Проблема восстановления иммунологических нарушений с помощью иммунокорригирующей терапии в настоящее время приобретает все большую актуальность. Благодаря современным методам диагностики можно выявить различные уровни поражения иммунной системы. Практически любое заболевание эндокринной системы сопровождается развитием иммунодефицитных состояний различной степени тяжести. Однако применение иммуностимуляторов не всегда показано при обнаружении иммунодефицита, поэтому необходим дифференцированный подход к назначению этих препаратов для каждой конкретной патологии. Причины развития вторичных иммунодефицитов [12] следующие: возрастные (раннего возраста, старения), стрессорные, обусловленные различной патологией, связанные с воздействием внешней среды. Как и в случае других хронических заболеваний, при гипер- кортицизме имеется симптомокомплекс вторичного иммунодефицита, причина которого заключена в патогенезе данного заболевания. В зависимости от механизма возникновения различают эндогенный, экзогенный и функциональный гиперкортицизм. I. Эндогенный гиперкортицизм обусловлен несколькими причинами: 1) гиперсекрецией АКТГ гипофизом в результате первичного в 80-90% случаев поражения гипоталамо-гипофи- зарной системы, т. е. наличием кортикотропиномы. Последующее вовлечение в патологический процесс коры надпочечников характеризуется ее гиперплазией и гиперфункцией (болезнь Иценко-Кушинга); 2) наличием кортикостеромы - опухоли коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга); 3) двусторонней микро- или макроузелковой гиперплазией надпочечников; 4) опухолями АПУД-системы, секретирующими кортико- тропин-рилизинг-гормон (КРГ), биологически активный АКТГ или АКТГ-подобные вещества, увеличивающие скорость продукции кортикостероидов. 35 II. Экзогенный гиперкортицизм. Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга развивается у больных, которые длительно принимают глюкокортикоиды по поводу хронических воспалительных или аутоиммунных заболеваний. На практике он встречается чаще, чем другие виды гиперкортицизма. Это связано с большим числом заболеваний, при которых применяют глюкокортикостероиды . 1. Заболевания иммунных комплексов, вызванные экзогенным введением антигена Сывороточная болезнь и подобные формы лекарственной аллергии; аллергический альвеолит; бронхиальная астма; энтеропатия с кровотечениями. 2. Аутоиммунные заболевания (эндогенные антигены) Системная красная волчанка; ревматоидный артрит; узелковый периартериит; диффузный токсический зоб; смешанная форма криоглобулинемии; идиопатическая тромбоцитопения; пузырчатка. 3. Дерматозы различной этиологии Нейродермиты; экзантемы (макулопапулезные, кореподобные, эритематозные); крапивница; экссудативная мультиформ- ная эритема; эксфолиативный дерматит; герпетиформный дерматит. 4. Инфекционные заболевания Вирусные инфекции, гепатит В; бактериальные инфекции; стрептококковые заболевания (нефрит); менингококковые заболевания; слипчивый эндокардит; микоплазменная пневмония; мононуклеоз. 5. Опухоли и подобные процессы Карцинома (меланома, карцинома толстой кишки); лимфома (плазмоцитома, лимфома Беркетта, лимфогранулематоз); лейкоз (острый лимфобластный и миелобластный); саркоидоз. 6. Трансплантация 7. Заболевания невыясненной этиологии Нефрит, обусловленный иммунными комплексами; хроническая крапивница; болезнь Крона; цистофиброз; гранулематоз Вегенера; рассеянный склероз; амиотропный латеральный склероз [9]. III. Функциональный гиперкортицизм. Наблюдается у больных с ожирением, при гипоталамическом синдроме, пубертатно-юношеском диспитуитаризме, сахарном диабете, заболеваниях печени, алкоголизме, депрессии, беременности [2-4]. Таким образом, причины повышения продукции эндогенных стероидов различны. Подробнее остановимся на патогенезе эндогенного гиперкортицизма и выясним причины развития иммунодефицитных состояний при данном заболевании. Продукция кортикостероидов и андрогенов надпочечниками регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. В гипоталамусе вырабатывается кортиколиберин, стимулирующий продукцию АКТГ. Секреция АКТГ контролируется тремя факторами: эндогенным ритмом секреции кортиколиберина, стрес- сорным его выделением и механизмом отрицательной обратной связи, реализуемой в основном кортизолом. АКТГ вызывает усиление кровотока, ускорение синтеза кортикостероидов в корковом