Обследовано 14 больных с СПЯ в возрасте от 17 до 24 лет (средний возраст 18,9 ± 0,8 года) с длительностью заболевания от 2,5 до 9 лет. Диагноз СПЯ ставили на основании общепринятых клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования. Подавление гонадотропной секреции достигали тоническим введением бузерелина ацетата (по 500 мкг 3 раза в день подкожно в течение 1-й недели и затем 500 мкг 1 раз в день в остальные 7 нед).

Всем обследованным в начале приема препарата, в конце 2-го месяца приема и через 3 мес после его отмены проводили пробу с ГнРГ (LHRH-Rele- fact фирмы "Хехст”, Германия; 0,1 мг внутривенно). В крови больных перед введением ГнРГ (0 мин) и через 15, 30, 60, 90 и 120 мин определяли содержание иЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) радиоиммунологическими методами с помощью системы ВОЗ. Одновременно в этих же пробах сыворотки определяли содержание 6ЛГ по секреции Т клетками Лейдига мышей in vitro [14]. Ответ гонадотрофов на введение ГнРГ оценивали по суммарному приросту (А) секреции ЛГ и ФСГ в точках 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кроме того, в точке 0 радиоиммунологическими методами, разработанными в гормональной лаборатории Эндокринологического научного центра РАМН, определяли содержание Т, эстрадиола (Е2), П, а также 17-ОН-П, 17-ОН-Пр, ДГА, ДГА-С, F. Содержание гормонов у больных с СПЯ сравнивали с содержанием гормонов в крови у здоровых женщин детородного возраста на 7-й день менструального цикла. Статистическую обработку проводили по Стьюденту.

Результаты исследования секреции гонадотропных гормонов (базальный уровень и прирост в ответ на введение ГнРГ) показали, что исходное содержание ФСГ как у отдельных больных с СПЯ, так и в среднем по группе (рис. 1, а) не отличается от уровня у здоровых женщин. Содержание иЛГ, 6ЛГ, соотношение бЛГ/иЛГ у отдельных больных колеблется в широком диапазоне значений от величин, характерных для здоровых женщин, до значительно повышенных. В среднем по группе (см. рис. 1, а) содержание как иЛГ, так и 6ЛГ, а также их соотношение достоверно повышены по сравнению со здоровыми женщинами. Прирост иЛГ в ответ на введение ГнРГ у всех обследованных больных повышен по сравнению со здоровыми женщинами (рис. 1, б). Через 2 мес введения бузерелина наблюдалось резкое снижение секреции иЛГ (на 76%), 6ЛГ (на 78%), при этом уровень ФСГ снизился только на 37%. Соотношение бЛГ/иЛГ в условиях ингибирования оставалось неизменным. Введение на этом фоне ГнРГ не сопровождалось увеличением секреции гонадотропных гормонов ни у одной больной (см. рис. 1, 6), что свидетельствует о полном ингибировании функции гонадотрофов. Содержание Е2 в этих условиях достоверно снижалось (с 424 ± 54 до 249 ± 22 пмоль/л), тогда как содержание Т уменьшилось в среднем только на 26% (с 3,8 ± 0,3 до 3,2 ± 0,4 нмоль/л). Его уровень в условиях ингибирования гонадотрофов сохраняется повышенным по сравнению с таковым у здоровых женщин (3,2 ± 0,4 и 1,9 ± 0,4 нмоль/л соответственно). Поэтому снижение секреции ФСГ приводит к достоверному снижению секреции Е2, в то время как резкое снижение секреции Л Г не приводит к достоверному подавлению продукции Т. В связи с этим возникает вопрос о возможном участии надпочечниковых андрогенов в формировании повышенного уровня Т в крови общей циркуляции.

Исследование содержания надпочечниковых андрогенов в крови при подавлении эндогенных гонадотропинов бузерелином показало, что у 8 (1-я группа) из 14 обследованных в разных сочетаниях повышается содержание 17-ОН-Пр, ДГА и особенно ДГА-С. У остальных 6 больных (2-я группа) их содержание существенно не изменялось.

Рис. 1. Содержание гонадотропных гормонов (а) и их прирост (А) в ответ на введение ГнРГ (б) у здоровых женщин (К) и больных с СПЯ в исходном состоянии (/), в условиях ингибирования (2) и после отмены ингибирования (5).

