Диабетическая нефропатия (ДН) - одно из наиболее тяжелых последствий сахарного диабета (СД), резко снижающее качество и продолжительность жизни больных. Особенностью течения ДН является длительный бессимптомный период: клинические признаки появляются лишь при выраженном и практически необратимом поражении почек. В связи с этим особую актуальность имеет изучение доклинических стадий и факторов риска этого осложнения.

К числу наиболее важных механизмов, ускоряющих развитие ДН, относится артериальная гипертензия (АГ) [2]. Повышение артериального давления при СД типа 1 (СД1), как правило, выявляется на стадии выраженной нефропатии. Вместе с тем имеются данные [4, 7-9] о том, что показатели гемодинамики при СД 1 могут меняться еще до развития явной ДН, на стадии микроальбуминурии и даже при нормальной экскреции альбумина с мочой (ЭАМ). Предполагают, что к развитию этих изменений имеет отношение дисфункция вегетативной нервной системы (ВНС) [14, 16]. Другие исследователи считают, что для больных СД1 без нефропатии изменения системной гемодинамики нехарактерны [19]. Недостаточная изученность и противоречивость данных о ранних гемодинамических изменениях при СД1 и их взаимосвязи с состоянием почек и ВНС явилось поводом для проведения данного исследования.

Для оценки системной гемодинамики мы применили метод суточного мониторирования АД (СМАД). К числу его несомненных преимуществ относятся возможность анализа АД в разное время суток, в том числе в период сна, а также высокая воспроизводимость получаемых данных. Установлено, что показатели СМАД в большей степени, чем результаты разовых измерений, коррелируют со степенью поражений органов-мишеней АГ и, следовательно, более информативны для прогноза [3].

Цель работы состояла в изучении суточных показателей системной гемодинамики по данным СМАД у больных СД 1 без явной ДН в зависимости от наличия микроальбуминурии и диабетической автономной нейропатии (ДАН).

Материалы и методы

Характеристика пациентов. Исследование проведено у 55 больных СД1 - 25 мужчин и 30 женщин от 16 до 49 лет (средний возраст 28,8 ± 6,9 года), госпитализированных в отделение эндокринологии Новосибирской областной клинической больницы. В исследование не включали больных, имевших следующие признаки (критерии исключения): 1) протеинурию более 0,3 г/сут; 2) инфекцию мочевыводящих путей; 3) патологию почек недиабетического генеза; 4) АГ, возникшую до дебюта СД; 5) расстройства ночного сна.

Длительность СД составила в среднем 7,3 ± 4,4 года, варьируя от 3 мес до 23 лет. Большинство пациентов (47 человек) находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Средний уровень гликированного гемоглобина (НЬ А1с) составил 13,3 ± 2,5% (хроматографический метод; наборы "Диабет-Тест" АО "Фосфосорб", Россия; норма 4-8%). Больных с кетоацидозом среди обследованных не было.

В основную группу вошли больные с микроальбуминурией (ДНр 26 человек). Группу сравнения составили пациенты с нормальной ЭАМ (ДН0; 29 человек). Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1. Больные с начинающейся ДН в среднем оказались старше и имели более высокое САД. Длительность СД и показатели углеводного обмена (гликемия, НЬ А1с у этих больных также были несколько выше, хотя различия не достигли степени статистической значимости. АГ по данным разовых регистраций "офисного" АД была зафиксирована у 3 пациентов группы ДН0 и у 6 па-

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных СД1 с нормаль ной ЭАМ (ДН0) и с микроальбуминурией (ДН|)

При ме ча ние. Здесь и в табл. 2-4: р - достоверность различий между группами; нд - недостоверно. САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД. ’АД по данным разовых измерений.

циентов группы ДНР 5 больных получали терапию ингибиторами АПФ (эналаприл); в этих случаях препарат отменяли не менее чем за 1 сут до проведения СМАД. 5 больных основной группы и 6 больных группы сравнения являлись курильщиками.

