problendoПроблемы ЭндокринологииProblems of Endocrinology0375-96602308-1430Endocrinology Research Centre10.14341/probl11662problendo-11662Research ArticleКлиническая эндокринологияClinical endocrinologyГликированный фибриноген в диагностике ранних стадий диабетической нефропатииGlycated fibrinogen in the diagnosis of early stages of diabetic nephropathyРахимоваГ. Н.RakhimovaG. N.probl@endojournals.ruАкбаров3. С.AkbarovZ. S.probl@endojournals.ru<p>Институт эндокринологии АН Республики Узбекистан</p>Узбекистан<p>Institute of Endocrinology, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan</p>Uzbekistan199801121998446ТОМ 44, №6 (1998)1619Copyright &#x00A9; Рахимова Г.Н., Акбаров 3.С., 19981998Рахимова Г.Н., Акбаров 3.С.Rakhimova G.N., Akbarov Z.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/11662

Содержание гликированного фибриногена (ГФ) и гликированного гемоглобина (Hb А1с) изучено у 80 больных сахарным диабетом обоих типов в возрасте от 16 до 66 лет с длительностью заболевания от 2 нед до 35 лет в стадии компенсации (Hb A1c < 7,5%) и у 49 практически здоровых лиц. Выявлено, что у больных с микроальбуминурией (начальной нефропатией) в условиях компенсации диабета обоих типов уровень ГФ в крови выше, чем у больных с нормоальбуминурией. Содержание Hb A1c не зависит от степени протеинурии. Содержание ГФ достоверно коррелирует с гликемией (г = 0,6; р < 0,05), содержанием Hb A1c (г = 0,9; р < 0,05), агрегацией тромбоцитов (г — 0,9; р < 0,05), фибринолитической активностью (г = —0,4; р < 0,05), не зависит от содержания фибриногена. НЬ А1 с коррелирует с гликемией (г = 0,5), агрегацией тромбоцитов (г = 0,4; р < 0,05), не зависит от фибринолитической активности. Стойкое повышение содержания ГФ (более 0,06 мкмоль ФА/10 мг) у больных СД обоих типов является показателем повышенного риска возникновения микроальбуминурии и прогрессирования диабетической нефропатии.

The levels of glycated fibrinogen (GF) and glycated hemoglobin Hb A1c are measured in 80 diabetics aged 16-66 years with disease duration of 2 weeks to 35 years during compensated stage (HbA1c < 7.5%) and in 49 normal subjects. During compensation of both diabetes types, GF level in the blood of patients with microalbuminuria (initial nephropathy) is higher than in patients with normoalbuminuria. The content of Hb A1c does not depend on proteinuria. GF content is in good correlation with glycemia (r = +0.6), p < 0.05), content of Hb A1c (r = +0.9, p < 0.05), platelet aggregation (r = +0.9, p < 0.05), and fibrinolytic activity (r = —0.4, p < 0.05), but not with fibrinogen content. Hb Alc correlates with glycemia (r = +0.5) and platelet aggregation (r = +0.4, p < 0.05) but not with fibrinolytic activity. A stable increase of GF content over 0.06 mmole FA/10 mg in patients with both types of diabetes signals a high risk of microalbuminuria and progress of diabetic nephropathy.

гликированный фибриногендиабетическая нефропатияальбоминурияglycated fibrinogendiabetic nephropathyalbuminuria

Содержание гликированного фибриногена (ГФ) и гликированного гемоглобина (Hb А]с) изучено у 80 больных сахарным диабетом обоих типов в возрасте от 16 до 66 лет с длительностью заболевания от 2 нед до 35 лет в стадии Одним из важнейших механизмов патогенного действия высокой концентрации глюкозы является гликирование (избыточное неферментативное гликозилирование) белков. Накопление как обратимых, так и конечных продуктов гликирования оказывает повреждающее действие на почечные структуры, способствует поддержанию гиперфильтрации [1, 15]. Гликирование структурных белков мезангия и базальной мембраны (МБ) клубочков приводит в конечном итоге к нарушению синтеза их основных компонентов, снижению за- рядо- и размероселективности БМ, нарушению ее инфраструктуры и утолщению. Степень накопления начальных и конечных продуктов гликирования зависит от степени тяжести диабетических ангиопатий.