слое надпочечников. При болезни Иценко-Кушинга происходят изменения в механизме контроля секреции АКТГ. Возможно, вследствие снижения дофаминовой активности, ответственной за ингибирующее влияние на секрецию кортиколиберина и АКТГ, и повышения тонуса серотонинергической системы нарушается механизм регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, суточного ритма секреции кортиколиберина > АКТГ > кортизола. Нарушается принцип "обратной связи" - одновременно повышен уровень АКТГ и кортизола [4]. Длительная стимуляция вызывает как гипертрофию, так и гиперплазию коры надпочечников. Происходит повышение функциональной активности всех 3 зон коры надпочечников: в клетках пучковой зоны повышается синтез кортизола, в клубочковой - альдостерона, в сетчатой - дегидроэпиандростерона (ДГЭС). Избыток кортикостероидов вызывает иммуносупрессию у больных болезнью Иценко-Кушинга, которая проявляется угнетением клеточного иммунитета и снижением уровня IgG, уменьшается общее число лимфоцитов, снижается выработка интерферона. При эндогенном гиперкортицизме происходит усиленный катаболизм белков. В связи с нарушением ферментных систем ускоряются процессы диссимиляции и дезаминирования аминокислот. Результатом этого являются увеличение скорости распада белков и замедление их синтеза, тормозится митоз клеток. Нарушение белкового обмена приводит к увеличению выделения азота с мочой, снижению уровня альбуминов. Многие факторы гуморального иммунитета являются протеинами, поэтому дефицит их функциональной активности связан с потерей белка. Уменьшение содержания белков в крови и тканях способствует ослаблению фагоцитоза, снижению бактерицидное™ сыворотки крови, активности лизоцима и уровня иммуноглобулинов в крови. Под действием избытка глюкокортикоидов подавляется дегрануляиия тучных клеток и снижается выделение медиаторов воспаления, снижается активность гиалуронидазы, тормозятся энергетические процессы в очаге воспаления, угнетаются рост и активность фибробластов, в результате чего ограничивается синтез коллагена и мукополисахаридов. При эндогенном гиперкортицизме исследования показателей гуморального иммунитета свидетельствуют о том, что при сохранении в норме уровня иммуноглобулинов А и М имеется отчетливая тенденция к снижению уровня иммуноглобулина G. Страдает также клеточный иммунитет, т. е. уменьшается количественная и функциональная активность Т-лимфоцитов, снижается лизис фагоцитированных микроорганизмов нейтрофильными гранулоцитами крови. Кроме того, кортикостероиды вызывают снижение активности циклооксигеназ клеточной мембраны, что приводит к снижению активности иммунокомпетентных клеток и уменьшению клеточного иммунного ответа. Клинические проявления иммунодефицита при гиперкортицизме следующие: рецидивирующий, трудно поддающийся традиционной терапии хронический пиелонефрит; гнойничковые и грибковые поражения кожи и ногтей; вирусная инфекция (герпес); рецидивирующий блефарит; длительно не заживающие травмы и послеоперационные раны; сепсис [2]. Таким образом, клиническая картина стероидного вторичного иммунодефицита при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, проявляющаяся в виде хронических, вялотекущих и трудно поддающихся обычному лечению инфекционно-воспалительных процессов (бактериального, вирусного, грибкового и смешанного генеза), является главным обоснованием для назначения иммуностимуляторов в указанной группе больных [ 1, II]. При планировании иммуностимулирующей терапии необходимо учитывать, что при инвазии вирусов или других внутриклеточных паразитов происходит преимущественно клеточный иммунный ответ. Скорость развития иммунного ответа должна превышать скорость размножения инфекционного агента. Характеристика иммунного ответа: слабый - приводит к хрони- зации инфекционного процесса, аномальный - к повреждению тканей организма, развитию иммунокомплексных, аутоиммунных поражений. При назначении иммуномодуляторов рекомендуется соблюдать определенные правила, предложенные В. П. Лесковым [1]. Иммуномодуляторы рекомендуется назначать: при бактериальных инфекциях, в качестве дополнения к основной антибактериальной терапии через 1-5 сут после начала снижения остроты клинических симптомов; при обострении персистирующих вирусных инфекций. При этом следует назначать иммуностимуляторы с преимущественным воздействием на клеточный иммунитет по