Методика СМАД. Мониторирование АД осуществляли осциллометрическим методом на аппарате "Tonoport IVa” фирмы ’’Marquette HELLIGE” (Германия). Измерения проводили с 30-минутными интервалами. Мониторирование проводили не ранее 5-го дня пребывания в стационаре, во время исследования не выполняли никаких инвазивных процедур, за исключением привычных инъекций инсулина и забора крови на анализы. Обследуемые вели дневник активности, что позволило анализировать показатели СМАД с учетом индивидуального времени отхода ко сну и пробуждения. Оценивали следующие показатели СМАД: среднее САД и ДАД за сутки, день и ночь, максимальное САД и ДАД в течение дня и ночи, индекс времени АГ (процент измерений, превышающих 135/85 мм рт. ст. днем и 120/75 мм рт. ст. ночью1), вариабельность АД (стандартное отклонение от средних показателей за сутки, день и ночь), суточный индекс АД (процентное отношение разности среднего дневного и ночного АД к среднему дневному АД), среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также показатель двойного произведения (произведение среднего АД на среднюю ЧСС) в дневные и ночные часы.

Диагностика ДАН. Для выявления недостаточности парасимпатической иннервации использовали стандартные ЭКГ-тесты: пробу Вальсальвы и пробу с глубоким дыханием. Недостаточность симпатической иннервации выявляли по ортостатической пробе. Диагноз ДАН считали достоверным при положительном результате по 2 или 3 пробам.

Статистический анализ. Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA. Нормальность распределения устанавливали по критерию Шапиро-Уилкса, достоверность различий - по критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05. Данные представлены как средние и стандартные отклонения (М ± SD). Взаимосвязь показателей СМАД с другими клиническими и лабораторными характеристиками пациентов оценивали с помощью пошагового регрессионного анализа.

Результаты и их обсуждение

Суточная динамика АД у больных с нормальной ЭАМ и микроалъбуминурией. Анализ результатов СМАД у пациентов с различным уровнем альбуминурии показал, что больные СД1 с начинающейся ДН имеют более высокие среднесуточные, дневные и ночные показатели САД и ДАД по сравнению с больными с нормальной ЭАМ (табл. 2). Максимальное ночное ДАД у пациентов, имеющих микроальбуминурию, также оказалось более высоким.

’Согласно рекомендациям JNC-VI (1997 г.).

Таблица 2

Результаты СМАД у больных СД1 с нормальной ЭАМ (ДН0) и с микроальбуминурией (ДН,)

АД максимальное, мм рт. ст.

Индекс времени АГ, %

Вариабельность АД, мм рт. ст.

При м е ч а н и е . Здесь и в табл. 4: с - показатели в течение суток, д - в течение дня, н - в течение ночи.

Процент измерений, при которых АД было выше нормативных показателей (индекс времени АГ), у этих больных имел тенденцию к возрастанию. Статистически значимые межгрупповые различия по индексу времени АГ обнаружены при анализе ДАД в дневные и ночные часы.

При комплексной оценке результатов СМАД показатели, характерные для систоло-диастолической гипертензии, обнаружены у 2 (6,9%) больных СД1 с нормальной экскрецией альбумина и у 6 (23,1%) - с микроальбуминурией. Изолированная диастолическая гипертензия выявлена у 3 (10,3%) пациентов с нормоальбуминурией и у 5 (19,2%) - с повышенной ЭАМ. Таким образом, частота АГ составила 17,2% при нормальной ЭАМ и 42,3% при наличии микроальбуминурии. Суммарная частота АГ по результатам СМАД оказалась в 1,7 раза выше, чем распространенность АГ по данным разовых регистраций АД. У 1 пациентки с нормальной ЭАМ и у 1 больной с микроальбуминурией, у которых при разовых измерениях АД оказывалось в пределах 130-150/80-100 мм рт. ст., выявлена нормальная картина при СМАД, что позволило

Рис. 1. Частота (в %) суточных профилей АД среди больных СД1 с нормальной ЭАМ (а) и с микроальбуминурией (6).