а: I — иЛГ; 11 — 6ЛГ; /// — ФСГ; IV — бЛГ/иЛГ. По осям ординат: слева — содержание иЛГ, 6ЛГ, ФСГ (в МЕ/л), справа — величина соотношения бЛГ/иЛГ; б: / — А иЛГ; II — А 6ЛГ. По оси ординат — А иЛГ, А 6ЛГ (в МЕ/л).

Необходимо подчеркнуть, что исходное содержание ФСГ у больных обеих групп и здоровых женщин достоверно не различается. Вместе с тем при анализе исходного содержания ЛГ в выделенных нами группах выявлено, что у больных 2-й группы содержание иЛГ и 6ЛГ достоверно не отличается от контроля (рис. 2, А). У больных 1-й группы содержание как иЛГ, так и 6ЛГ достоверно выше, чем в контроле (р < 0,001). Соотношение бЛГ/иЛГ также достоверно повышено у больных 1-й группы по сравнению с контролем. При проведении функциональной пробы с ГнРГ у больных обеих групп выброс иЛГ достоверно выше по сравнению с контролем (рис. 2, Б). При этом между группами не выявлено достоверной разницы в приросте иЛГ и 6ЛГ в ответ на введение ГнРГ. Однако следует отметить, что в среднем величина прироста иЛГ и 6ЛГ у больных 1-й группы выше, чем у больных 2-й группы.

Как уже было сказано, в условиях ингибирования уровень гонадотропных гормонов в крови у больных обеих групп резко снижается, и полностью отсутствует увеличение их секреции в ответ на введение ГнРГ (см. рис. 2, Б). Однако после разделения больных на 2 группы по уровню ДГА-С мы выявили разницу в исходной секреции гонадотропных гормонов между группами. У больных 1-й группы, как видно из рис. 2, А, секреция Л Г достоверно выше, чем у больных 2-й группы.

Результаты исследования содержания стероидных гормонов у больных обеих групп представле-

5

Рис. 2. Содержание гонадотропных гормонов (в МЕ/л; А) и прирост содержания иЛГ и 6ЛГ в ответ на введение ГнРГ (в МЕ/л; Б) у здоровых женщин (К) и больных с СПЯ 1-й (7) и 2-й (2) групп при разном состоянии гонадотропной функции.

А: а — иЛГ; б — 6ЛГ; в — ФСГ; Б: а — Д иЛГ; б — А 6ЛГ. Здесь и на рис. 3: / — исходное состояние; II — условия ингибирования; III — отмена ингибирования.

Как видно из рис. 3, содержание F у обследованных при приеме бузерелина и через 3 мес после его отмены не отличается от исходного. Это свидетельствует о том, что глюкокортикоидная функция надпочечников не изменяется при подавлении гонадотропной функции гипофиза. Исходное содержание 17-ОН-П и Т в 1-й группе больных достоверно повышено по сравнению с контролем. Более высокое содержание Т коррелирует с более высоким исходным уровнем Л Г у больных 1-й группы.

При подавлении эндогенной секреции гонадотропных гормонов бузерелином у больных обеих групп выявлено достоверное снижение секреции Е2, содержание же Т у больных обеих групп остается достоверно повышенным по сравнению с контролем. Резкое снижение секреции ФСГ приводит к подавлению секреции эстрогенов, в то время как снижение секреции Л Г не сопровождается снижением уровня Т. При исследовании секреции других стероидных гормонов в условиях ингибирования во 2-й группе не выявлено достоверных изменений. В то же время у всех больных 1-й группы выявлено в разных сочетаниях увеличение уровня 17-ОН-Пр, ДГА и ДГА-С. Следовательно, продолжительное снижение уровня гонадотропных гормонов в результате длительного введения агониста ГнРГ приводит к увеличению секреции андрогенов надпочечников, что можно расценить как активацию их синтеза у части больных с СПЯ по Д5-пути. Наличие рецепторов в сетчатой зоне коры надпочечников позволяет думать, что повышенная продукция ДГА-С обусловлена стимуляцией его синтеза экзогенным ГнРГ. Повышенная продукция ДГА надпочечниками и возможность превращения его в Т в таких тканях, как жировая, является, очевидно, одним из механизмов поддержания высокого уровня Т в периферической крови у части больных с СПЯ. ДГА может быть также источником повышенного синтеза Т в патологических яичниках под влиянием какого-то не известного нам фактора.