окончании курса противовирусной терапии; при наличии у больного аллергического заболевания следует назначать иммуностимуляторы, не усиливающие IgE-ответ (диуци- фон, иммунофан, ликопид). Иммуномодуляторы не рекомендуется назначать: больным, у которых нет клинических признаков иммунодефицита; при острых вирусных инфекциях, затрагивающих жизненно важные органы; при беременности, осложненной резус-конфликтом; больным, у которых имеются аутоиммунные заболевания, иммуномодуляторы назначают с осторожностью. Среди используемых иммуномодуляторов наиболее широкое распространение на практике получили следующие группы препаратов: /. Экстракты вилочковой железы Т-активин - препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Иммуномодулирующее средство. Нормализует количественные и функциональные показатели Т-системы иммунитета, стимулирует продукцию лимфокинов (в том числе интерферонов). Вводят подкожно из расчета 40 мкг на I м2 поверхности тела 1 раз в сутки. Курс лечения 5-10 дней. Тималин - комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы крупного рогатого скота. Стимулирует иммунную реактивность организма. Регулирует количество Т- и В-лимфоцитов, стимулирует реакцию клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз. Стимулирует также процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения. Вводят внутримышечно, глубоко в мышцы, сухое вещество предварительно разводят в 1-2 мл изотонического раствора натрия хлорида. Курс лечения 5 дней, ежедневно по 5-10 мг. 2. Синтетические пептиды Иммунофан - гексапептид с мол. массой 836 Д. Способствует дифференцировке Т-клеток, усиливает пролиферацию Т- лимфоцитов, увеличивает продукцию интерлейкина-2, синтез антител, не влияет на синтез IgE-антител. не усиливает реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Курс из 5-10 подкожных инъекций, ежедневно или через день. 3. Производные мурамил-дипептида Ликопид - М-ацетил-глюкозаминил-1-4-Г9-аланил-О-изо- глутамин, мол. масса 695 Д. У клеток моноцитарно-макрофагальной системы усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, элиминацию микроорганизмов, повышает ферментативную активность, продукцию активных форм кислорода. Усиливает синтез интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли. Активизирует Т- и В-системы иммунного ответа, увеличивает синтез антител. Стимулирует лейкопоэз за счет повышения количества нейтрофилов. Препарат малотоксичен. Таблетки по 4-10 мг в сутки применяют сублингвально в течение 10 дней. 4. Иммуностимуляторы микробного происхождения Натрия нуклеинат - натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей. Активный стимулятор фагоцитоза. Эффективен при снижении фагоцитарной активности, синдроме "ленивых лейкоцитов", незавершенном фагоцитозе. Способствует ускорению процессов регенерации, стимулирует деятельность костного мозга, вызывает лейкоцитарную реакцию, стимулирует лейкопоэз, миграцию и кооперацию Т- и В- лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов и активность факторов неспецифической защиты. Изолированное применение натрия нуклеината приводит к обострению хронических инфекций, в связи с чем целесообразно одновременное назначение антибактериальной терапии. Применяют в сочетании с антибиотиками, внутрь после еды в дозах 1, 1.5, 2 г/сут (в 3- 4 приема). Курс 2-3 нед в сочетании с антибиотикотерапией. 5. Лилгическме иммуностимуляторы Полиоксидоний - сополимер N-OKCH-I, 4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиразиний бромида. Оказывает иммуностимулирующее действие, активизируя главным образом гуморальные механизмы иммунного ответа, усиливая выработку иммуноглобулинов и увеличивая иммунную резистентность организма в отношении бактериальных инфекций. Восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитах. Вводят внутримышечно, подкожно в дозе 3-6-12 мг/сут, ежедневно, через день или 1-2 раза в неделю. Курс 5-10 инъекций. 6. Иммуностимуляторы растительного происхождения Настойка софоры японской (содержит полисахариды и сапонины). Стимулирует гуморальное звено иммунитета. Применяют при гнойных воспалительных процессах (ранах, трофических язвах) в виде орошения, влажных повязок, промывания. 