Здесь и на рис. 2: 1 - dipper; 2 - non-dipper; 3 - night-peaker, а: 1 - 62,1%; 2 - 34,5%; 3 - 3,4%; б: 1 - 38,5%; 2 - 53,8%; 3 - 7,7%.

рассматривать данные случаи как вероятную ’’гипертензию белого халата".

Средние показатели вариабельности АД у обследованных пациентов находились в пределах нормы и не различались у больных с нормальной и повышенной ЭАМ (см. табл. 2)1. Увеличенные индивидуальные значения вариабельности САД зафиксированы у 4 пациентов группы ДН0 (13,8%) и у 4 (15,4%) - группы ДН15 ДАД - у 3 (13,8%) и 1 (3,8%) пациента соответственно.

Известно, что в норме колебания АД имеют двухфазный ритм с ночным снижением АД, составляющим 10-22% от дневных показателей. Лиц с таким суточным типом АД принято называть "dipper". Пациентов с недостаточным (менее 10%) снижением АД в ночное время обозначают как "nondipper", а лиц, у которых средние ночные показатели превышают среднедневные, - как "nightpeaker". Из 55 обследованных нами больных суточный профиль типа dipper наблюдался только в 28 (50,9%) случаях. И (37,9%) больных с нормоальбу- минурией и 16 (61,5%) больных с микроальбуминурией не имели адекватного снижения АД ночью, т. е. относились к типам non-dipper или night-peaker (рис. 1). Средняя разность между ночным и дневным САД составила -6,1 ± 5,0% в группе ДН0 и -2,9 ± 5,9% в группе ДН, (/? = 0,03), разность между дневным и ночным ДАД -8,7 ±9,1 и -6,2 ± 5,9% соответственно (р > 0,05).

‘Вариабельность АД считают повышенной, если она превышает хотя бы за один период времени нормальные показатели: для САД 15,5 мм рт. ст. днем и 14,8 мм рт. ст. ночью, для ДАД 13,3 мм рт. ст. днем и 11,3 мм рт. ст. ночью [3].

Обнаружена тенденция к более высоким значениям средней ночной ЧСС у больных СД с начинающейся ДН по сравнению с пациентами с нор- моальбуминурией (77,5 ± 5,1 и 75,4 ± 3,5 в минуту соответственно; р > 0,05). Показатель двойного произведения, характеризующий суммарную нагрузку на сердечно-сосудистую систему, в ночные часы также был выше у больных с ДН (6925 ± 809 и 6268 ± 841 усл. ед.; р = 0,005). В дневные часы разница по этим показателям оказалась недостоверной (/? > 0,05).

Взаимосвязь суточной динамики АД с наличием ДАН и другими показателями. По результатам стандартных вегетативных тестов ДАН обнаружена у 11 (37,9%) больных с нормоальбуминурией и у 18 (73,1%) - с начинающейся ДН. Как видно из табл. 3, показатели вегетативной иннервации были хуже у пациентов с повышенной ЭАМ. Снижение САД на 30 мм рт. ст. и более в ортостазе (ортостатическая гипотония) выявлено у 2 больных с ДН0 и у 6 (26,1%)- с ДН,.

Сравнение результатов СМАД у больных с ДАН и у пациентов, не имевших автономной нейропатии, позволило установить ряд различий (табл. 4). Все показатели САД (среднее, максимальное АД и индекс времени гипертензии в дневные и ночные часы) у больных с автономной дисфункцией оказались выше. Показатели ДАД, кроме индекса времени АГ ночью, не обнаружили различий. Достоверно более высокие показатели двойного произведения в ночные часы выявлены у больных с ДАН (7080 ± 847 усл. ед.; при отсутствии ДАН - 6342 ± 822 усл. ед.; р ~ 0,002). Частота профиля non-dipper среди пациентов с ДАН была в 3,4 раза выше (рис. 2). Степень ночного снижения АД у этих больных оказалась меньше (САД: -2,2 ± 5,5%, ДАД: -6,0 ± 6,5%; в группе больных без ДАН: -7,2 ± 5,8%, р = 0,02 и -9,2 ± 6,7%, р > 0,05 соответственно).