Кроме того, прямое связывание гликированных белков клетками эндотелия также вызывает резкое уменьшение активности тромбомодулина, что может ускорить агрегацию тромбоцитов и способствовать образованию тромба в диабетических сосудах.

Одним из обратимых гликированных белков, обнаруженных в БМ почечных клубочков при сахарном диабете (СД) в повышенном количестве, является гликированный фибриноген (ГФ). Фибриноген — это белок с периодом полураспада 3—4 дня, занимающий центральную позицию в свертывании крови. Известно, что при СД избыточное неферментативное гликозилирование изменяет биологическую функцию этого белка, снижая восприимчивость фибрина к расщеплению плазмином [5]. Сниженное расщепление модифицированного фибриногена in vivo объясняет его накапливание в тканях, наиболее поражаемых осложнениями диабета. ГФ может образовывать глюкозопроизводные межмолекулярные поперечные связи с сосудистым коллагеном или основной мембраной [5], т. е. утолщать указанные структуры. ГФ может также служить сигналом предпочтительного поглощения этого белка клетками эндотелия сосудов. При иммуногистохимическом исследовании почки, пораженной диабетом, был обнаружен фибрин в мембране основания гломерулярных сосудов. Устойчивость этого фибрина или продуктов его расщепления, откладывающихся в клубочках в результате их повышенной проницаемости, может приводить к окклюзии сосудов и постепенному гломерулярному выпадению при диабете. Местная реакция на мезангиальное и эндотелиальное улавливание ГФ может вести к увеличению мезангия, характерного для диабета, и представлять начальную фазу развития узелка Kimmelsteil—Wilson.

Эти предположения были подтверждены в работе Т. Mucarami и соавт. в 1990 г. [13]. Авторы in vitro обнаружили, что гликирование фибриногена изменяет его биологические функции. Фибрин, приготовленный из ГФ, показал значительную стойкость к расщеплению плазмином. In vivo авторы изучали распределение ГФ в корковом веществе почки крыс. Меченный йодом ГФ и не- гликированный фибриноген крысы вводили крысам с диабетом, индуцированным стрептозоци- ном, и контрольным крысам. И у контрольных животных, и у крыс с диабетом степень сохранения ГФ в корковом веществе была значительно выше, чем степень сохранения негликированного фибриногена. Поэтому авторы предполагают, что отчасти ГФ может быть причиной таких диабетических микроангиопатических поражений, как гломерулосклероз.

На основании вышесказанного была определена цель исследования: определение содержания ГФ у больных СД в зависимости от наличия и степени тяжести диабетической нефропатии (ДН).

Материалы и методы

Обследовано 80 больных СД (38 мужчин и 42 женщины) в возрасте от 14 до 70 лет с длительностью заболевания от 2 нед до 35 лет. Поскольку ГФ зависит от уровня гликемии, изучение зависимости ГФ от степени тяжести ДН проводили у больных СД в стадии компенсации (НЬ А1с < 7,5%). Инсулинзависимый СД (ИЗСД) наблюдался у 32 больных, инсулиннезависимый СД (ИНСД) — у 48 больных. В качестве контроля обследовано 49 практически здоровых лиц (26 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 2 до 67 лет.

У каждого обследуемого определяли содержание НЬ А1с по [7] в модификации [4], ГФ по [11] в модификации авторов, общий фибриноген, фибринолитическую активность, агрегацию тромбоцитов. Стадии развития ДН оценивали по классификации С. Mogensen [12] на основании данных ренограммы, экскреции альбумина с мочой с помощью тест-полосок для мочи "Micral-Test II” (’’Boehringer Mannheim”, Германия), протеинурии, клинического обследования. Больные ИЗСД и ИНСД на основании экскреции альбумина с мочой были разделены на 3 группы: 1-я — нормоаль- буминурия (НА): концентрация альбумина в моче менее 20 мг/л; 2-я — микроальбуминурия (МА): концентрация альбумина в моче 20—200 мг/л; 3-я — макроальбуминурия или выраженная протеинурия (ВП): концентрация альбумина в моче выше 200 мг/л.

Больных с инфекциями мочевыводящих путей и с застойной сердечной недостаточностью в исследование не включали.