Состояние секреции гонадотропинов после отмены бузерелина и содержание стероидных гормонов представлены на рис. 2 и 3. Как видно из рис. 2, А, через 3 мес после отмены препарата значительно увеличилась по сравнению с исходной секреция 6ЛГ у больных 2-й группы. Прирост 6ЛГ в ответ на введение ГнРГ также увеличился, как и соотношение бЛГ/иЛГ. У больных 2-й группы резких изменений в секреции ЛГ после отмены бузерелина не выявлено. Необходимо отметить, что в результате восстановления гипофизарной секреции Л Г и ФСГ через 3 мес после отмены бузерелина их базальное содержание, соотношение бЛГ/иЛГ и их прирост в ответ на введение ГнРГ у больных 2-й группы стали такими же, как и в 1-й группе. Как видно из рис. 3, при восстановлении эндогенной секреции гонадотропинов после отмены бузерелина у обследованных нами больных с СПЯ исчезла разница в секреции не только гонадотропных, но и стероидных гормонов, существующая исходно.

Для выявления взаимоотношений между секреций ЛГ, ФСГ и стероидных гормонов мы исследовали наличие корреляционных связей между их содержанием как у всех больных (14 чело-

Рис. 3. Содержание стероидных гормонов (в нмоль/л) у здоровых женщин (/Q и больных с СПЯ 1-й (7) и 2-й (2) групп при разном состоянии гонадотропной функции.

а - 17-ОН-Пр; б - Т; в - ДГА-С; г - F; д - Е2 (в пмоль/л); е - 17-ОН-П.

век), так и в каждой из групп. Для всех больных исходно мы выявили достоверную корреляционную связь между содержанием Т и 6ЛГ (г = 0,56; р < 0,05), ДГА-С и иЛГ (г = 0,63; р < 0,02), 6ЛГ и ДГА-С (г = 0,60; р < 0,05). Никаких других достоверных корреляционных связей в исходном состоянии в секреции стероидных и гонадотропных гормонов нами не выявлено. При восстановлении эндогенной гонадотропной секреции взаимоотношения между гонадотропными гормонами и стероидами изменились. Сохранилась корреляционная связь между секрецией Т и 6ЛГ с более высоким коэффициентом корреляции (г = 0,76; р < 0,001). Корреляционная связь между содержанием ЛГ и ДГА-С исчезла. В то же время выявлена достоверная связь между содержанием 17-ОН-Пр и иЛГ (г =0,65; р < 0,02), 6ЛГ и 17-ОН-Пр (г =0,56; р < 0,05), а также между 17-ОН-Пр и приростом 6ЛГ в ответ на ГнРГ (г = 0,65; р < 0,1).

Важно было также исследовать корреляционные связи между секрецией гонадотропных гормонов и стероидов у больных с СПЯ после разделения их по уровню ДГА-С на 2 группы. Во 2-й группе больных до приема препарата достоверных корреляционных связей в секреции гонадотропных и стероидных гормонов не выявлено. После восстановления эндогенной гонадотропной секреции появляется достоверная корреляционная связь между содержанием 17-ОН-Пр и иЛГ (г = 0,86; р < 0,05), 17-ОН-Пр и 6ЛГ (г = 0,89; р < 0,02).

В 1-й группе больных исходно (до приема бузерелина) выявлена достоверная корреляционная связь между ДГА-С и иЛГ (г = 0,90; р < 0,01). После восстановления эндогенной секреции ЛГ эта связь утрачивается.

Таким образом, в результате проведенных исследований показано, что у части больных с СПЯ существуют корреляционные взаимоотношения между секрецией ЛГ и уровнем надпочечниковых андрогенов, синтезируемых по Д5-пути. Чем обусловлена активация синтеза надпочечниковых андрогенов у обследованных больных с СПЯ при подавлении гонадотропной функции, объяснить трудно. Возможно, это обусловлено самим бузерелином, так как его биологическое действие может быть реализовано на уровне самого надпочечника. О возможности такого механизма свидетельствует наличие рецепторов в сетчатой зоне коры надпочечников к ГнРГ [5, 10, И].