Взаимосвязь показателей СМАД и других клинико-лабораторных характеристик больных оценивали с помощью пошагового регрессионного анализа. В качестве независимых переменных использовали пол, возраст, индекс массы тела, курение, длительность СД, уровень НЬ А1с, наличие микроальбуминурии и автономной нейропатии, в качестве зависимых - показатели СМАД. Установлено, что показатели "мониторного" АД у больных СД1 на 26-58% (скорректированные коэффициенты детерминации г2 от 0,26 до 0,58) объясняются наличием ДАН, микроальбуминурии, качеством гли-

Таблица 3

Результаты стандартных вегетативных тестов у больных СД1 с нормальной ЭАМ (ДН0) и с микроальбуминурией (ДНр

Примечание. В скобках - число больных с патологическим результатом пробы; нормативные показатели: проба Вальсальвы - > 1,21, проба с глубоким дыханием - > 15 в минуту, ортостатическая проба - < 10 мм рт. ст. [1].

Таблица 4

Результаты СМАД у больных СД1 в зависимости от наличия

ДАН

АД максимальное, мм рт. ст.

Индекс времени АГ, %

САД:

кемического контроля и полом пациента (прослеживалась тенденция к большему САД у мужчин). Влияния остальных факторов выявить не удалось.

Полученные данные свидетельствуют о том, что показатели системной гемодинамики у значительного количества больных СД1, не имеющих протеинурии, отличаются от нормативных и взаимосвязаны с наличием микроальбуминурии и вегетативной дисфункции. АГ, диагностированная по критериям СМАД, встречается у 42,3% пациентов с микроальбуминурией, т. е. в 2,5 раза чаще, чем у больных с нормальной ЭАМ. Следовательно, такой важный фактор риска поражения почек, как АГ, присутствует на самых ранних стадиях ДН. Это подтверждается и данными других исследователей [10, 20]. Установлено, что показатели СМАД при СД1 связаны с ЭАМ даже в тех случаях, когда последняя еще находится в рамках нормального диапазона [14, 18]. Выраженность начальных структурных изменений в почках у таких больных коррелирует с величиной ночного АД [18]. Увеличение ЭАМ и развитие микроальбуминурии сопровождается отрицательной динамикой "мониторных" показателей АД [13]. Таким образом, показатели СМАД могут рассматриваться как возможные предикторы развития и прогрессирования ДН.

Вероятно, что ранние нарушения системной гемодинамики, свойственные СД, могут изменять гемодинамику в почках, в частности, способствовать развитию внутриклубочковой гипертензии - важнейшего патогенетического фактора ДН [2]. Возможно, существуют и другие, еще не раскрытые механизмы. В любом случае очевидна необходимость максимально раннего выявления АГ у лиц, страдающих СД. По-видимому, метод СМАД при этом имеет определенные преимущества по сравнению с традиционными разовыми измерениями "офисного" АД. В нашем наблюдении частота АГ, диагностированной по критериям СМАД, оказалась выше в 1,7 раза. Вероятно, это связано с тем, что СМАД позволяет прослеживать динамику АД на протяжении целых суток и, следовательно, регистрировать кратковременные и ночные подъемы АД, не всегда улавливаемые при разовых измерениях. Другими причинами выявленного несоответствия могут быть ортостатическая гипотония, занижающая истинную частоту АГ, и "гипертензия белого халата", дающая обратный эффект. В нашем наблюдении частота этих состояний составила 14,5 и 3,6% соответственно. С учетом этого проведение СМАД можно считать обоснованным для выявления скрытой АГ у больных СД1, особенно при наличии микроальбуминурии и поражения ВНС.