Результаты и их обсуждение

Содержание ГФ у больных СД в стадии компенсации в целом составило 0,063 ± 0,005 мкмоль ФА/10 мг, что значительно превышает значения у здоровых лиц (0,037 ± 0,002 мкмоль ФА/10 мг; р < 0,001). При проведении анализа выявлена разная степень гликирования фибриногена при различной степени тяжести ДН у больных СД в стадии компенсации. Обнаружено, что содержание ГФ у больных ИЗСД с ВП в 1,3 раза выше, чем с НА (р = 0,05), а содержание ГФ у больных с МА в 1,2 раза выше, чем с НА (р > 0,05); у больных ИНСД отмечается достоверная разница между содержанием ГФ как в группе с ВП, так и с МА по сравнению с группой больных с НА (р < 0,05) (табл. 1).

Содержание ГФ достоверно не различалось в зависимости от типа СД, но особенно высокие показатели ГФ были у больных ИНСД в стадии компенсации в группе с ВП.

Полученные данные согласуются с исследованиями, проведенными в работе [6], где содержание гликированного альбумина у больных СД обоих типов также зависело от степени тяжести ДН. Таким образом, на основании полученных данных можно прийти к выводу, что стойкое повышение содержания ГФ (более 0,06 мкмоль ФА/ 10 мг) у больных СД обоих типов является показателем повышенного риска возникновения МА и прогрессирования ДН.

Содержание НЬ А1с у больных СД в стадии компенсации в целом составило 7,2 ± 0,4%. При анализе содержания НЬ А1с в зависимости от степени протеинурии как при ИНСД, так при

Таблица 1

Содержание ГФ (в мкмоль ФА/10 мг) у больных ИЗСД и ИНСД в стадии компенсации в зависимости от степени протеинурии

Тип СДНАМАВП
ИЗСД0,05 ± 0,0030,061 ± 0,0070,064 ± 0,006
(«= И)(п = 10)(я= 11)
р > 0,05р = 0,05
ИНСД0,048 ± 0,0030,062 ± 0,0060,07 ± 0,008
(« = 28)(я = 10)(я = 10)
р < 0,05р < 0,05

Примечание. Содержание ГФ в контрольной группе составляло 0,037 ± 0,002 мкмоль ФА/10 мг. р — достоверность различий с группой с НА.

р>0,05

б                                                      р<0,05

Содержание НЬ А1с (в %; а) и ГФ (в мкмоль ФА/10 мг; б) у больных СД в стадии компенсации в зависимости от степени протеинурии.

1 — контроль; 2 — НА; 3 — МА; 4 — ВП.

ИЗСД взаимосвязи не выявлено (см. рисунок). В литературе [9, 14] имеются сведения о существовании такой взаимосвязи при проведении одномоментных исследований, но не указано, проводились ли такие исследования с учетом компенсации углеводного обмена. Наши данные согласуются с результатами, полученными П. М. Кара- бун [3].

Полученные нами результаты о состоянии свертывающей системы крови согласуются с многочисленными публикациями о гиперкоагуляционном состоянии крови больных СД, ухудшающемся с утяжелением диабетических микроангиопатий [1, 2]. Впервые проведен корреляционный анализ содержания ГФ, НЬ А1с с содержанием фибриногена, фибринолитической активностью, показателями агрегации тромбоцитов. Не обнаружено взаимосвязи содержания ГФ, НЬ А1с с показателями фибриногена (табл. 2). Достоверная обратная корреляция обнаружена между ГФ и фибринолитической активностью (р = 0,05). Высокая достоверная положительная корреляция выявлена между ГФ и агрегацией тромбоцитов (р < 0,001), меньшая, но достоверная взаимосвязь установлена между НЬ А1с и агрегацией тромбоцитов (р = 0,05) (см. табл. 2). Также отмечена высокая положительная корреляция ГФ с НЬ А1с, с гликемией натощак и со среднесуточной гликемией за предыдущие 3—4 дня. Из табл. 2 видно, что по сравнению с НЬ А1с коэффициент корреляции ГФ с гликемией выше.

Известно влияние декомпенсации углеводного обмена и связанного с ним состояния гемокоагуляции на прогноз сосудистых осложнений диабета. По данным A. Krolewski [9] и С. Kullberg [10],

Таблица 2

Коэффициенты корреляции (г) ГФ и НЬ А1с с некоторыми показателями СД (р < 0,05)

Гликированный белокГликемия натощакСреднесуточная гликемияНЬ А1сАгрегация тромбоцитовФибринолитическая активностьФибриноген
ГФ0,60,50,90,9-0,4нд
Hb Ajc0,50,510,4НДнд

Примечание, нд — недостоверно.