7. Метаболиты Рибоксин - гипоксантин-рибозид (производное пурина). Стимулирует синтез нуклеотидов, оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде и улучшает коронарное кровообращение, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, усиливает иммунный ответ. По типу действия относится к анаболическим веществам. Суточная доза 0,6-2 г Вводят 3 раза в день до еды в течение 1-2 мес внутривенно капельно 10-20 мл 2% раствора в сутки. Курс лечения 10 инъекций. 8. Адаптогены Пантокрин - жидкий водно-спиртовой экстракт из пантов марала, изюбря, пятнистого оленя. Неспецифический иммуностимулятор. Повышает устойчивость к физическим нагрузкам, ускоряет реабилитацию в послеоперационном периоде. Принимают по 25-40 капель за 30 мин до еды 3 раза в день. Курс I мес. 9. Интерфероны (интерфероны а, а2С и а2л применяются в онкологии) Эффективны при вирусных инвазиях и ряде опухолевых заболеваний, способствуют повышению активности иммунных клеток, стимулируя экспрессию на мембранах иммуноцитов HLA-DR. Дозы и курсы лечения варьируют в зависимости от конкретных задач и могут быть направлены на стимуляцию выработки собственного интерферона при хронических вирусных инфекциях (низкодозовые схемы) или назначаться в виде большедозовых подавляющих схем при ряде опухолевых процессов (волосатоклеточный лейкоз, папилломатоз гортани, карцинома эндометрия, саркома Капоши и др.) 10. Индукторы интерферона Арбидол - противовирусный препарат, оказывающий ингибирующее действие на вирусы гриппа А и В. Оказывает специфическое влияние на вирусы, обладает интерферониндуци- рующей активностью и стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета. Арбидол не следует назначать больным с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнями печени и почек. Таким образом, арсенал иммуномодуляторов растет с каждым днем, что позволяет достаточно эффективно вмешиваться в течение многих заболеваний при развитии иммунодефицитных состояний. Назначение препаратов рекомендуется в соответствии с результатами лабораторной оценки иммунного статуса: при Т- лимфоцитарных иммунодефицитах предпочтение лучше отдавать препаратам из группы тимомиметиков (Т-активин, тималин, тимоген, визолен, иммунофан, левамизол, дибазол); при нарушении макрофагально-моноцитарной системы рекомендуется использовать препараты мурамилпептида (ликопид), интерфероны. интерфероногены (арбидол, полудан, ридостин), полиоксидоний. натрия нуклеинат, комбинированные бактериальные препараты (бронхомунал, рибомунил), липополисахариды (продигиозан, пирогенал); при нарушении факторов естественной резистентности используют препараты - производные пиримидина (метилурацил), оротат калия, нейпоген (интерлейкин-1), при поражении В-лимфоцитов - миелопид, даларгин. Назначение препаратов тимуса, интерферонов особенно эффективно при ослаблении клеточного звена иммунитета, одновременно положительно влияет на гуморальный и неспецифический иммунный ответ. Полисахаридные, синтетические и растительные иммуностимуляторы активизируют главным образом гуморальное звено иммунитета, повышая выработку иммуноглобулинов, эффективны при бактериальных инвазиях, оказывают стимулирующее действие на неспецифический и клеточный компоненты иммунного ответа. Натрия нуклеинат является высокоэффективным стимулятором фагоцитоза. Оказывая умеренное активизирующее воздействие на гуморальные и клеточные составляющие иммунного ответа, он может способствовать обострению очагов хронической инфекции и должен назначаться одновременно с антибиотиками. Наиболее эффективны препараты иммуностимулирующего действия у больных с гиперкортицизмом при затяжном течении заболевания или в период реабилитации. Наш опыт применения тималина, Т-активина и ликопида у больных с вторичным иммунодефицитом на фоне болезни Иценко-Кушинга свидетельствует о положительном влиянии указанных препаратов на течение инфекций различного происхождения. Выявлено уменьшение сроков купирования пиелонефрита, герпеса, рецидивирующего блефарита, репарации в случаях длительно не заживающих повреждений кожи и мягких тканей и послеоперационных ран. Таким образом, важнейшей составляющей в лечении вторичного иммунодефицита, сопровождающего болезнь Ицен- ко-Кушинга и симптомокомплекс гиперкортицизма, является использование иммуномодуляторов. Оптимизация функций иммунокомпетентных клеток иммуностимуляторами позволяет получить более стойкий клинический эффект, значительно сократить сроки лечения, улучшить качество жизни пациентов, значительно снизить смертность таких больных.