Заметим, что обычно для выявления АГ СМАД проводят в амбулаторных условиях. В нашей работе мониторирование АД осуществляли у госпитализированных больных, что имеет как преимущества (однотипность режима, отсутствие физических нагрузок, влияния алкоголя и других модифицирующих факторов), так и недостатки (непривычная обстановка и режим). Специальные исследования показали, что результаты СМАД у госпитализированных пациентов могут не отличаться от полученных в амбулаторных условиях [6] или оказываются несколько ниже [12].

Важнейшим показателем, который можно оценить только с помощью СМАД, является суточный профиль АД. Мы обратили внимание на высокую распространенность профиля non-dipper, характеризующегося недостаточным снижением АД в период ночного сна, у обследованных больных. Данные литературы о частоте этого типа АД у больных СД1 довольно противоречивы. Так, процент больных, которые относились к типу non-dipper, среди пациентов с нормоальбуминурией варьирует, по разным оценкам, от 2,4% [20] до 78% [4]. В нашем наблюдении данный профиль АД выявлен у 34,5% пациентов с нормальной ЭАМ и у 53,8% больных с микроальбуминурией. Известно, что тип non-dipper чаще, чем в общей популяции, встречается при эссенциальной АГ, но в наибольшей степени он характерен для симптоматических гипертензий: по-

а                                        б

Рис. 2. Частота (в %) суточных профилей АД среди больных СД1 с нормальной функцией ВНС (а) и с автономной нейропатией (б).

а: 1 - 76,9%; 2 - 19,2%; 3 - 3,9%; б: 1 - 27,6%; 2 - 65,5%; 3 - Ь,9%. чечных, эндокринных и др. Пациенты с таким профилем АД имеют повышенный риск развития инсульта, гипертрофии левого желудочка и ИБС, а также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Имеются данные о том, что тип non-dipper является фактором, повышающим риск развития и быстроту прогрессирования ряда первичных и вторичных нефропатий: диабетической, гипертонической, IgA-нефропатии и некоторых других [5, 11, 15, 17]. С этим согласуются наши данные о значительно большей (в 1,6 раза) распространенности типа non-dipper среди больных СД1 с микроальбуминурией по сравнению с пациентами с нормальной ЭАМ. Вероятно, больные СД1 с данным профилем АД должны входить в группу риска по формированию ДН и сердечно-сосудистой патологии.

Как известно, циркадная динамика АД, в частности различия АД в период сна и бодрствования, во многом определяется изменением функционального состояния ВНС. В связи с этим мы проанализировали результаты СМАД в зависимости от наличия автономной нейропатии. О наличии ДАН в большинстве случаев свидетельствовали положительные результаты проб, выявляющих парасимпатическую недостаточность. Оказалось, что ДАН значительно чаще встречается среди больных с начинающейся ДН и сопряжена с более высоким уровнем САД, показателем двойного произведения в ночные часы и с меньшей степенью снижения АД ночью. Таким образом, вероятно, что снижение активности парасимпатического отдела ВНС, наблюдаемое уже в первые годы СД1, может вносить вклад в развитие АГ и способствовать нарушению суточного ритма АД. Это создает дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему (о чем можно судить по показателю двойного произведения) и может способствовать развитию патологии почек. Последняя в свою очередь усугубляет АГ. Таким образом, наши результаты подтверждают гипотезу о том, что изменения гемодинамики у больных СД 1, не имеющих нефропатии, могут объясняться, по крайней мере частично, наличием автономной нейропатии.

В заключение следует подчеркнуть, что применение СМАД является ценным диагностическим методом, позволяющим выявлять наиболее ранние стадии АГ у больных СД1, которые часто не диагностируются при разовых измерениях АД. Изучение показателей АД в разное время суток может иметь важное прогностическое значение и позволяет формировать группы риска по развитию и прогрессированию ДН. СМАД целесообразно включать в программу обследования больных СД1 с начинающейся нефропатией.

Выводы

Степень нарушений системной гемодинамики у больных СД1, не имеющих выраженной ДН, зависит от уровня альбуминурии, наличия автономной нейропатии и качества компенсации углеводного обмена.