при проведении ретроспективных исследований на протяжении 6 лет и более у 1613 больных ИЗСД обнаружено увеличение частоты МА при увеличении уровня НЬ А1с выше 8,1%. Выявление на большом клиническом материале тесной взаимосвязи содержания ГФ с гликемией, НЬ А1с, агрегацией тромбоцитов, фибринолитической активностью, степенью протеинурии дает возможность предположить, что ГФ может быть использован как дополнительный признак для определения степени поражения почек при СД.

ВыводыReferencesВоронцов А. В., Шестакова М. В. // Пробл. эндокринол. — 1996. - № 4. - С. 37-42.Воронцов А. В., Шестакова М. В. // Пробл. эндокринол. — 1996. - № 4. - С. 37-42.Ена Я. М., CyuiKO Е. А., Волковская Т. Г. и др. // Там же. 1991. - № 5. - С. 64-69.Ена Я. М., CyuiKO Е. А., Волковская Т. Г. и др. // Там же. 1991. - № 5. - С. 64-69.Карабун 77. М. // Там же. - 1988. - № 5. - С. 33-37.Карабун 77. М. // Там же. - 1988. - № 5. - С. 33-37.Abraham Е. С., Huff Т. А., Соре N. D. et al. // Diabetes. — 1978. - Vol. 27. - P. 931-937.Abraham Е. С., Huff Т. А., Соре N. D. et al. // Diabetes. — 1978. - Vol. 27. - P. 931-937.Brownlee M., Vlassara H., Cerami A. // Ibid. — 1983. — Vol. 32. - P. 680—684.Brownlee M., Vlassara H., Cerami A. // Ibid. — 1983. — Vol. 32. - P. 680—684.Bundschuh I., Jackie-Meyer I., Luneberg E. et al. // Eur. J. clin. Chem. clin. Biochem. — 1992. — Vol. 30, N 10. — P. 651-656.Bundschuh I., Jackie-Meyer I., Luneberg E. et al. // Eur. J. clin. Chem. clin. Biochem. — 1992. — Vol. 30, N 10. — P. 651-656.Fluchiger K., Winterhalter К. H. // FEBS Lett. — 1976. — Vol. 71. - P. 356-360.Fluchiger K., Winterhalter К. H. // FEBS Lett. — 1976. — Vol. 71. - P. 356-360.Jay R. H., Jones S. L., Hill С. E. et al. // Diabet. Med. — 1991. - Vol. 8, N 7. - P. 662-667.Jay R. H., Jones S. L., Hill С. E. et al. // Diabet. Med. — 1991. - Vol. 8, N 7. - P. 662-667.Krolewski A. S., Laffell H. B., Krolewski M. et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332, N 19. - P. 1251-1255.Krolewski A. S., Laffell H. B., Krolewski M. et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332, N 19. - P. 1251-1255.Kullberg С. E., Arnqvist H. J. // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36, N 10. - P. 961-965.Kullberg С. E., Arnqvist H. J. // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36, N 10. - P. 961-965.Lutjens A., Velde A. A., Veen E. A., Meer J. // Ibid. — 1985. — Vol. 28. - P. 87-89.Lutjens A., Velde A. A., Veen E. A., Meer J. // Ibid. — 1985. — Vol. 28. - P. 87-89.Mogensen C., Christencen C., Vittinghus E. // Diabetes. — 1983. - Vol. 32. - P. 64-78.Mogensen C., Christencen C., Vittinghus E. // Diabetes. — 1983. - Vol. 32. - P. 64-78.Mucarami T., Egawa H., Komiyama Y. et al. // Thromb. Res. 1990. - Vol. 58, N 1. - P. 23-33.Mucarami T., Egawa H., Komiyama Y. et al. // Thromb. Res. 1990. - Vol. 58, N 1. - P. 23-33.Neri S., Bruno С. M. // Minerva med. — 1995. — Vol. 86, N 1-2. - P. 11-15.Neri S., Bruno С. M. // Minerva med. — 1995. — Vol. 86, N 1-2. - P. 11-15.Sabbatini M., Sansone G., Uccello F. // Kidney int. — 1992. — Vol. 42. - P. 875-881.Sabbatini M., Sansone G., Uccello F. // Kidney int. — 1992. — Vol. 42. - P. 875-881.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.