиреоглобулину, 191 ± 89,9 пг/мл (различия здесь также определяются; t = 1,3).
При изучении полученных результатов обнаружено наличие корреляции между уровнем тиреоидных гормонов и TNF в сыворотке крови (рис. 1, а, б). Как видно на представленных графиках, между уровнем Т3 и TNF и между уровнем Т4 и TNF в
Содержание тиреоидных гормонов, TNF-a и IL-1 в сыворотке крови больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (М ± т)
| Группа больных | Т3, нмоль/л | Т4, нмоль/л | TNF-a, пг/мл | IL-1, пг/мл |
| 1-Я (ДТЗ; п = 14) | 5,9 ± 0,9 | 241,7 ± 26,9 | 392,3 ± 138,2 | 0 |
| 2-я (АИТ; п - 6) | 1,66 ± 0,52 | 80,53 ± 20,65 | 481,6 ± 190,8 | 0 |
| t | 4,08 | 4,75 | 0,38 | |
| Р | < 0,001 | < 0,001 | нд |
Примечание, нд — недостоверно.
а
а
6
Рис. 3. Содержание TNF-a в зависимости от уровня Т3 (а) и Т4 (6) в сыворотке крови больных с АИТ.
6
Рис. 1. Содержание TNF-a в зависимости от уровня Т3 (л) и Т4 (б) в сыворотке крови больных с ДТЗ.
Здесь и на рис. 3 по осям ординат — содержание TNF-a (в пг/мл); по осям абсцисс: а — уровень Т3 (в нмоль/л), б — уровень Т4 (в нмоль/л). Здесь и на рис. 2, 3 К — коэффициент корреляции.
крови выявляется четкая отрицательная обратная связь.
В группе больных с АИТ увеличение щитовидной железы соответствовало II степени, а уровень TNF равнялся 481,6 ± 190,8 пг/мл и не имел достоверных отличий от такового у пациентов с ДТЗ.
Наиболее четкие различия были получены в этой группе в зависимости от уровня антител. Антитела были обнаружены у 5 из 6 пациентов этой группы, и титр их варьировал в широких пределах. Между титром антител к тиреоглобулину и концентрацией TNF в сыворотке крови в этой группе была выявлена достоверная положительная корреляция (рис. 2).
В отличие от пациентов с ДТЗ четкой корреляции с концентрацией Т3 в крови не обнаружено (рис. 3, а), но между уровнем Т4 и TNF такая связь прослеживалась (рис. 3, 6), однако в отличие от 1-й группы она была не отрицательной, а положительной. Аналогичные данные были получены I. Chopra и соавт. [
Рис. 2. Содержание TNF-a в зависимости от титра антител к тиреоглобулину в сыворотке крови больных с АИТ.
По осям ординат — содержание TNF-a (в пг/мл); по оси абсцисс — титр антител. же свидетельствуют о наличии взаимосвязи уровня TNF и титра антител к тиреоглобулину в сыворотке крови у пациентов с АИТ. Столь отчетливое совпадение этих показателей позволяет рассматривать содержание TNF в крови как еще один маркер аутоиммунной патологии щитовидной железы.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.